Criptococosis

La criptococosis es una infección fúngica potencialmente mortal que afecta principalmente a los pulmones , presentándose como una neumonía , y al cerebro , donde aparece como una meningitis . ^{[ 4 ] [ 9 ] [ 12 ]} Cuando los pulmones están infectados, se observan tos , dificultad para respirar , dolor de pecho y fiebre . ^{[ 5 ]} Cuando el cerebro está infectado, los síntomas incluyen dolor de cabeza , fiebre, dolor de cuello , náuseas y vómitos , sensibilidad a la luz y confusión o cambios en el comportamiento. ^{[ 5 ]} También puede afectar otras partes del cuerpo, incluida la piel , donde puede aparecer como varios nódulos llenos de líquido con tejido muerto . ^{[ 6 ]}

Es causada por los hongos Cryptococcus neoformans o, menos comúnmente, Cryptococcus gattii , y se adquiere al inhalar las esporas presentes en el aire. ^{[ 4 ]} Estos hongos se encuentran globalmente en el suelo, la madera en descomposición, los excrementos de palomas y en los huecos de algunas especies de árboles. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Mientras que C.  neoformans generalmente infecta a personas con VIH/SIDA y a quienes toman medicamentos inmunosupresores , y no suele afectar a personas sanas, C.  gattii (que se encuentra en algunas partes de Canadá y Estados Unidos) sí lo hace. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Una vez inhaladas, las células de levadura secas colonizan los pulmones, donde son eliminadas por las células inmunitarias , permanecen latentes o causan infección y se propagan. ^{[ 14 ]}

El diagnóstico se realiza aislando Cryptococcus de una muestra de tejido afectado o mediante la observación directa del hongo utilizando tinción de fluidos corporales. ^{[ 9 ]} Se puede cultivar a partir de líquido cefalorraquídeo , esputo y biopsia de piel . ^{[ 9 ]} Los hallazgos característicos en neuroimagen incluyen espacios de Virchow-Robin dilatados, el signo del LCR sucio, ^{[ 15 ]} hidrocefalia, criptococomas y signo de base cerebral borrosa. Muchos de estos hallazgos no son específicos, pero la presencia de realce meníngeo basal es significativa ya que se asocia con el desarrollo futuro de infarto cerebral. El tratamiento es con fluconazol o anfotericina  B. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Datos de 2009 estimaron que de los casi un millón de casos de meningitis criptocócica que ocurrían anualmente en todo el mundo, 700.000 se producían en el África subsahariana y 600.000 morían cada año. ^{[ 16 ]} La criptococosis era rara antes de la década de 1970, cuando se observó un aumento en grupos de riesgo como personas con trasplantes de órganos o que tomaban medicamentos inmunosupresores . ^{[ 9 ]} El número de casos se disparó a mediados de la década de 1980, con más del 80% ocurriendo en personas con VIH/SIDA . ^{[ 9 ]} Se sabe que los criadores de palomas (o personas que pasan mucho tiempo con palomas) tienen una alta incidencia de infecciones criptocócicas, incluida la criptococosis cutánea primaria, debido a la asociación del hongo con los excrementos de las palomas. ^{[ 17 ]}

La criptococosis se clasifica generalmente según su forma de adquisición y el sitio de infección. ^{[ 18 ]} Típicamente comienza en los pulmones antes de extenderse a otras partes del cuerpo, particularmente al cerebro y al sistema nervioso. ^{[ 1 ]} La afectación cutánea es menos común. ^{[ 1 ]}

La tos, la dificultad para respirar, el dolor de pecho y la fiebre se observan cuando los pulmones están infectados, asemejándose a la neumonía. ^{[ 5 ]} También puede haber sensación de cansancio . ^{[ 4 ]} Cuando el cerebro está infectado, los síntomas incluyen dolor de cabeza, fiebre, dolor de cuello, náuseas y vómitos, sensibilidad a la luz, confusión o cambios en el comportamiento. ^{[ 5 ]} También puede afectar otras partes del cuerpo, incluyendo la piel, los ojos, los huesos y la próstata. ^{[ 9 ]} En la piel, puede aparecer como varios nódulos llenos de líquido con tejido muerto . ^{[ 6 ]} Dependiendo del sitio de la infección, otras características pueden incluir pérdida de visión , visión borrosa , incapacidad para mover un ojo y pérdida de memoria. ^{[ 9 ]}

La aparición de los síntomas suele ser repentina cuando los pulmones están infectados y gradual a lo largo de varias semanas cuando el sistema nervioso central está afectado. ^{[ 9 ]}

Los signos y síntomas de la infección por criptococo pueden retrasarse en personas con VIH o SIDA. Una prueba positiva de antígeno criptocócico puede preceder a los síntomas hasta en 3 semanas en personas con VIH/SIDA. Otras personas pueden experimentar una reactivación de la criptococosis latente años después. En personas con VIH, aproximadamente el 50 % presenta fiebre, pero esta es poco frecuente en personas previamente sanas e inmunocompetentes con criptococosis. ^{[ 19 ]}

La criptococosis es una infección oportunista común en personas con VIH/SIDA y es particularmente frecuente entre quienes viven con VIH/SIDA en África . Otras afecciones que aumentan el riesgo incluyen ciertos tipos de cáncer (como el linfoma ), la cirrosis hepática , los trasplantes de órganos y el tratamiento prolongado con corticosteroides . ^{[ 20 ]}

Su distribución es mundial en el suelo. ^{[ 21 ]} La prevalencia de la criptococosis ha ido en aumento durante los últimos 50 años por muchas razones, incluido el aumento de la incidencia del SIDA y el uso ampliado de fármacos inmunosupresores. ^{[ 22 ]}

En los seres humanos, C.  neoformans infecta principalmente la piel, los pulmones y el sistema nervioso central (causando meningitis ). ^{[ 22 ]} Con menos frecuencia, puede afectar otros órganos como el ojo o la próstata. ^{[ 22 ]}

La criptococosis cutánea primaria (CCP) es un diagnóstico clínico distinto de la criptococosis cutánea secundaria, que se disemina por infección sistémica. Los hombres tienen mayor probabilidad de desarrollar la infección, y un estudio de 2020 mostró que este sesgo de género podría deberse a una hormona de crecimiento producida por C.  neoformans llamada ácido giberélico (AG), cuya producción aumenta con la testosterona. ^{[ 23 ]} Las extremidades superiores representan la mayoría de las infecciones. Los aislados encontrados en la CCP incluyen Cryptococcus neoformans (el más común), Cryptococcus gattii y Cryptococcus laurentii . El pronóstico de la CCP suele ser bueno, excepto en casos de infección diseminada. ^{[ 24 ]}

La descripción morfológica de las lesiones muestra pápulas umbilicadas, nódulos y placas violáceas que pueden simular otras enfermedades cutáneas como el molusco contagioso y el sarcoma de Kaposi . Estas lesiones pueden estar presentes meses antes que otros signos de infección sistémica en pacientes con SIDA. ^{[ 25 ]}

Cryptococcus (tanto C.  neoformans como C.  gattii ) desempeña un papel común en la micosis pulmonar invasiva observada en adultos con VIH y otras afecciones inmunocomprometidas. ^{[ 20 ]} También afecta a adultos sanos con una frecuencia y gravedad mucho menores, ya que los huéspedes sanos pueden no presentar síntomas o tener síntomas leves. ^{[ 26 ]} Los huéspedes inmunocompetentes pueden no buscar ni requerir tratamiento, pero la observación cuidadosa puede ser importante. ^{[ 27 ]} La neumonía criptocócica tiene el potencial de diseminarse al sistema nervioso central (SNC), especialmente en individuos inmunocomprometidos. ^{[ 28 ]}

La criptococosis pulmonar tiene una distribución mundial y suele estar infradiagnosticada debido a las limitaciones en las capacidades diagnósticas. Dado que los nódulos pulmonares son su característica radiológica más común, pueden simular clínica y radiológicamente el cáncer de pulmón, la tuberculosis y otras micosis pulmonares. La sensibilidad de los cultivos y del antígeno criptocócico (CrAg) con un dispositivo de flujo lateral en suero rara vez es positiva en ausencia de enfermedad diseminada. ^{[ 20 ]} Además, la criptococosis pulmonar empeora el pronóstico de la meningitis criptocócica. ^{[ 20 ]}

Se cree que la meningitis criptocócica (infección de las meninges , el tejido que recubre el cerebro) es consecuencia de la diseminación del hongo a partir de una infección pulmonar, ya sea observada o no detectada. A menudo, también se produce una diseminación silenciosa por todo el cerebro cuando hay meningitis. Las personas con deficiencias en su inmunidad celular , por ejemplo, las personas con SIDA , son especialmente susceptibles a la criptococosis diseminada. La criptococosis suele ser mortal, incluso con tratamiento. Se estima que la tasa de letalidad a los tres meses es del 9 % en las regiones de altos ingresos, del 55 % en las regiones de ingresos bajos/medios y del 70 % en el África subsahariana. En 2009, se registraron a nivel mundial aproximadamente 958 000 casos anuales y 625 000 muertes en los tres meses posteriores a la infección. ^{[ 29 ]}

Aunque la infección por C.  neoformans ocurre con mayor frecuencia como una infección oportunista en personas inmunocomprometidas (como las que viven con SIDA), C.  gattii también infecta a menudo a personas inmunocompetentes. ^{[ 30 ]}

Las especies de Cryptococcus (tanto C.  neoformans como C.  gattii ) son responsables del 68% de los casos de meningitis en personas con VIH. ^{[ 19 ]} La criptococosis se considera una enfermedad "emergente" en adultos sanos. ^{[ 31 ]} Aunque la tasa de infección es claramente mayor en individuos inmunocomprometidos, algunos estudios sugieren una mayor tasa de mortalidad en pacientes con meningitis criptocócica no asociada al VIH, secundaria al papel de la reacción y lesión mediada por células T. ^{[ 32 ]} Las células T CD4+ tienen funciones comprobadas en la defensa contra Cryptococcus , pero también pueden contribuir al deterioro clínico debido a su respuesta inflamatoria. ^{[ 33 ]}

El inicio de los síntomas suele ser subagudo, empeora progresivamente a lo largo de varias semanas y los retrasos en el diagnóstico se asocian con una mayor mortalidad. ^{[ 22 ] [ 19 ]}

La prueba de antígenos en líquido cefalorraquídeo (LCR) o sangre mediante ensayo de flujo lateral para antígenos criptocócicos tiene una sensibilidad y especificidad mayores del 99 % para la criptococosis. ^{[ 19 ]} Un cultivo de hongos en LCR puede indicar si hay un fracaso del tratamiento microbiológico (fracaso de los medicamentos antimicóticos para tratar la infección). El cultivo de hongos en LCR tiene una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 100 % para el diagnóstico de meningitis criptocócica. El análisis celular del LCR se caracteriza por un aumento de linfocitos, proteínas reducidas y glucosa reducida. ^{[ 19 ]} Para cualquier persona que tenga criptococosis en un sitio fuera del sistema nervioso central (p. ej., criptococosis pulmonar), se indica una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo (LCR) en busca de evidencia de meningitis criptocócica, incluso si no tienen signos o síntomas de enfermedad del SNC. La detección de antígeno criptocócico (material capsular) mediante cultivo de LCR, esputo y orina proporciona un diagnóstico definitivo. ^{[ 34 ]} Los hemocultivos pueden ser positivos en infecciones graves. La tinción con tinta china del LCR es un método microscópico tradicional de diagnóstico, ^{[ 35 ]} aunque la sensibilidad es baja en la infección temprana y puede pasar por alto al 15-20% de los pacientes con meningitis criptocócica con cultivo positivo. ^{[ 36 ]} Los métodos de diagnóstico rápido para detectar el antígeno criptocócico incluyen la prueba de aglutinación de látex, el ensayo inmunocromatográfico de flujo lateral (LFA) o el inmunoensayo enzimático (EIA). La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se ha utilizado en muestras de tejido, con una sensibilidad del 82% y una especificidad del 98% para la infección criptocócica. ^{[ 19 ]}

La criptococosis es una infección muy subaguda con una fase subclínica prolongada que dura semanas o meses en personas con VIH/SIDA antes del inicio de la meningitis sintomática. En África subsahariana, la tasa de prevalencia del antígeno criptocócico detectable en sangre periférica suele ser del 4 al 12 % en personas con recuentos de CD4 inferiores a 100 células/mcL. ^{[ 37 ] [ 38 ]} La detección del antígeno criptocócico y el tratamiento preventivo con fluconazol suponen un ahorro de costes para el sistema sanitario al evitar la meningitis criptocócica. ^{[ 39 ]} La Organización Mundial de la Salud recomienda la detección del antígeno criptocócico en personas infectadas por el VIH que ingresan en atención médica con CD4 < 100 células/μL. ^{[ 40 ]} Esta criptococosis subclínica no detectada (si no se trata de forma preventiva con terapia antifúngica) a menudo desarrollará meningitis criptocócica, a pesar de recibir terapia contra el VIH. ^{[ 38 ] [ 41 ]} La criptococosis representa entre el 20 y el 25 % de la mortalidad tras el inicio de la terapia contra el VIH en África. Se desconoce cuál es el tratamiento preventivo eficaz, y las recomendaciones actuales sobre dosis y duración se basan en la opinión de expertos. El cribado en Estados Unidos es controvertido, ya que las directrices oficiales no lo recomiendan, a pesar de su rentabilidad y una prevalencia del 3 % de antígeno criptocócico en EE. UU. en CD4<100 células/μL. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

La profilaxis antifúngica, como el fluconazol y el itraconazol, reduce el riesgo de contraer criptococosis en personas con recuento bajo de células CD4 y alto riesgo de desarrollar dicha enfermedad en un contexto donde no se dispone de pruebas de detección de antígeno criptocócico. ^{[ 44 ]}

Las opciones de tratamiento para personas sin infección por VIH no han sido bien estudiadas. Se recomienda la anfotericina B intravenosa combinada con flucitosina oral para el tratamiento inicial (terapia de inducción). ^{[ 45 ]} 

Las personas que viven con SIDA a menudo tienen una mayor carga de enfermedad y una mayor mortalidad (30-70% a las 10 semanas). La terapia recomendada es con anfotericina  B y flucitosina. Agregar flucitosina a la anfotericina  B se asocia con una eliminación más temprana del hongo y una mayor supervivencia; sin embargo, no está fácilmente disponible en muchas regiones de bajos ingresos. ^{[ 19 ]} Cuando la flucitosina no está disponible, se debe usar fluconazol con anfotericina. ^{[ 40 ]} La terapia de inducción basada en anfotericina tiene una actividad microbiológica mucho mayor que la monoterapia con fluconazol con una supervivencia un 30% mejor a las 10 semanas. ^{[ 34 ] [ 46 ]} Según una revisión sistemática, el tratamiento de inducción más rentable en entornos con recursos limitados parece ser una semana de anfotericina  B junto con fluconazol en dosis altas. ^{[ 46 ]} Después del tratamiento de inducción inicial como se indicó anteriormente, la terapia de consolidación típica es con fluconazol oral durante al menos 8 semanas, utilizado con profilaxis secundaria con fluconazol posteriormente. ^{[ 40 ]}

La decisión sobre cuándo iniciar el tratamiento para el VIH parece ser muy diferente a la de otras infecciones oportunistas. Un ensayo multicéntrico a gran escala respalda que retrasar la TARV durante 4 a 6 semanas fue, en general, preferible, con una supervivencia al año un 15 % mayor que el inicio temprano de la TARV entre 1 y 2 semanas después del diagnóstico. ^{[ 47 ]} Una revisión Cochrane de 2018 también respalda el inicio tardío del tratamiento hasta que la criptococosis comience a mejorar con el tratamiento antifúngico. ^{[ 48 ]}

El aumento de la presión intracraneal se observa en aproximadamente el 50% de las personas con meningitis criptocócica asociada al VIH y suele estar asociado a una alta carga fúngica. Las punciones lumbares regulares (a menudo diarias) para reducir la presión intracraneal mediante el drenaje del LCR se asocian a una menor mortalidad en las personas con meningitis criptocócica (con o sin VIH). ^{[ 19 ] [ 49 ] [ 11 ]} Pero en las personas con sospecha de hidrocefalia no comunicante (que puede presentarse como síntomas neurológicos focales o deterioro mental), se requiere una TC o una RM cerebral antes de la punción lumbar para descartar la hidrocefalia, debido al riesgo de herniación cerebral con la punción lumbar. La hidrocefalia no comunicante es rara en las personas con meningitis criptocócica asociada al VIH. ^{[ 19 ]}

La criptococosis suele asociarse con personas inmunodeprimidas, como aquellas con SIDA , uso de corticosteroides , diabetes y trasplante de órganos . ^{[ 50 ]} Cryptococcus comprende dos especies clínicamente relevantes, Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii . ^{[ 51 ]} Anteriormente se creía que C.  gattii solo se encontraba en climas tropicales y en personas inmunocompetentes, pero hallazgos recientes de C.  gattii en regiones como Canadá y las regiones occidentales de América del Norte han puesto en tela de juicio esta suposición inicial sobre los patrones geográficos. ^{[ 52 ]}

Datos de 2009 estimaron que de los casi un millón de casos de meningitis criptocócica que ocurrían anualmente en todo el mundo, 700 000 ocurrían en África subsahariana y 600 000 morían por año. ^{[ 16 ]} En 2014, entre las personas que tenían un recuento bajo de células CD4+ , la tasa de incidencia anual se estimó en 278 000 casos. De ellos, 223 100 resultaron en meningitis criptocócica. ^{[ 53 ]} Alrededor del 73 % de los casos de meningitis criptocócica ocurrieron en África subsahariana. Más de 180 000 muertes se atribuyen a la meningitis criptocócica, 135 000 de las cuales ocurren en África subsahariana. La letalidad de la meningitis criptocócica varía ampliamente según el país donde ocurre la infección. En los países de bajos ingresos, la letalidad de la meningitis criptocócica es del 70 %. Esto difiere de los países de ingresos medios, donde la tasa de letalidad es del 40%. En los países ricos, la letalidad es del 20%. ^{[ 53 ]} El 19% de todas las muertes relacionadas con el SIDA se deben a la criptococosis. ^{[ 54 ]} La criptococosis es la segunda causa principal de muerte en personas con VIH/SIDA, solo superada por la tuberculosis, que es responsable del 40% de las muertes. ^{[ 55 ]} En el África subsahariana, aproximadamente un tercio de los pacientes con VIH desarrollarán criptococosis. ^{[ 56 ]}

La criptococosis también se observa en gatos y ocasionalmente en perros. Es la enfermedad fúngica profunda más común en gatos, que suele provocar una infección crónica de la nariz y los senos paranasales, así como úlceras cutáneas. Los gatos pueden desarrollar una protuberancia sobre el puente de la nariz debido a la inflamación local del tejido. Puede estar asociada con la infección por FeLV en gatos. La criptococosis es más común en perros y gatos, pero también puede infectar a bovinos, ovinos, caprinos, equinos, animales salvajes y aves. El suelo, el estiércol de aves de corral y las heces de palomas se encuentran entre las fuentes de infección. ^{[ 65 ] [ 66 ]}

• Entrada de Medscape sobre criptococosis