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Ciclosporin

Ciclosporin , also spelled cyclosporine and cyclosporin , is a calcineurin inhibitor , used as an immunosuppressant medication . It is taken orally or intravenously for rheumato...

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Ciclosporin, also spelled cyclosporine and cyclosporin, is a calcineurin inhibitor, used as an immunosuppressant medication. It is taken orally or intravenously for rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn's disease, nephrotic syndrome, eczema, and in organ transplants to prevent rejection.[13][14] It is also used as eye drops for keratoconjunctivitis sicca (dry eyes).[15]

Common side effects include high blood pressure, headache, kidney problems, increased hair growth, and vomiting.[14] Other severe side effects include an increased risk of infection, liver problems, and an increased risk of lymphoma.[14] Blood levels of the medication should be checked to decrease the risk of side effects.[14] Use during pregnancy may result in preterm birth; however, ciclosporin does not appear to cause birth defects.[16]

Ciclosporin is believed to work by decreasing the function of lymphocytes.[14] It does this by forming a complex with cyclophilin to block the phosphatase activity of calcineurin, which in turn decreases the production of inflammatory cytokines by T-lymphocytes.[17]

Ciclosporin was isolated in 1971 from the fungusTolypocladium inflatum and came into medical use in 1983.[18] It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.[19][20] In 2023, it was the 179th most commonly prescribed medication in the United States, with more than 2 million prescriptions.[21][22] It is available as a generic medication.[23]

Medical uses

La ciclosporina está indicada para tratar y prevenir la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea y para prevenir el rechazo de trasplantes de riñón , corazón e hígado . [ 7 ] [ 6 ] También está aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis , la queratitis numular persistente después de la queratoconjuntivitis adenoviral , [ 24 ] [ 6 ] y como gotas oftálmicas para tratar la sequedad ocular causada por la enfermedad de Sjögren y la disfunción de las glándulas de Meibomio . [ 8 ]

Además de estas indicaciones, la ciclosporina también se usa en la dermatitis atópica grave , [ 25 ] Se ha usado en la artritis reumatoide grave y enfermedades relacionadas. [ 26 ]

La ciclosporina también se ha utilizado en personas con colitis ulcerosa aguda grave y urticaria que no responden al tratamiento con esteroides . [ 27 ]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la ciclosporina pueden incluir agrandamiento de las encías , aumento del vello, convulsiones , úlceras pépticas , pancreatitis , fiebre , vómitos , diarrea , confusión , aumento del colesterol , dificultad para respirar , entumecimiento y hormigueo (especialmente en los labios), picazón , presión arterial alta , retención de potasio (que posiblemente conduzca a hiperpotasemia ), disfunción renal y hepática , [ 28 ] sensación de ardor en las yemas de los dedos y mayor vulnerabilidad a infecciones fúngicas y virales oportunistas . La ciclosporina causa hipertensión al inducir vasoconstricción en los riñones y aumentar la reabsorción de sodio. El aumento de la presión arterial puede causar eventos cardiovasculares; por lo tanto, se recomienda utilizar la dosis efectiva más baja para las personas que requieren tratamiento a largo plazo. [ 29 ]

Ciclosporin use after a kidney transplantation is associated with increased levels of uric acid in the blood and, in some cases, gout.[30]

Ciclosporin is listed as an IARC Group 1 carcinogen (i.e. there is sufficient evidence of carcinogenicity in humans),[31] specifically leading to squamous cell skin cancer and non-Hodgkin lymphoma.[32]

Pharmacology

Mechanism of action

Ciclosporin's main effect is to lower the activity of T-cells; it does so by inhibiting calcineurin in the calcineurin–phosphatase pathway and preventing the mitochondrial permeability transition pore from opening. Ciclosporin binds to the cytosolic protein cyclophilin (immunophilin) of lymphocytes, especially of T cells. This cyclosporin—cyclophilin complex inhibits calcineurin, which is normally responsible for activating the transcription of interleukin 2. In T-cells, activation of the T-cell receptor normally increases intracellular calcium, which acts via calmodulin to activate calcineurin. Calcineurin then dephosphorylates the transcription factor NF-AT (nuclear factor of activated T-cells), which moves to the T-cell nucleus and increases the transcription of genes for IL-2 and related cytokines.[17] Ciclosporin, by preventing the dephosphorylation of NF-AT, leads to reduced effector T-cell function;[33][34][35][36] it does not affect cytostatic activity.

La ciclosporina también se une a la  proteína ciclofilina D, que constituye parte del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial (MPTP), [ 34 ] [ 37 ] impidiendo así su apertura. El MPTP se encuentra en la membrana mitocondrial de las células del músculo cardíaco. La apertura del MPTP implica un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana mitocondrial interna, permitiendo el paso de protones y otros iones y solutos de hasta ~1,5  kDa a través de ella. Este cambio de permeabilidad se considera una catástrofe celular, [ 38 ] [ 39 ] que conduce a la muerte celular. Sin embargo, las breves aperturas del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial desempeñan un papel fisiológico esencial en el mantenimiento de una homeostasis mitocondrial saludable. [ 40 ]

La ciclosporina puede inducir la remisión de la proteinuria causada por enfermedades como la MCD y la FSGS. [ 41 ] La ciclosporina bloquea la desfosforilación de la sinaptopodina, un regulador de las GTPasas Rho en los podocitos, mediada por la calcineurina, preservando así la interacción sinaptopodina-14-3-3 beta dependiente de la fosforilación. La preservación de esta interacción, a su vez, protege a la sinaptopodina de la degradación mediada por la catepsina L. En conjunto, el efecto antiproteinúrico de la ciclosporina resulta, al menos en parte, del mantenimiento de la abundancia de la proteína sinaptopodina en los podocitos, lo cual, a su vez, es suficiente para mantener la integridad de la barrera de filtración glomerular y proteger contra la proteinuria. [ 42 ]

Farmacocinética

La ciclosporina es un péptido cíclico de 11 aminoácidos con un notable peso molecular (1202 Da), que alcanza una biodisponibilidad oral de hasta ~30% debido a su estructura cíclica N-metilada, la cual le confiere estabilidad metabólica y propiedades camaleónicas pronunciadas . [ 43 ] Contiene un único aminoácido D , que raramente se encuentra en la naturaleza. A diferencia de la mayoría de los péptidos, la ciclosporina no se sintetiza en los ribosomas. [ 44 ]

La ciclosporina se metaboliza en gran medida por la enzima CYP3A4 en humanos y animales tras su ingestión. [ 45 ] Los metabolitos, que incluyen ciclosporina B, C, D, E, H y L, [ 46 ] tienen menos del 10 % de la actividad inmunosupresora de la ciclosporina y se asocian con una mayor toxicidad renal. [ 47 ]

Biosíntesis

Biosíntesis de ciclosporina. Bmt = butenil-metil-treonina, Abu = ácido L-alfa-aminobutírico, Sar = sarcosina

La ciclosporina es sintetizada por una sintetasa de péptidos no ribosomales , la ciclosporina sintetasa. [ 48 ] La enzima contiene un dominio de adenilación , un dominio de tiolación , un dominio de condensación y un dominio de N-metiltransferasa . El dominio de adenilación es responsable del reconocimiento y activación del sustrato, mientras que el dominio de tiolación une covalentemente los aminoácidos adenilados a la fosfopanteteína , y el dominio de condensación alarga la cadena peptídica. Los sustratos de la ciclosporina sintetasa incluyen L- valina , L- leucina , L- alanina , glicina , ácido 2-aminobutírico , 4-metiltreonina y D -alanina , que es el aminoácido inicial en el proceso biosintético. [ 49 ] Con el dominio de adenilación, la ciclosporina sintetasa genera los aminoácidos acil-adenilados, luego une covalentemente el aminoácido a la fosfopanteteína a través de un enlace tioéster . Algunos de los sustratos de aminoácidos se N-metilan por la S-adenosilmetionina . El paso de ciclación libera la ciclosporina de la enzima . [ 50 ] Aminoácidos como la D-alanina y la butenil-metil-L-treonina (Bmt) indican que la ciclosporina sintetasa requiere la acción de otras enzimas. La racemización de L-alanina a D-alanina por la alanina racemasa depende del fosfato de piridoxal . La formación de butenil-metil-L-treonina es realizada por una policétido sintasa Bmt que utiliza acetato/malonato como material de partida. [ 51 ]

grupo de genes

Tolypocladium inflatum , la especie que actualmente se utiliza para la producción masiva de ciclosporina, tiene los genes biosintéticos organizados en un grupo de 12 genes. De estos 12 genes, SimA ( Q09164 ) es la ciclosporina sintetasa, SimB ( CAA02484.1 ) es la alanina racemasa y SimG (similar a ATQ39432.1 ) es la policétido sintasa. [ 52 ] Estos genes están asociados con un retrotransposón activo. [ 53 ] Aunque estas secuencias están poco anotadas en GenBank y otras bases de datos, se pueden encontrar secuencias similares en un 90% para Beauveria felina (o Amphichorda ~ ), productora de ciclosporina . [ 54 ] SimB tiene dos parálogos en el mismo organismo con funciones diferentes pero superpuestas gracias a su baja especificidad. [ 55 ]

Historia

En 1970, empleados de Sandoz (ahora Novartis ) en Basilea , Suiza , aislaron nuevas cepas de hongos a partir de muestras de suelo tomadas en Noruega y Wisconsin (EE. UU.) . Ambas cepas producían una familia de productos naturales llamados ciclosporinas. Dos componentes relacionados con actividad antifúngica fueron aislados de extractos de estos hongos. La cepa noruega, Tolypocladium inflatum Gams , se utilizó posteriormente para la fermentación a gran escala de ciclosporina. [ 56 ]

El efecto inmunosupresor del producto natural ciclosporina fue descubierto el 31 de enero de 1972 [ 57 ] en una prueba de detección de inmunosupresión diseñada e implementada por Hartmann F. Stähelin en Sandoz. [ 58 ] [ 56 ] La estructura química de la ciclosporina fue determinada en 1976, también en Sandoz. [ 59 ] [ 60 ] El éxito del fármaco candidato ciclosporina en la prevención del rechazo de órganos fue demostrado en trasplantes de riñón por RY Calne y colegas en la Universidad de Cambridge, [ 61 ] y en trasplantes de hígado realizados por Thomas Starzl en el Hospital Infantil de Pittsburgh . La primera paciente, el 9 de marzo de 1980, fue una mujer de 28 años. [ 62 ] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la ciclosporina para uso clínico en 1983. [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]

Las memorias de Thomas Starzl de 1992 explican, desde la perspectiva de un cirujano de trasplantes, que la ciclosporina fue un fármaco revolucionario para el alotrasplante de órganos sólidos. [ 67 ] Amplió enormemente la aplicabilidad clínica de este tipo de trasplante al mejorar sustancialmente el componente farmacológico antirrechazo. [ 67 ] En resumen, las mayores limitaciones para una aplicación más generalizada de este tipo de trasplante no eran el costo ni la habilidad quirúrgica (por formidables que sean), sino el problema del rechazo del aloinjerto y la escasez de órganos donados. La ciclosporina representó un gran avance para superar el rechazo. [ 67 ]

Sociedad y cultura

En julio de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Vevizye, destinado al tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [ 11 ] El solicitante de este medicamento es Novaliq GmbH. [ 11 ] Vevizye fue autorizado para uso médico en la Unión Europea en septiembre de 2024. [ 11 ]

Nombres

El producto natural fue denominado ciclosporina por los científicos de habla alemana que lo aislaron por primera vez [ 56 ] y ciclosporina cuando se tradujo al inglés. Según las directrices de la Denominación Común Internacional (DCI) para medicamentos, [ 68 ] la "y" se reemplazó por una "i" para que la DCI del medicamento se escriba ciclosporina.

Ciclosporina es la DCI y el Nombre Británico Aprobado (BAN), mientras que ciclosporina es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos (USAN) y ciclosporina es un antiguo BAN. [ 69 ]

Formularios disponibles

La ciclosporina presenta una solubilidad muy baja en agua y, en consecuencia, se han desarrollado formas de suspensión y emulsión del medicamento para administración oral e inyectable. La ciclosporina fue comercializada originalmente por Sandoz (ahora Novartis ) bajo la marca Sandimmune, disponible en cápsulas de gelatina blanda, solución oral y formulación para administración intravenosa. Todas estas son composiciones no acuosas. [ 7 ] Una microemulsión más reciente , [ 70 ] una formulación de administración oral, Neoral, [ 6 ] está disponible en solución y en cápsulas de gelatina blanda. Las composiciones de Neoral están diseñadas para formar microemulsiones en contacto con el agua. [ 71 ] [ 72 ]

Las preparaciones genéricas de ciclosporina se han comercializado bajo diversas marcas, como Cicloral (de Sandoz/Hexal), Gengraf (de Abbott ) y Deximune (de Dexcel Pharma ). Desde 2002, una emulsión tópica de ciclosporina para el tratamiento de la inflamación causada por la queratoconjuntivitis seca (síndrome del ojo seco) se comercializa bajo la marca Restasis. [ 8 ] Ikervis es una formulación similar con una concentración del 0,1 %. [ 73 ] Las formulaciones de ciclosporina inhalada se encuentran en desarrollo clínico e incluyen una solución en propilenglicol y dispersiones de liposomas . [ 74 ] [ 75 ]

Investigación

Neuroprotección

La ciclosporina se encuentra en un estudio clínico de fase II/III (adaptativo) en Europa para determinar su capacidad de mejorar el daño celular neuronal y la lesión por reperfusión (fase III) en el traumatismo craneoencefálico. Este estudio multicéntrico está siendo organizado por NeuroVive Pharma y el Consorcio Europeo de Lesiones Cerebrales utilizando la formulación de ciclosporina de NeuroVive llamada Neurostat (también conocida por su nombre comercial de cardioprotección, Ciclomulsion). Esta formulación utiliza una base de emulsión lipídica en lugar de cremophor y etanol. [ 76 ] NeuroSTAT se comparó con Sandimmune en un estudio de fase I y se encontró que era bioequivalente. En este estudio, NeuroSTAT no presentó las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad encontradas en los productos a base de cremophor y etanol. [ 77 ]

La ciclosporina se ha investigado como un posible agente neuroprotector en afecciones como el traumatismo craneoencefálico , y se ha demostrado en experimentos con animales que reduce el daño cerebral asociado a la lesión. [ 78 ] La ciclosporina bloquea la formación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial , que se ha descubierto que causa gran parte del daño asociado a las lesiones craneales y las enfermedades neurodegenerativas . Las propiedades neuroprotectoras de la ciclosporina se descubrieron por primera vez a principios de la década de 1990 cuando dos investigadores (Eskil Elmér y Hiroyuki Uchino) realizaban experimentos de trasplante celular. Un hallazgo inesperado fue que la ciclosporina A era fuertemente neuroprotectora cuando cruzaba la barrera hematoencefálica. [ 79 ] Este mismo proceso de destrucción mitocondrial a través de la apertura del poro MPT está implicado en el empeoramiento de los traumatismos craneoencefálicos. [ 80 ]

Enfermedad cardíaca

La ciclosporina se ha utilizado experimentalmente para tratar la hipertrofia cardíaca [ 34 ] [ 81 ] (un aumento del volumen celular).

La apertura inapropiada del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP) se manifiesta en la isquemia [ 34 ] (restricción del flujo sanguíneo al tejido) y la lesión por reperfusión [ 34 ] (daño que ocurre después de la isquemia cuando el flujo sanguíneo regresa al tejido), después de un infarto de miocardio [ 35 ] (ataque cardíaco) y cuando ocurren mutaciones en la ADN polimerasa mitocondrial. [ 34 ] El corazón intenta compensar el estado de enfermedad aumentando el Ca2 + intracelular.para aumentar las tasas de ciclo de contractilidad. [ 37 ] Niveles constitutivamente altos de Ca 2+ mitocondrialprovoca una apertura inapropiada del MPTP que conduce a una disminución del rango de función cardíaca, lo que lleva a una hipertrofia cardíaca como intento de compensar el problema. [ 37 ] [ 35 ]

Se ha demostrado que la ciclosporina A disminuye la hipertrofia cardíaca al afectar a los miocitos cardíacos de diversas maneras. La ciclosporina A se une a la ciclofilina D para bloquear la apertura del MPTP y, por lo tanto, disminuye la liberación de la proteína citocromo  C, que puede causar la muerte celular programada. [ 34 ] [ 37 ] [ 82 ] CypD es una proteína dentro del MPTP que actúa como una compuerta; la unión de la ciclosporina A disminuye la cantidad de apertura inapropiada del MPTP, lo que disminuye el Ca 2+  intramitocondrial.. [ 37 ] Disminución del Ca 2+ intramitocondrialpermite la reversión de la hipertrofia cardíaca causada en la respuesta cardíaca original. [ 37 ] La disminución de la liberación de citocromo  C provocó una disminución de la muerte celular durante la lesión y la enfermedad. [ 34 ] La ciclosporina  A también inhibe la vía de la fosfatasa calcineurina (14). [ 34 ] [ 35 ] [ 83 ] Se ha demostrado que la inhibición de esta vía disminuye la hipertrofia miocárdica. [ 35 ] [ 81 ] [ 83 ]

Uso veterinario

El medicamento está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la dermatitis atópica en perros y gatos. [ 84 ] [ 85 ] A diferencia de la forma humana del medicamento, las dosis más bajas utilizadas en mascotas hacen que el fármaco actúe como inmunomodulador y tenga menos efectos secundarios que en humanos. Entre los beneficios de usar este producto se incluye la menor necesidad de terapias concomitantes para controlar la afección. Está disponible como ungüento oftálmico para perros llamado Optimmune , fabricado por Intervet , que forma parte de Merck . También está disponible para perros y gatos en solución oral llamada Atopica, fabricada por Elanco . También se utiliza para tratar la adenitis sebácea (respuesta inmunitaria contra las glándulas sebáceas ), el pénfigo foliáceo (enfermedad autoinmune ampollosa de la piel), la enfermedad inflamatoria intestinal , las fístulas perianales (enfermedad inflamatoria anal) y la miastenia gravis (una enfermedad neuromuscular). [ 84 ] [ 85 ]

Referencias

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