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Cushing's syndrome

Cushing's syndrome is a collection of signs and symptoms due to prolonged exposure to glucocorticoids such as cortisol . [ 4 ] [ 9 ] [ 10 ] Signs and symptoms may include high b...

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Cushing's syndrome is a collection of signs and symptoms due to prolonged exposure to glucocorticoids such as cortisol.[4][9][10] Signs and symptoms may include high blood pressure, abdominal obesity but with thin arms and legs, reddish stretch marks, a round red face due to facial plethora,[11] a fat lump between the shoulders, weak muscles, weak bones, acne, and fragile skin that heals poorly.[12][2] Women may have more hair and irregular menstruation or loss of menses, the exact mechanism of which are unknown.[13][2] Occasionally there may be changes in mood, headaches, and a chronic feeling of tiredness.[2]

El síndrome de Cushing es causado por un exceso de medicamentos similares al cortisol, como la prednisona , o por un tumor que produce o resulta en la producción de cortisol excesivo por las glándulas suprarrenales . [ 14 ] Los casos debidos a un adenoma hipofisario se conocen como enfermedad de Cushing , que es la segunda causa más común del síndrome de Cushing después de la medicación. [ 4 ] Varios otros tumores, a menudo denominados ectópicos debido a su ubicación fuera de la hipófisis, también pueden causar Cushing. [ 4 ] [ 15 ] Algunos de estos están asociados con trastornos hereditarios como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 y el complejo de Carney . [ 8 ] El diagnóstico requiere una serie de pasos. [ 5 ] El primer paso es verificar los medicamentos que toma una persona. [ 5 ] El segundo paso es medir los niveles de cortisol en la orina , la saliva o en la sangre después de tomar dexametasona . [ 5 ] Si esta prueba es anormal, se puede medir el cortisol a altas horas de la noche. [ 5 ] Si el cortisol permanece elevado, se puede realizar un análisis de sangre para medir la ACTH . [ 5 ]

La mayoría de los casos pueden tratarse y curarse. [ 7 ] Si se deben a medicamentos, estos a menudo pueden disminuirse gradualmente si aún son necesarios o suspenderse gradualmente. [ 6 ] [ 16 ] Si es causado por un tumor, puede tratarse con una combinación de cirugía, quimioterapia y/o radiación . [ 6 ] Si la hipófisis se vio afectada, pueden ser necesarios otros medicamentos para reemplazar su función perdida. [ 6 ] Con el tratamiento, la esperanza de vida suele ser normal. [ 7 ] Algunos, en quienes la cirugía no puede extirpar el tumor por completo, tienen un mayor riesgo de muerte. [ 17 ]

Aproximadamente dos o tres casos por millón de personas son causados ​​abiertamente por un tumor. [ 8 ] Afecta con mayor frecuencia a personas de entre 20 y 50 años de edad. [ 4 ] Las mujeres se ven afectadas tres veces más a menudo que los hombres. [ 8 ] Sin embargo, es más común un grado leve de sobreproducción de cortisol sin síntomas evidentes. [ 18 ] El síndrome de Cushing fue descrito por primera vez por el neurocirujano estadounidense Harvey Cushing en 1932. [ 19 ] El síndrome de Cushing también puede ocurrir en otros animales, incluidos gatos, perros y caballos. [ 20 ] [ 21 ]

Signos y síntomas

Síntomas del síndrome de Cushing [ 22 ]
Aumento del vello y las estrías en una paciente de 30 años con síndrome de Cushing iatrogénico [ 1 ].
Características del síndrome de Cushing que incluyen cara redonda, acné, piel rojiza, obesidad central y tono muscular deficiente [ 23 ].

Symptoms include rapid weight gain, particularly of the trunk and face with sparing of the limbs (central obesity). Common signs include the growth of fat pads along the collarbone, on the back of the neck ("buffalo hump" or lipodystrophy), and on the face ("moon face"). Other symptoms include excess sweating, dilation of capillaries, thinning of the skin (which causes easy bruising and dryness, particularly the hands) and mucous membranes, purple or red striae (the weight gain in Cushing's syndrome stretches the skin, which is thin and weakened, causing it to hemorrhage) on the trunk, buttocks, arms, legs, or breasts, proximal muscle weakness (hips, shoulders), and hirsutism (facial male-pattern hair growth), baldness and/or extremely dry and brittle hair. In rare cases, Cushing's can cause hypocalcemia. The excess cortisol may also affect other endocrine systems and cause, for example, insomnia, inhibited aromatase, reduced libido, impotence in men, and amenorrhoea, oligomenorrhea and infertility in women due to elevations in androgens. Studies have also shown that the resultant amenorrhea is due to hypercortisolism, which feeds back onto the hypothalamus resulting in decreased levels of GnRH release.[24]

Many of the features of Cushing's are those seen in metabolic syndrome, including insulin resistance, hypertension, obesity, and elevated blood levels of triglycerides.[25]

Cognitive conditions, including memory and attention dysfunctions, as well as depression, are commonly associated with elevated cortisol,[26] and may be early indicators of exogenous or endogenous Cushing's. Depression and anxiety disorders are also common.[27]

Other striking and distressing skin changes that may appear in Cushing's syndrome include facial acne, susceptibility to superficial fungus (dermatophyte and malassezia) infections, and the characteristic purplish, atrophic striae on the abdomen.[28]:500

Otros signos incluyen aumento de la micción (y el consiguiente aumento de la sed ), hipertensión arterial persistente (debido a que el cortisol potencia el efecto vasoconstrictor de la epinefrina ) y resistencia a la insulina (especialmente común con la producción de ACTH fuera de la hipófisis), lo que lleva a hiperglucemia y resistencia a la insulina, que puede derivar en diabetes mellitus . La resistencia a la insulina se acompaña de cambios en la piel, como acantosis nigricans en la axila y alrededor del cuello, así como acrocordones en la axila. El síndrome de Cushing no tratado puede provocar cardiopatías y un aumento de la mortalidad . El cortisol también puede presentar actividad mineralocorticoide en altas concentraciones, empeorando la hipertensión y provocando hipopotasemia (frecuente en la secreción ectópica de ACTH) e hipernatremia (aumento de la concentración de iones Na+ en plasma). Además, el exceso de cortisol puede provocar trastornos gastrointestinales , infecciones oportunistas y retraso en la cicatrización de heridas debido a la supresión de las respuestas inmunitarias e inflamatorias por parte del cortisol. La osteoporosis también es un problema en el síndrome de Cushing, ya que la actividad de los osteoblastos se ve inhibida. Además, el síndrome de Cushing puede causar dolor y molestias en las articulaciones, especialmente en la cadera, los hombros y la zona lumbar.

Pueden producirse cambios cerebrales como la atrofia cerebral. [ 29 ] Esta atrofia se asocia con áreas de altas concentraciones de receptores de glucocorticoides, como el hipocampo, y se correlaciona fuertemente con cambios psicopatológicos de la personalidad. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

Los síntomas adicionales pueden incluir:

Hiperpigmentación

El síndrome de Cushing debido a un exceso de ACTH también puede provocar hiperpigmentación . Esto se debe a la producción de hormona estimulante de los melanocitos como subproducto de la síntesis de ACTH a partir de proopiomelanocortina (POMC). Alternativamente, se propone que los altos niveles de ACTH, β-lipotropina y γ-lipotropina , que contienen una función MSH débil, pueden actuar sobre el receptor de melanocortina 1. Una variante de la enfermedad de Cushing puede ser causada por la producción ectópica, es decir extrapituitaria, de ACTH, por ejemplo, debido a un cáncer de pulmón de células pequeñas. [ 34 ]

Cuando el síndrome de Cushing es causado por un aumento de cortisol a nivel de las glándulas suprarrenales (a través de un adenoma o hiperplasia ), la retroalimentación negativa reduce finalmente la producción de ACTH en la hipófisis. En estos casos, los niveles de ACTH permanecen bajos y no se desarrolla hiperpigmentación. [ 34 ]

Causas

El síndrome de Cushing puede ser consecuencia de cualquier causa de aumento de los niveles de glucocorticoides, ya sea por medicamentos o procesos internos. [ 10 ] [ 35 ] Sin embargo, algunas fuentes no consideran la afección inducida por la medicación con glucocorticoides como un "síndrome de Cushing" propiamente dicho, sino que utilizan el término "cushingoide" para describir los efectos secundarios de la medicación que imitan la afección endógena. [ 36 ] [ 35 ] [ 37 ]

La enfermedad de Cushing es un tipo específico del síndrome de Cushing causado por un tumor hipofisario que produce una cantidad excesiva de ACTH (hormona adrenocorticotrópica). El exceso de ACTH estimula la corteza suprarrenal para que produzca altos niveles de cortisol, lo que produce la enfermedad. Si bien toda enfermedad de Cushing causa el síndrome de Cushing, no todo síndrome de Cushing se debe a la enfermedad de Cushing. [ 38 ] Se conocen varias posibles causas del síndrome de Cushing, incluyendo la ingesta de suplementos herbales de venta libre que no incluyen glucocorticoides entre sus ingredientes. [ 39 ] [ 12 ]

Exógeno

La causa más común del síndrome de Cushing es el uso de glucocorticoides recetados para tratar otras enfermedades ( síndrome de Cushing iatrogénico ). Los glucocorticoides se utilizan en el tratamiento de diversos trastornos, como el asma y la artritis reumatoide , y también para la inmunosupresión tras trasplantes de órganos. La administración de ACTH sintética también es posible, pero se prescribe con menos frecuencia debido a su coste y menor utilidad. En raras ocasiones, el síndrome de Cushing también puede deberse al uso de acetato de medroxiprogesterona . [ 40 ] [ 41 ] En el síndrome de Cushing exógeno, las glándulas suprarrenales pueden atrofiarse gradualmente debido a la falta de estimulación por la ACTH, cuya producción se suprime con la medicación glucocorticoide. Por lo tanto, la interrupción abrupta de la medicación puede provocar una insuficiencia suprarrenal aguda y potencialmente mortal , por lo que la dosis debe reducirse de forma lenta y cuidadosa para permitir que se recupere la producción interna de cortisol. En algunos casos, los pacientes nunca recuperan niveles suficientes de producción interna y deben continuar tomando glucocorticoides en dosis fisiológicas de por vida. [ 36 ] [ 42 ]

El síndrome de Cushing en la infancia es especialmente raro; generalmente es consecuencia del uso de medicamentos glucocorticoides. [ 43 ]

Endógeno

El síndrome de Cushing endógeno se produce por una alteración del sistema de secreción de cortisol del propio organismo. Normalmente, la hipófisis libera ACTH cuando es necesario para estimular la liberación de cortisol por las glándulas suprarrenales . [ 44 ]

  • En el síndrome de Cushing hipofisario, un adenoma hipofisario benigno secreta ACTH. Esto también se conoce como enfermedad de Cushing y es responsable del 70% del síndrome de Cushing endógeno. [ 45 ]
  • En el síndrome de Cushing suprarrenal, el exceso de cortisol se produce por tumores en las glándulas suprarrenales, hiperplasia suprarrenal o hiperplasia suprarrenal nodular.
  • Los tumores que se desarrollan fuera del sistema hipofisario-suprarrenal normal pueden producir ACTH (ocasionalmente con CRH), la cual afecta a las glándulas suprarrenales. Esta etiología se denomina enfermedad de Cushing ectópica o paraneoplásica y se observa en enfermedades como el cáncer de pulmón de células pequeñas . [ 46 ]
  • Finalmente, se han reportado casos raros de tumores secretores de CRH (sin secreción de ACTH), que estimulan la producción de ACTH por la hipófisis. [ 47 ]

Síndrome de pseudocushing

Los niveles elevados de cortisol total también pueden deberse al estrógeno presente en las píldoras anticonceptivas orales que contienen una mezcla de estrógeno y progesterona, lo que puede provocar un síndrome de pseudocushing . El estrógeno puede aumentar la globulina fijadora de cortisol y, por lo tanto, elevar el nivel de cortisol total. Sin embargo, el cortisol libre total, que es la hormona activa en el organismo, medido mediante una recolección de orina de 24 horas, es normal. [ 48 ]

Fisiopatología

El hipotálamo se encuentra en el cerebro y la hipófisis justo debajo. El núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo libera la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que estimula a la hipófisis para que libere adrenocorticotropina ( ACTH ). La ACTH viaja a través de la sangre hasta la glándula suprarrenal, donde estimula la liberación de cortisol . El cortisol es secretado por la corteza de la glándula suprarrenal desde una región llamada zona fasciculada en respuesta a la ACTH. Los niveles elevados de cortisol ejercen una retroalimentación negativa sobre la CRH en el hipotálamo, lo que disminuye la cantidad de ACTH liberada por la hipófisis anterior.

Estrictamente hablando, el síndrome de Cushing se refiere al exceso de cortisol de cualquier etiología (ya que síndrome significa un conjunto de síntomas). Una de las causas del síndrome de Cushing es un adenoma secretor de cortisol en la corteza de la glándula suprarrenal (hipercortisolismo primario/hipercorticismo). El adenoma provoca niveles muy altos de cortisol en la sangre, y la retroalimentación negativa sobre la hipófisis derivada de estos altos niveles de cortisol produce niveles muy bajos de ACTH.

La enfermedad de Cushing se refiere únicamente al hipercortisolismo secundario a la producción excesiva de ACTH por un adenoma hipofisario corticotropo (hipercortisolismo/hipercorticismo secundario) o debido a la producción excesiva de CRH ( hormona liberadora de corticotropina ) por el hipotálamo (hipercortisolismo/hipercorticismo terciario). Esto provoca que los niveles de ACTH en sangre se eleven junto con los de cortisol provenientes de la glándula suprarrenal. Los niveles de ACTH permanecen elevados porque el tumor no responde a la retroalimentación negativa de los altos niveles de cortisol.

Cuando el síndrome de Cushing se debe a un exceso de ACTH , se conoce como síndrome de Cushing ectópico. [ 49 ] Esto puede observarse en un síndrome paraneoplásico .

Cuando se sospecha el síndrome de Cushing, tanto una prueba de supresión con dexametasona (administración de dexametasona y determinación frecuente de los niveles de cortisol y ACTH) como una medición urinaria de 24 horas para el cortisol ofrecen tasas de detección similares. [ 50 ] La dexametasona es un glucocorticoide y simula los efectos del cortisol, incluyendo la retroalimentación negativa sobre la glándula pituitaria. Cuando se administra dexametasona y se analiza una muestra de sangre, los niveles de cortisol >50 nmol/L (1,81  μg/dL) serían indicativos del síndrome de Cushing porque existe una fuente ectópica de cortisol o ACTH (como un adenoma suprarrenal) que no es inhibida por la dexametasona. Un enfoque novedoso, recientemente aprobado por la FDA de EE. UU., es el muestreo de cortisol en saliva durante 24 horas, que puede ser igualmente sensible, ya que los niveles nocturnos de cortisol salival son altos en pacientes con síndrome de Cushing. Puede ser necesario determinar los niveles de otras hormonas pituitarias. Si se sospecha una lesión hipofisaria, puede ser necesario realizar un examen físico para determinar si existe algún defecto en el campo visual , ya que esta lesión puede comprimir el quiasma óptico y causar una hemianopsia bitemporal típica .

Cuando alguna de estas pruebas resulta positiva, se realiza una tomografía computarizada (TC) de la glándula suprarrenal y una resonancia magnética (RM) de la hipófisis para detectar la presencia de adenomas suprarrenales o hipofisarios, o incidentalomas (el hallazgo incidental de lesiones inocuas). En ocasiones, es necesario realizar una gammagrafía de la glándula suprarrenal con gammagrafía de yodocolesterol . Ocasionalmente, es necesario determinar los niveles de ACTH en diversas venas del cuerpo mediante cateterismo venoso, en dirección a la hipófisis ( muestreo del seno petroso ). En muchos casos, los tumores que causan la enfermedad de Cushing son menores de 2  mm y difíciles de detectar mediante RM o TC. En un estudio de 261 pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria confirmada, solo el 48 % de las lesiones hipofisarias se identificaron mediante RM antes de la cirugía. [ 51 ]

Los niveles plasmáticos de CRH son inadecuados en el momento del diagnóstico (con la posible excepción de los tumores que secretan CRH) debido a la dilución periférica y la unión a CRHBP . [ 52 ]

Diagnóstico

Algoritmo diagnóstico del síndrome de Cushing sospechado: [ 53 ] ACTH=hormona adrenocorticotrópica. CBG=globulina fijadora de corticosteroides. CRH=hormona liberadora de corticotropina. DST=prueba de supresión con dexametasona. IPSS=muestreo del seno petroso inferior. UFC=cortisol libre urinario. *Existe consenso en que todos los pacientes con lesiones menores de 6  mm de diámetro deben someterse a IPSS y aquellos con lesiones de ≥10  mm no necesitan IPSS, pero las opiniones de los expertos difieren para lesiones de 6 a 9  mm de diámetro. †Esta opción alternativa no tiene un consenso claro y necesita más investigación, y esto se indica con recuadros más oscuros. Los recuadros verdes indican puntos a considerar. Los colores más oscuros indican vías de prueba menos validadas.

La prueba de cortisol libre en orina de 24 horas, la prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas y la medición del cortisol plasmático a medianoche o del cortisol salival nocturno son las tres pruebas principales que se utilizan para diagnosticar el síndrome de Cushing. [ 54 ]

El hipercortisolismo se relaciona con anomalías químicas rutinarias como leucocitosis neutrofílica, hiperglucemia, hipopotasemia, hipercolesterolemia e hipercoagulabilidad. [ 55 ]

Los niveles de cortisol urinario reflejan directamente el cortisol libre circulante. [ 54 ] El exceso de cortisol satura las proteínas de unión y se elimina en la orina como cortisol libre, lo que lo convierte en un indicador útil para el diagnóstico de la hipercortisolemia. [ 56 ] Los valores cuatro veces superiores al límite superior del rango normal son poco comunes, especialmente en la enfermedad de Cushing. [ 57 ] Una sola medición carece de sensibilidad para las personas con hipercortisolemia intermitente. [ 58 ]

Tratamiento

Algoritmo de manejo de la enfermedad de Cushing: [ 53 ] DST=prueba de supresión con dexametasona. IPSS=muestreo del seno petroso inferior. ACTH=hormona adrenocorticotrópica. *La cirugía hipofisaria debe ser realizada por un cirujano experimentado. †Ausencia de adenoma con tinción de ACTH. ‡Ver tabla 2 y panel 3 para consideraciones sobre la selección de la terapia médica. §Se requiere monitoreo de por vida para hipopituitarismo y neoplasia secundaria en el campo de radiación. ¶En la dosis máxima tolerada del fármaco.

La mayoría de los casos de síndrome de Cushing son causados ​​por medicamentos corticosteroides, como los que se usan para el asma, la artritis, el eccema y otras afecciones inflamatorias. Por consiguiente, la mayoría de los pacientes responden bien al tratamiento reduciendo gradualmente (y finalmente suspendiendo) el medicamento que provoca los síntomas.

Si se identifica un adenoma suprarrenal, puede extirparse mediante cirugía. Un adenoma hipofisario corticotrópico secretor de ACTH debe extirparse tras el diagnóstico. Independientemente de la ubicación del adenoma, la mayoría de los pacientes requieren terapia de reemplazo hormonal con esteroides después de la cirugía, al menos durante el período de recuperación, ya que la supresión prolongada de la ACTH hipofisaria y del tejido suprarrenal normal no se recupera de inmediato. Es evidente que, si se extirpan ambas glándulas suprarrenales, la terapia de reemplazo hormonal con hidrocortisona o prednisolona es imprescindible.

En aquellos pacientes no aptos para la cirugía o que no desean someterse a ella, se han encontrado varios fármacos que inhiben la síntesis de cortisol (por ejemplo, ketoconazol , metirapona ) pero su eficacia es limitada. La mifepristona es un potente antagonista del receptor de glucocorticoides tipo II y, dado que no interfiere con la transmisión normal del receptor tipo I de la homeostasis del cortisol, puede ser especialmente útil para tratar los efectos cognitivos del síndrome de Cushing. [ 59 ] Sin embargo, el medicamento enfrenta una considerable controversia debido a su uso como abortivo . En febrero de 2012, la FDA aprobó la mifepristona para controlar los niveles altos de azúcar en sangre ( hiperglucemia ) en pacientes adultos que no son candidatos para la cirugía o que no respondieron a una cirugía previa, con la advertencia de que la mifepristona nunca debe ser utilizada por mujeres embarazadas, aunque el embarazo es extremadamente raro durante el curso del síndrome de Cushing. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] En marzo de 2020, osilodrostat (Isturisa), un inhibidor de la 11β-hidroxilasa , fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes que no pueden someterse a cirugía hipofisaria o para pacientes que se sometieron a cirugía pero continúan teniendo la enfermedad. [ 64 ]

La extirpación de las glándulas suprarrenales en ausencia de un tumor conocido se realiza ocasionalmente para eliminar la producción excesiva de cortisol. [ 65 ] En algunos casos, esto elimina la retroalimentación negativa de un adenoma hipofisario previamente oculto, que comienza a crecer rápidamente y produce niveles extremos de ACTH, lo que provoca hiperpigmentación. Esta situación clínica se conoce como síndrome de Nelson . [ 66 ]

Epidemiología

El síndrome de Cushing causado por el tratamiento con corticosteroides es la forma más común. La enfermedad de Cushing es rara; un estudio danés halló una incidencia de menos de un caso por millón de personas al año. [ 67 ] Sin embargo, se encuentran microadenomas asintomáticos (de menos de 10  mm de tamaño) de la hipófisis en aproximadamente una de cada seis personas. [ 68 ]

Entre el 0,9 y el 1 % de las personas con síndrome de Cushing tienen tendencia a desarrollar trombosis venosa . Otros factores, como la cirugía y la obesidad, también aumentan la probabilidad de sufrir trombosis. [ 69 ]

Sociedad y cultura

Personas con síndrome de Cushing

En febrero de 2024, Amy Schumer anunció que le habían diagnosticado el síndrome de Cushing. [ 70 ]

Jeongyeon, integrante del grupo femenino coreano Twice, fue diagnosticada con el síndrome de Cushing tras tomar esteroides para una hernia discal en el cuello en 2020. [ 71 ] [ 72 ]

Véase también

Referencias

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