descarboxilasa de L -aminoácidos aromáticos

La L -aminoácido aromático descarboxilasa ( AADC o AAAD ), también conocida como DOPA descarboxilasa ( DDC ), triptófano descarboxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa , es una enzima liasa ( EC 4.1.1.28 ), ubicada en la región 7p12.2-p12.1.

La enzima utiliza fosfato de piridoxal (PLP), la forma activa de la vitamina B6 _, como cofactor . El PLP es esencial para el mecanismo de descarboxilación en la AADC. En la enzima activa, el PLP se une a la lisina -303 de la AADC como una base de Schiff . Tras la unión del sustrato, la lisina-303 es desplazada por la amina del sustrato . Esto posiciona el carboxilato del sustrato dentro del sitio activo, favoreciendo así la descarboxilación. La descarboxilación del sustrato produce un intermedio quinonoide, que posteriormente se protona para generar un aducto de base de Schiff de PLP y el producto descarboxilado. La lisina-303 puede entonces regenerar la base de Schiff original, liberando el producto y reteniendo el PLP. ^{[ 2 ]}

Al investigar esta descarboxilación catalizada por PLP, se ha descubierto que existe una diferencia en la dependencia de la concentración y el pH entre los sustratos. La DOPA se descarboxila de forma óptima a pH 6,7 y una concentración de PLP de 0,125 mM, mientras que las condiciones para la descarboxilación óptima de 5-HTP resultaron ser pH 8,3 y 0,3 mM de PLP. ^{[ 3 ]}

La L -aminoácido aromático descarboxilasa es activa como homodímero . Antes de la adición del cofactor fosfato de piridoxal , la apoenzima se encuentra en una conformación abierta. Tras la unión del cofactor, se produce una gran transformación estructural a medida que las subunidades se acercan y cierran el sitio activo. Este cambio conformacional da como resultado la holoenzima activa y cerrada. ^{[ 4 ]}

En modelos murinos con deficiencia de PLP , se ha observado que los niveles de dopamina no difieren significativamente de los de las muestras suplementadas con PLP; sin embargo, la concentración de serotonina en el modelo cerebral deficiente sí fue significativa. Este efecto variable de la deficiencia de PLP indica posibles isoformas de AADC con especificidad de sustrato diferencial para DOPA y 5-HTP. Los estudios de diálisis también sugieren que la isoforma potencial responsable de la descarboxilación de DOPA tiene una mayor afinidad de unión a PLP que la de la 5-HTP descarboxilasa. ^{[ 3 ]}

La regulación de AADC, especialmente en lo que respecta a la descarboxilación de L -DOPA , ha sido ampliamente estudiada. AADC posee varios sitios de reconocimiento conservados para la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa G , con los residuos S220, S336, S359, T320 y S429 como potenciales aceptores de fosfato. Estudios in vitro han confirmado que tanto PKA como PKG pueden fosforilar AADC, provocando un aumento significativo de su actividad. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Además, se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de dopamina aumentan la actividad de AADC en modelos de roedores, mientras que la activación de algunos receptores de dopamina la suprime. ^{[ 7 ]} Esta regulación mediada por receptores es bifásica, con una activación inicial a corto plazo seguida de una activación a largo plazo. Se cree que la activación a corto plazo se produce mediante la activación de la quinasa y la posterior fosforilación de AADC, mientras que la sensibilidad de la activación a largo plazo a los inhibidores de la traducción de proteínas sugiere una regulación de la transcripción del ARNm . ^{[ 8 ]}

La AADC cataliza varias reacciones de descarboxilación diferentes : ^{[ 9 ]}

• L -DOPA a dopamina : un neurotransmisor
• L -fenilalanina a fenetilamina : una amina traza que funciona como neuromodulador.
• L -tirosina a tiramina : un neuromodulador de aminas traza
• L -histidina a histamina : un neurotransmisor
• L -triptófano a triptamina : un neuromodulador de aminas traza
• 5-HTP a serotonina (5-hidroxitriptamina): un neurotransmisor

Sin embargo, algunas de estas reacciones no parecen tener mucha o ninguna importancia biológica. Por ejemplo, la histamina se biosintetiza exclusivamente a través de la enzima histidina descarboxilasa en humanos y otros organismos. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

En la síntesis normal de los neurotransmisores dopamina y serotonina (5-HT), la AADC no es la etapa limitante de la velocidad en ninguna de las dos reacciones. Sin embargo, la AADC se convierte en la etapa limitante de la velocidad de la síntesis de dopamina en pacientes tratados con L -DOPA (como en la enfermedad de Parkinson ) y en la etapa limitante de la velocidad de la síntesis de serotonina en personas tratadas con 5-HTP (como en la depresión leve o la distimia ). La carbidopa inhibe la AADC fuera de la barrera hematoencefálica para inhibir la conversión prematura de L -DOPA a dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson .

En humanos, la AADC también es la enzima limitante de la velocidad en la formación de aminas traza . La deficiencia de L -aminoácido aromático descarboxilasa se asocia con diversos síntomas como retraso grave del desarrollo, crisis oculógiras y disfunción autonómica. El espectro molecular y clínico de la deficiencia de AAAC es heterogéneo. El primer caso de deficiencia de AADC se describió en hermanos gemelos en 1990. Los pacientes pueden ser tratados con agonistas de la dopamina , inhibidores de la MAO y piridoxina ( vitamina B6 ₎ . ^{[ 15 ]} El fenotipo clínico y la respuesta al tratamiento son variables y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo-fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes y para evaluar estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos Relacionados con los Neurotransmisores (iNTD) estableció un registro de pacientes. ^{[ 16 ]}

Los estudios inmunohistoquímicos han revelado que la AADC se expresa en varios tipos de células neuronales , como las neuronas serotoninérgicas y catecolaminérgicas . Las neuronas que expresan AADC pero que no se consideran neuronas monoaminérgicas clásicas se denominan células D. También se han encontrado células inmunorreactivas a la AADC en el tronco encefálico humano . Estas células incluyen células pigmentadas con melanina , que generalmente se designan como catecolaminérgicas y que también pueden ser serotoninérgicas. Se ha informado de una localización significativa de células dopaminérgicas inmunorreactivas a la AADC en la sustancia negra , el área tegmental ventral y la formación reticular mesencefálica . A diferencia de informes previos en modelos animales, es improbable observar células no aminérgicas (células D) en el cerebro humano. ^{[ 17 ]}

El gen que codifica la enzima, denominado DDC, se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. ^{[ 18 ]} Consta de 15 exones que codifican una proteína de 480 aminoácidos . ^{[ 19 ]} Se han investigado polimorfismos de un solo nucleótido y otras variaciones genéticas en relación con trastornos neuropsiquiátricos ; por ejemplo, una deleción de un par de bases en la posición 601 y una deleción de cuatro pares de bases entre las posiciones 722 y 725 del exón 1 en relación con el trastorno bipolar ^{[ 20 ]} y el autismo . No se encontró correlación directa entre la variación genética y el autismo. ^{[ 21 ]}

Más de 50 mutaciones de DDC se han correlacionado con la deficiencia de AADC. ^{[ 22 ]} Esta condición es más frecuente en Asia, presumiblemente debido al efecto fundador . ^{[ 23 ]}

Se han observado eventos de empalme alternativo y promotores que dan lugar a diversas formas de la enzima AADC. El uso específico de ciertos promotores conduce a la transcripción únicamente del primer exón para producir una isoforma extraneuronal , y el empalme del exón 3 da lugar a un producto desprovisto de actividad enzimática. Los análisis realizados con especímenes porcinos han dilucidado dos isoformas de AADC —resultantes de la exclusión del exón 5 y de los exones 5 y 6— que carecen de una porción del dominio descarboxilante. ^{[ 19 ]}

• Inhibidor de la L -aminoácido aromático descarboxilasa , una clase de fármacos antiparkinsonianos.
• Aminoácidos aromáticos
• Histidina descarboxilasa

• Descarboxilasas de L-aminoácidos aromáticos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.