Daraxonrasib

Daraxonrasib es una molécula pequeña que inhibe las proteínas de la superfamilia RAS . Es un pegamento molecular que se une de forma no covalente a las proteínas RAS en estado ON. ^{[ 6 ]} Para inhibir RAS, daraxonrasib se une primero a una molécula chaperona ( ciclofilina A ), lo que da como resultado una superficie complementaria. Esta superficie es capaz de unirse a las proteínas de la superfamilia RAS, formando un tricomplejo y, por lo tanto, bloqueando la señalización de RAS y limitando el crecimiento del cáncer impulsado por RAS. ^{[ 1 ] [ 6 ]}

En estudios clínicos y a través de estudios de casos de acceso ampliado , el perfil de seguridad de daraxonrasib parece ser relativamente manejable. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} Los efectos secundarios más predominantes observados hasta la fecha incluyen erupción cutánea, diarrea, fatiga, náuseas, fisuras en las yemas de los dedos, ^{[ 8 ]} mucositis y estomatitis . ^{[ 10 ]}

El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es el tipo más frecuente de cáncer de páncreas . ^{[ 22 ]} Las mutaciones en una proteína RAS ocurren en más del 90 % de los casos de PDAC y parecen ser responsables de ellos. ^{[ 11 ] [ 19 ]} Estas mutaciones conducen a una señalización RAS excesiva y al crecimiento descontrolado de sus células diana, lo que convierte a estos casos en buenos candidatos para el tratamiento con daraxonrasib. ^{[ 18 ] [ 23 ]} Los estudios clínicos de fase temprana encontraron que daraxonrasib era eficaz y seguro en el tratamiento del PDAC metastásico, y llevaron a que el candidato recibiera la designación de terapia innovadora por parte de la FDA de EE . UU . ^{[ 23 ]}

Actualmente, Daraxonrasib se está estudiando en tres estudios clínicos de fase avanzada en PDAC, cada uno en un contexto de tratamiento diferente. ^{[ 3 ]}

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) representa aproximadamente el 85 % de todos los cánceres de pulmón. Las mutaciones en las proteínas RAS están presentes en aproximadamente el 30 % de los casos de CPCNP. ^{[ 31 ]} En un estudio de fase 1, 73 pacientes con CPCNP fueron tratados con daraxonrasib. La seguridad y la eficacia en este grupo respaldaron su posterior desarrollo. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} Actualmente, a julio de 2026, el fármaco se está evaluando en CPCNP en un estudio clínico de fase 3 en curso, RASolve 301, y en otros estudios de etapas anteriores. ^{[ 3 ] [ 32 ]}

El melanoma es el sexto cáncer más común diagnosticado en los EE. UU. y la forma más mortal de cáncer de piel. ^{[ 16 ]} Al menos cinco pacientes con melanomas metastásicos impulsados ​​por RAS han sido tratados con daraxonrasib a través de estudios clínicos en etapa temprana. Estos incluyeron: una mujer de 77 años con melanoma metastásico impulsado por NRAS mutado que vio una rápida mejoría clínica y sintomática con toxicidad leve; ^{[ 9 ] [ 37 ]} una mujer de 76 años con melanoma impulsado por NRAS mutado metastásico en el cerebro y los ganglios linfáticos que logró una respuesta completa pero después de 245 días recayó; ^{[ 9 ]} un hombre de 82 años con melanoma impulsado por NRAS mutado que logró una respuesta parcial a daraxonrasib; ^{[ 16 ]} un hombre de 43 años con melanoma metastásico impulsado por NRAS y logró enfermedad estable, que progresó nuevamente después de 140 días de tratamiento; ^{[ 16 ]} Un hombre de 55 años con melanoma lentiginoso acral , que logró una enfermedad estable durante 10 meses de tratamiento con daraxonrasib. ^{[ 38 ]} Todos los pacientes habían recibido un tratamiento previo intensivo antes del tratamiento. ^{[ 9 ] [ 16 ] [ 38 ]}

Daraxonrasib también se está estudiando en combinación con BMS-986504 (un inhibidor de PRMT5 para cánceres con deleción de MTAP ) en melanoma en un estudio de fase 2, a partir de julio de 2026. ^{[ 39 ]}

Daraxonrasib también se está estudiando en otros tipos de tumores sólidos, incluidos los cánceres del tracto gastrointestinal y de las vías biliares en combinación con anvumetostat en cánceres con deleción de MTAP. ^{[ 40 ]} Los estudios de fase temprana de daraxonrasib incluyen pacientes con cáncer colorrectal . ^{[ 41 ] [ 42 ]}

Ratones modificados genéticamente para expresar tumores similares al PDAC o tumores humanos de PDAC derivados de pacientes fueron tratados con una combinación de tres agentes inhibidores del cáncer: daraxonrasib, afatinib y SD36 . Los ratones tratados con esta terapia combinada mostraron una supresión mucho más completa y duradera de sus tumores de PDAC que los ratones tratados únicamente con daraxonrasib. Estos resultados sugieren que el tratamiento de pacientes con PDAC (y quizás otros tipos de cáncer) con daraxonrasib en combinación con otros agentes anticancerígenos resulta superior al tratamiento con daraxonrasib solo. ^{[ 43 ]} Estudios posteriores en ratones con PDAC indicaron que la adición de inmunoterapia contra el cáncer a daraxonrasib incrementó la eficacia del tratamiento. ^{[ 44 ] [ 45 ]} Otras combinaciones en modelos de PDAC in vitro e in vivo han demostrado que las combinaciones de daraxonrasib con inhibidores de KRAS mejoran la eficacia del tratamiento en comparación con daraxonrasib solo. ^{[ 46 ]} Esta investigación inicial sobre tratamientos combinados puede orientar futuros trabajos clínicos y/o tratamientos.

Los investigadores han estudiado daraxonrasib en modelos de ratón con melanoma mutado en NRAS y han descubierto que el fármaco es eficaz para controlar la enfermedad en este entorno preclínico . ^{[ 9 ]} Aunque pocos pacientes con melanoma han sido tratados con daraxonrasib hasta la fecha, muchos casos de melanoma son causados ​​por una mutación en NRAS y, por lo tanto, podrían beneficiarse potencialmente del tratamiento con el fármaco según los estudios preclínicos, de acuerdo con los investigadores que estudian el fármaco en este contexto. ^{[ 9 ] [ 19 ]}

Se trataron líneas celulares de glioblastoma con daraxonrasib y posteriormente se expusieron a radiación, dado que se sabe que la señalización KRAS es un mediador importante de la radiorresistencia en este tipo de cáncer. Basándose en los resultados obtenidos con estas líneas celulares, publicados en una preimpresión , los investigadores concluyeron que el tratamiento con daraxonrasib podría representar una estrategia prometedora de radiosensibilización para el glioblastoma. ^{[ 47 ]}

Un pequeño subconjunto de pacientes con osteosarcoma presenta una mutación en el gen KRAS y, por lo tanto, podría ser candidato para el tratamiento con daraxonrasib. ^{[ 19 ] [ 48 ]} En un modelo celular in vitro de osteosarcoma con mutación en KRAS, los investigadores descubrieron que el daraxonrasib inhibía selectivamente la proliferación y la invasividad de esta línea celular modelo. ^{[ 48 ]} Se obtuvieron resultados similares en una línea celular de osteosarcoma con KRAS de tipo salvaje , pero en menor medida. ^{[ 48 ]}

Estudios sobre la leucemia mieloide aguda sugieren que la resistencia a fármacos de uso común, incluidos los inhibidores de FLT3 (como gilteritinib ) y los inhibidores de Bcl-2 (como venetoclax ), está mediada por RAS. Los investigadores probaron líneas celulares de leucemia mieloide aguda tratándolas con daraxonrasib en combinación con un inhibidor de FLT3 o un inhibidor de Bcl-2. El estudio reveló que el tratamiento con daraxonrasib supera la resistencia mediada por RAS a ambos tipos de fármacos in vitro, y los investigadores sugieren que esto podría servir de base para un estudio clínico en esta indicación. ^{[ 49 ]}