Cruce entre humanos arcaicos y modernos

El 7 de mayo de 2010 , tras la secuenciación del genoma de tres neandertales de Vindija , se publicó un borrador de la secuencia del genoma neandertal que reveló que los neandertales compartían más alelos con poblaciones euroasiáticas ^{[ 3 ]} que con poblaciones subsaharianas africanas ^{[ 4 ] [ 5 ].} Según los autores, el exceso observado de similitud genética se explica mejor por el flujo genético reciente de los neandertales a los humanos modernos después de la migración fuera de África. ^{[ 5 ]} Estimaron que la proporción de ascendencia derivada de los neandertales era del 1 al 4% del genoma euroasiático. ^{[ 5 ]} Durand et al. (2011) estimaron del 1 al 6% de ascendencia neandertal en no africanos. ^{[ 6 ]} Prüfer et al. (2013) estimaron la proporción en 1,5-2,1% para no africanos. ^{[ 7 ]} Lohse y Frantz (2014) infieren una tasa más alta de 3,4–7,3% en Eurasia. ^{[ 8 ]} En 2017, Prüfer et al. revisaron su estimación a 1,8–2,6% para los no africanos fuera de Oceanía. ^{[ 9 ]}

Según un estudio posterior de Chen et al. (2020), los africanos (específicamente, las poblaciones africanas del Proyecto 1000 Genomas ) también tienen mezcla genética neandertal, ^{[ 10 ]} y esta mezcla en los individuos africanos representa 17 megabases, ^{[ 10 ]} lo que equivale al 0,3% de su genoma. ^{[ 11 ]} Según los autores, los africanos adquirieron su mezcla genética neandertal predominantemente a partir de una migración de retorno de pueblos (humanos modernos portadores de mezcla genética neandertal) que se habían separado de los ancestros europeos (posterior a la división entre los asiáticos orientales y los europeos). ^{[ 10 ]} Se propone que esta migración de retorno ocurrió hace unos 20 000 años. ^{[ 11 ]} Sin embargo, algunos científicos, como el genetista David Reich , tienen dudas sobre la extensión del flujo de ADN de regreso a África, y consideran que la señal de mezcla genética neandertal es "realmente débil". ^{[ 12 ]}

Se ha descubierto que el 50% del genoma neandertal está presente en personas de la India, ^{[ 13 ]} y el 41% en islandeses. ^{[ 14 ]} Anteriormente se había encontrado que alrededor del 20% del genoma neandertal se hallaba en euroasiáticos modernos, ^{[ 15 ]} pero también se estimó la cifra en un tercio. ^{[ 16 ]} Un estudio de 2023 encontró una introgresión de humanos modernos a neandertales hace unos 250 000 años, y estimó que aproximadamente el 6% del genoma neandertal de Altai fue heredado de humanos modernos. ^{[ 17 ]}

Se encontró una mezcla neandertal más alta en los asiáticos orientales que en los europeos, ^{[ 15 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]} que se estima en aproximadamente un 20% más de introgresión en los asiáticos orientales. ^{[ 15 ] [ 18 ] [ 21 ]} Esto podría explicarse por la ocurrencia de eventos de mezcla adicionales en los primeros ancestros de los asiáticos orientales después de la separación de europeos y asiáticos orientales, ^{[ 22 ] [ 15 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 21 ]} dilución de la ascendencia neandertal en los europeos por poblaciones con baja ascendencia neandertal de migraciones posteriores, ^{[ 22 ] [ 18 ] [ 21 ]} o eficacia reducida de la selección purificadora en los ancestros de los asiáticos orientales, debido a tamaños de población efectivos más pequeños a medida que migraron a Asia oriental. ^{[ 22 ] [ 20 ] [ 21 ]} Los estudios que simulan modelos de mezcla indican que una eficacia reducida de la selección purificadora contra los alelos neandertales en los asiáticos orientales no podría explicar la mayor proporción de ascendencia neandertal de los asiáticos orientales, favoreciendo así modelos más complejos que implican pulsos adicionales de mezcla entre los neandertales y los ancestros de los asiáticos orientales. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Dichos modelos muestran un pulso hacia los euroasiáticos ancestrales, seguido de una separación y un pulso adicional hacia los asiáticos orientales ancestrales. ^{[ 22 ]} Se observa que hay una variación pequeña pero significativa de las tasas de mezcla neandertal dentro de las poblaciones europeas, pero no hay variación significativa dentro de las poblaciones de Asia oriental. ^{[ 15 ]} Prüfer et al. (2017) señalaron que los asiáticos orientales portan más ADN neandertal (2,3–2,6%) que los euroasiáticos occidentales (1,8–2,4%). ^{[ 9 ]}

Posteriormente, Chen et al. (2020) determinaron que los asiáticos orientales tienen un 8 % más de ascendencia neandertal, una revisión de los informes anteriores que indicaban un 20 % más de ascendencia neandertal, en comparación con los europeos. ^{[ 10 ]} Esto se debe a que la ascendencia neandertal que compartían con los africanos había sido enmascarada por una suposición errónea; dado que se creía que los africanos no tenían mezcla neandertal, se los había utilizado como muestras de referencia. ^{[ 10 ]} Por lo tanto, cualquier superposición en la mezcla neandertal con los africanos resultó en una subestimación de la mezcla neandertal en los no africanos y, especialmente, en los europeos. ^{[ 10 ]} Los autores dan un único pulso de mezcla neandertal después de la dispersión fuera de África como la explicación más parsimoniosa para el enriquecimiento en los asiáticos orientales, pero agregan que la variación en la ascendencia neandertal también puede atribuirse a la dilución para explicar las diferencias ahora más modestas encontradas. ^{[ 10 ]} Como proporción de la cantidad total de secuencia neandertal para cada población, el 7,2% de la secuencia en los europeos se comparte exclusivamente con los africanos, mientras que el 2% de la secuencia en los asiáticos orientales se comparte exclusivamente con los africanos. ^{[ 10 ]}

El análisis genómico sugiere que existe una división global en la introgresión neandertal entre las poblaciones subsaharianas y otros grupos humanos modernos (incluidos los norteafricanos) en lugar de entre poblaciones africanas y no africanas. ^{[ 25 ]} Los grupos norteafricanos comparten un exceso similar de alelos derivados con los neandertales al igual que las poblaciones no africanas, mientras que los grupos subsaharianos son las únicas poblaciones humanas modernas que generalmente no experimentaron mezcla neandertal. ^{[ 26 ]} Se encontró que la señal genética neandertal entre las poblaciones norteafricanas variaba según la cantidad relativa de ascendencia norteafricana, europea, del Cercano Oriente y subsahariana. Utilizando el análisis estadístico de la proporción de ascendencia F4 , se observó que la mezcla neandertal inferida era más alta entre las poblaciones norteafricanas con mayor ascendencia norteafricana, como los bereberes tunecinos , donde estaba al mismo nivel o incluso más alto que el de las poblaciones euroasiáticas (100-138%); alta entre las poblaciones del norte de África que llevan una mayor mezcla europea o del Cercano Oriente, como los grupos del norte de Marruecos y Egipto (~60–70%); y más baja entre las poblaciones del norte de África con una mayor mezcla subsahariana, como en el sur de Marruecos (20%). ^{[ 27 ]} Quinto et al. (2012) postulan por lo tanto que la presencia de esta señal genética neandertal en África no se debe a un flujo genético reciente de poblaciones del Cercano Oriente o europeas ya que es más alta entre las poblaciones que llevan ascendencia indígena preneolítica del norte de África. ^{[ 28 ]} También se han observado tasas bajas pero significativas de mezcla neandertal para los masái del este de África. ^{[ 29 ]} Después de identificar la ascendencia africana y no africana entre los masái, se puede concluir que el flujo genético reciente de humanos modernos no africanos (post-neandertales) fue la fuente de la contribución, ya que se estima que alrededor del 30% del genoma masái se puede rastrear a la introgresión no africana de hace aproximadamente 100 generaciones. ^{[ 19 ]}

Reich afirma que todos los africanos no subsaharianos actuales tienen alrededor del 2% de ascendencia neandertal. ^{[ 30 ]}

Al presentar una secuencia genómica de alta calidad de una neandertal de Altai, se ha encontrado que el componente neandertal en los humanos modernos no africanos está más relacionado con el neandertal de Mezmaiskaya ( Cáucaso Norte ) que con el neandertal de Altai ( Siberia ) o los neandertales de Vindija (Croacia). ^{[ 7 ]} Mediante la secuenciación de alta cobertura del genoma de un fragmento de neandertal de Vindija de 50 000 años de antigüedad, se encontró posteriormente que los neandertales de Vindija y Mezmaiskaya no parecían diferir en el grado de su compartición de alelos con los humanos modernos. ^{[ 9 ]} En este caso, también se encontró que el componente neandertal en los humanos modernos no africanos está más estrechamente relacionado con los neandertales de Vindija y Mezmaiskaya que con el neandertal de Altai. ^{[ 9 ]} Estos resultados sugieren que la mayor parte de la mezcla genética en los humanos modernos provino de poblaciones neandertales que divergieron (hace aproximadamente 80-100 mil años) de los linajes neandertales de Vindija y Mezmaiskaya antes de que estos dos últimos divergieran entre sí. ^{[ 9 ]}

El análisis del cromosoma 21 de los neandertales de Altai, El Sidrón (España) y Vindija indica que, de estos tres linajes, solo los neandertales de El Sidrón y Vindija muestran tasas significativas de flujo genético (0,3-2,6 %) hacia los humanos modernos, lo que sugiere que los neandertales de El Sidrón y Vindija están más estrechamente relacionados que el neandertal de Altai con los neandertales que se cruzaron con los humanos modernos hace unos 47.000-65.000 años. ^{[ 32 ]} Por el contrario, se produjeron tasas significativas de flujo genético humano moderno hacia los neandertales —de los tres linajes examinados— solo para el neandertal de Altai (0,1-2,1 %), lo que sugiere que el flujo genético humano moderno hacia los neandertales tuvo lugar principalmente después de la separación de los neandertales de Altai de los neandertales de El Sidrón y Vindija que ocurrió hace aproximadamente 110.000 años. ^{[ 32 ]} Los hallazgos muestran que la fuente del flujo genético humano moderno hacia los neandertales se originó a partir de una población de humanos modernos primitivos de hace unos 100.000 años, anterior a la migración fuera de África de los ancestros humanos modernos de los actuales no africanos. ^{[ 32 ]}

No se ha encontrado evidencia de ADN mitocondrial neandertal en humanos modernos. ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} Esto sugiere que la mezcla exitosa neandertal ocurrió en emparejamientos entre machos neandertales y hembras humanas modernas. ^{[ 36 ] [ 37 ]} Las posibles hipótesis son que el ADN mitocondrial neandertal tenía mutaciones perjudiciales que llevaron a la extinción de los portadores, que la descendencia híbrida de madres neandertales fue criada en grupos neandertales y se extinguió con ellos, o que las hembras neandertales y los machos sapiens no produjeron descendencia fértil. ^{[ 36 ]} Sin embargo, la hipotética incompatibilidad entre neandertales y humanos modernos es cuestionada por hallazgos que sugieren que el cromosoma Y de los neandertales fue reemplazado por un linaje extinto del cromosoma Y humano moderno, que se introgresó en los neandertales entre 100 000 y 370 000 años atrás. ^{[ 38 ]} Además, el estudio concluye que el reemplazo de los cromosomas Y y el ADN mitocondrial en los neandertales después del flujo genético de los humanos modernos es altamente plausible dada la mayor carga genética en los neandertales en relación con los humanos modernos. ^{[ 38 ]}

Como se muestra en un modelo de mestizaje elaborado por Neves y Serva (2012), la mezcla genética neandertal en los humanos modernos podría deberse a una tasa muy baja de mestizaje entre humanos modernos y neandertales, con el intercambio de un par de individuos entre ambas poblaciones aproximadamente cada 77 generaciones. ^{[ 39 ]} Esta baja tasa de mestizaje explicaría la ausencia de ADN mitocondrial neandertal en el acervo genético de los humanos modernos, tal como se ha observado en estudios anteriores, ya que el modelo estima una probabilidad de tan solo el 7 % para un origen neandertal tanto del ADN mitocondrial como del cromosoma Y en los humanos modernos. ^{[ 39 ]}

En 2026, un estudio publicado en la revista Science confirmó que el mestizaje entre neandertales y humanos modernos se produjo predominantemente entre machos neandertales y hembras sapiens. Esta conclusión se basó en un análisis genómico comparativo que reveló un exceso de ADN humano moderno en los cromosomas X de los neandertales y muy poca herencia neandertal en el cromosoma X de los sapiens modernos. El sesgo detectado podría reflejar diferencias culturales o sociales entre las dos especies. ^{[ 40 ]} Aunque no se pudo determinar si los encuentros fueron consensuales o forzados, el paleoantropólogo Steven E. Churchill afirmó que si los machos de una especie monopolizaban a las hembras de la otra, esto implicaría interacciones competitivas y hostiles. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

Hay grandes regiones genómicas con una contribución neandertal fuertemente reducida en los humanos modernos debido a la selección negativa, ^{[ 15 ] [ 20 ]} causada en parte por la infertilidad masculina híbrida. ^{[ 20 ]} Estas regiones fueron más pronunciadas en el cromosoma X , con una ascendencia neandertal cinco veces menor en comparación con los autosomas . ^{[ 22 ] [ 20 ]} También contenían un número relativamente alto de genes específicos de los testículos. ^{[ 20 ]} Esto significa que los humanos modernos tienen relativamente pocos genes neandertales que se encuentran en el cromosoma X o se expresan en los testículos, lo que sugiere la infertilidad masculina como una causa probable. ^{[ 20 ]} Puede verse afectada en parte por la hemicigosidad de los genes del cromosoma X en los hombres. ^{[ 22 ]}

Las ausencias de secuencias neandertales también pueden deberse a la deriva genética, que implica intensos cuellos de botella en la población humana moderna y selección de fondo como resultado de una fuerte selección en contra de los alelos neandertales perjudiciales. ^{[ 22 ]} La superposición de muchas ausencias de secuencias neandertales y denisovanas sugiere que se produce una pérdida repetida de ADN arcaico en loci específicos. ^{[ 22 ]}

También se ha demostrado que la ascendencia neandertal ha sido seleccionada negativamente en vías biológicas conservadas, como el procesamiento del ARN. ^{[ 20 ]}

De acuerdo con la hipótesis de que la selección purificadora ha reducido la contribución neandertal en los genomas de los humanos modernos actuales, los humanos modernos euroasiáticos del Paleolítico Superior (como el humano moderno de Tianyuan ) portan más ADN neandertal (alrededor del 4-5%) que los humanos modernos euroasiáticos actuales (alrededor del 1-2%). ^{[ 43 ]}

Las tasas de selección en contra de las secuencias neandertales variaron para las poblaciones europeas y asiáticas. ^{[ 22 ]}

En Eurasia, los humanos modernos poseen secuencias adaptativas introgresadas de humanos arcaicos, lo que proporcionó una fuente de variantes genéticas ventajosas adaptadas a entornos locales y un reservorio para variación genética adicional. ^{[ 22 ]} La introgresión adaptativa de los neandertales se ha dirigido a genes relacionados con filamentos de queratina, metabolismo de azúcares, contracción muscular, distribución de grasa corporal, grosor del esmalte y meiosis de ovocitos , así como con el tamaño y funcionamiento del cerebro. ^{[ 44 ]} Existen señales de selección positiva, como resultado de la adaptación a diversos hábitats, en genes relacionados con la variación en la pigmentación de la piel y la morfología del cabello. ^{[ 44 ]} En el sistema inmunitario, las variantes introgresadas han contribuido significativamente a la diversidad de genes inmunitarios, de los cuales existe un enriquecimiento de alelos introgresados ​​que sugieren una fuerte selección positiva. ^{[ 44 ]}

Se descubrió que los genes que afectan a la queratina se introgresaron de los neandertales a los humanos modernos (como se muestra en los asiáticos orientales y los europeos), lo que sugiere que estos genes proporcionaron una adaptación morfológica en la piel y el cabello a los humanos modernos para hacer frente a entornos no africanos. ^{[ 15 ] [ 20 ]} Esto también se aplica a varios genes involucrados en fenotipos de relevancia médica, como los que afectan al lupus eritematoso sistémico , la cirrosis biliar primaria , la enfermedad de Crohn , el tamaño del disco óptico , el comportamiento de fumar, los niveles de interleucina 18 y la diabetes mellitus tipo 2. ^{[ 20 ]}

Investigadores encontraron introgresión neandertal de 18 genes —varios de los cuales están relacionados con la adaptación a la luz ultravioleta— dentro de la región 3p21.31 del cromosoma (región HYAL) de los asiáticos orientales. ^{[ 45 ]} Los haplotipos introgresivos fueron seleccionados positivamente solo en poblaciones de Asia oriental, aumentando constantemente desde hace 45 000 años hasta un aumento repentino de la tasa de crecimiento alrededor de los 5 000 a 3 500 años antes del presente. ^{[ 45 ]} Se presentan con frecuencias muy altas entre las poblaciones de Asia oriental en contraste con otras poblaciones euroasiáticas (por ejemplo, poblaciones europeas y del sur de Asia). ^{[ 45 ]} Los hallazgos también sugieren que esta introgresión neandertal ocurrió dentro de la población ancestral compartida por los asiáticos orientales y los nativos americanos. ^{[ 45 ]}

Evans et al. (2006) habían sugerido previamente que un grupo de alelos conocidos colectivamente como haplogrupo D de microcefalina , un gen regulador crítico para el volumen cerebral, se originó a partir de una población humana arcaica. ^{[ 46 ]} Los resultados muestran que el haplogrupo D se introgresó hace 37.000 años (basado en la edad de coalescencia de los alelos D derivados) en los humanos modernos a partir de una población humana arcaica que se separó  hace 1,1 millones de años (basado en el tiempo de separación entre los alelos D y no-D), consistente con el período en que los neandertales y los humanos modernos coexistieron y divergieron respectivamente. ^{[ 46 ]} La alta frecuencia del haplogrupo D (70%) sugiere que fue seleccionado positivamente en los humanos modernos. ^{[ 46 ]} La distribución del alelo D de microcefalina es alta fuera de África pero baja en el África subsahariana, lo que sugiere además que el evento de mezcla ocurrió en poblaciones euroasiáticas arcaicas. ^{[ 46 ]} Esta diferencia de distribución entre África y Eurasia sugiere que el alelo D se originó en los neandertales según Lari et al. (2010), pero encontraron que un individuo neandertal del abrigo rocoso de Mezzena ( Monti Lessini , Italia) era homocigoto para un alelo ancestral de microcefalina, por lo que no proporciona apoyo a que los neandertales aportaran el alelo D a los humanos modernos y tampoco excluye la posibilidad de un origen neandertal del alelo D. ^{[ 47 ]} Green et al. (2010), tras analizar a los neandertales de Vindija, tampoco pudieron confirmar un origen neandertal del haplogrupo D del gen de la microcefalina. ^{[ 5 ]}

Se ha descubierto que los alelos HLA-A*02, A*26/*66, B*07, B*51, C*07:02 y C*16:02 del sistema inmunitario fueron aportados por los neandertales a los humanos modernos. ^{[ 48 ]} Tras migrar fuera de África, los humanos modernos se encontraron y se cruzaron con humanos arcaicos, lo que resultó ventajoso para los humanos modernos al restaurar rápidamente la diversidad HLA y adquirir nuevas variantes HLA mejor adaptadas a los patógenos locales. ^{[ 48 ]}

Se ha descubierto que los genes neandertales introgresados ​​exhiben efectos cis-reguladores en los humanos modernos, contribuyendo a la complejidad genómica y la variación fenotípica de los humanos modernos. ^{[ 49 ]} Al observar individuos heterocigotos (portadores de versiones neandertales y humanas modernas de un gen), se encontró que la expresión alélica específica de los alelos neandertales introgresados ​​era significativamente menor en el cerebro y los testículos en relación con otros tejidos. ^{[ 22 ] [ 49 ]} En el cerebro, esto fue más pronunciado en el cerebelo y los ganglios basales . ^{[ 49 ]} Esta regulación negativa sugiere que los humanos modernos y los neandertales posiblemente experimentaron una tasa de divergencia relativamente mayor en estos tejidos específicos. ^{[ 49 ]}

Además, al correlacionar los genotipos de los alelos neandertales introgresados ​​con la expresión de genes cercanos, se observa que los alelos arcaicos contribuyen proporcionalmente más a la variación en la expresión que los alelos no arcaicos. ^{[ 22 ]} Los alelos neandertales afectan la expresión de los genes inmunitarios OAS1 / 2 / 3 y TLR1 / 6 / 10 , que puede ser específica del tipo celular y está influenciada por estímulos ambientales. ^{[ 22 ]}

Al estudiar el genoma de neandertal femenino de Vindija con alta cobertura, Prüfer et al. (2017) identificaron varias variantes genéticas derivadas de neandertales, incluidas aquellas que afectan los niveles de colesterol LDL y vitamina D, y que influyen en los trastornos alimentarios , la acumulación de grasa visceral, la artritis reumatoide , la esquizofrenia , así como las respuestas a los fármacos antipsicóticos . ^{[ 9 ]}

Al examinar a los humanos modernos europeos en relación con el genoma del neandertal de Altai en alta cobertura, los resultados muestran que la mezcla neandertal está asociada con varios cambios en el cráneo y la morfología cerebral subyacente, lo que sugiere cambios en la función neurológica a través de la variación genética derivada del neandertal. ^{[ 50 ]} La mezcla neandertal está asociada con una expansión del área posterolateral del cráneo humano moderno, que se extiende desde los huesos occipital y parietal inferior hasta las localizaciones temporales bilaterales . ^{[ 50 ]} En cuanto a la morfología cerebral humana moderna, la mezcla neandertal está correlacionada positivamente con un aumento en la profundidad del surco para el surco intraparietal derecho y un aumento en la complejidad cortical para la corteza visual temprana del hemisferio izquierdo. ^{[ 50 ]} La mezcla neandertal también está correlacionada positivamente con un aumento en el volumen de materia blanca y gris localizada en la región parietal derecha adyacente al surco intraparietal derecho . ^{[ 50 ]} En el área que se superpone a la girificación de la corteza visual primaria en el hemisferio izquierdo, la mezcla neandertal se correlaciona positivamente con el volumen de materia gris. ^{[ 50 ]} Los resultados también muestran evidencia de una correlación negativa entre la mezcla neandertal y el volumen de materia blanca en la corteza orbitofrontal . ^{[ 50 ]}

En los papúes , las variantes genéticas neandertales se encuentran con mayor frecuencia en los genes expresados ​​en el cerebro, mientras que el ADN denisovano tiene la mayor frecuencia en los genes expresados ​​en los huesos y otros tejidos. ^{[ 51 ]}

Un alelo neandertal heredado por los humanos modernos, el SNP rs3917862, está asociado con la hipercoagulabilidad. Esto puede ser perjudicial, pero las mujeres que carecen de este alelo tienen un 0,1 % más de probabilidades de morir durante el parto. ^{[ 52 ]}

En diciembre de 2023, los científicos informaron que los genes heredados por los humanos modernos de los neandertales y los denisovanos pueden influir biológicamente en la rutina diaria de los humanos modernos. ^{[ 53 ]}

Aunque menos parsimonioso que el flujo genético reciente, la observación puede haber sido debido a la antigua subestructura poblacional en África, causando una homogeneización genética incompleta dentro de los humanos modernos cuando los neandertales divergieron mientras los primeros ancestros de los euroasiáticos todavía estaban más estrechamente relacionados con los neandertales que los africanos con los neandertales. ^{[ 5 ]} Con base en el espectro de frecuencia alélica , se demostró que el modelo de mezcla reciente tenía el mejor ajuste a los resultados mientras que el modelo de subestructura poblacional antigua no tenía ajuste, lo que demuestra que el mejor modelo fue un evento de mezcla reciente que fue precedido por un evento de cuello de botella entre los humanos modernos, confirmando así la mezcla reciente como la explicación más parsimoniosa y plausible para el exceso observado de similitudes genéticas entre los humanos modernos no africanos y los neandertales. ^{[ 54 ]} Con base en los patrones de desequilibrio de ligamiento , un evento de mezcla reciente también es confirmado por los datos. ^{[ 55 ]} A partir del grado de desequilibrio de ligamiento, se estimó que el último flujo genético neandertal hacia los primeros ancestros de los europeos ocurrió hace 47.000–65.000 años . ^{[ 55 ]} En conjunto con la evidencia arqueológica y fósil, se cree que el flujo genético probablemente ocurrió en algún lugar de Eurasia occidental, posiblemente en Oriente Medio. ^{[ 55 ]} Mediante otro enfoque —utilizando un genoma de cada uno de un neandertal, euroasiático, africano y chimpancé (grupo externo), y dividiéndolo en bloques de secuencias cortas no recombinantes— para estimar la máxima verosimilitud en todo el genoma bajo diferentes modelos, se descartó una antigua subestructura poblacional en África y se confirmó un evento de mezcla neandertal. ^{[ 8 ]}

Se ha demostrado que los melanesios (por ejemplo, los papúes de Nueva Guinea y los isleños de Bougainville) comparten relativamente más alelos con los denisovanos en comparación con otras poblaciones derivadas de Eurasia y los africanos. ^{[ 73 ]} Se estima que entre el 4 % y el 6 % del genoma de los melanesios deriva de los denisovanos, mientras que ningún euroasiático o africano mostró contribuciones de los genes denisovanos. ^{[ 73 ]} Se ha observado que los denisovanos aportaron genes a los melanesios pero no a los asiáticos orientales , lo que indica que hubo interacción entre los primeros ancestros de los melanesios con los denisovanos, pero que esta interacción no tuvo lugar en las regiones cercanas al sur de Siberia, donde hasta ahora se han encontrado los únicos restos denisovanos. ^{[ 73 ]} Además, los aborígenes australianos también muestran un mayor grado de compartición de alelos con los denisovanos, en comparación con las poblaciones euroasiáticas y africanas, lo que es consistente con la hipótesis de una mayor mezcla genética entre denisovanos y melanesios. ^{[ 74 ]}

Reich et al. (2011) observaron que las poblaciones de Oceanía tienen las tasas más altas de mestizaje denisovano, seguidas por ciertas poblaciones del sudeste asiático oriental, y ninguna en las poblaciones del este de Asia continental. ^{[ 75 ]} Argumentaron que la presencia de material genético denisovano en poblaciones del sudeste asiático oriental y de Oceanía (por ejemplo, aborígenes australianos, habitantes de Oceanía cercana, polinesios, fiyianos, indonesios orientales, mamanwa y manobo de Filipinas), y su ausencia en poblaciones del sudeste asiático occidental y continental (por ejemplo, indonesios occidentales, jehai de Malasia, onge de Andamán y asiáticos continentales), sugiere que el evento de mestizaje denisovano pudo haber ocurrido en el propio sudeste asiático en lugar de en Eurasia continental. ^{[ 75 ]} La observación de un alto mestizaje denisovano en Oceanía y su ausencia en Asia continental sugiere que los primeros humanos modernos y los denisovanos se cruzaron al este de la Línea de Wallace que divide el sudeste asiático, según Cooper y Stringer (2013). ^{[ 76 ]}

Skoglund y Jakobsson (2011) observaron que particularmente las poblaciones de Oceanía, seguidas por las del Sudeste Asiático, tienen una alta mezcla de denisovanos en relación con otras poblaciones. ^{[ 77 ]} Además, encontraron posibles trazas bajas de mezcla de denisovanos en asiáticos orientales y ninguna mezcla de denisovanos en nativos americanos. ^{[ 77 ]} En contraste, Prüfer et al. (2013) encontraron que las poblaciones de Asia continental y nativos americanos pueden tener una contribución de denisovanos del 0,2%, que es aproximadamente veinticinco veces menor que las poblaciones de Oceanía. ^{[ 7 ]} La forma del flujo genético hacia estas poblaciones sigue siendo desconocida. ^{[ 7 ]} Sin embargo, Wall et al. (2013) afirmaron que no encontraron evidencia de mezcla de denisovanos en asiáticos orientales. ^{[ 19 ]}

Los hallazgos indican que el evento de flujo genético denisovano ocurrió en los ancestros comunes de los aborígenes filipinos, los aborígenes australianos y los neoguineanos. ^{[ 75 ] [ 78 ]} Los neoguineanos y los australianos tienen tasas similares de mezcla denisovana, lo que indica que el mestizaje tuvo lugar antes de la entrada de sus ancestros comunes en Sahul (Nueva Guinea y Australia del Pleistoceno), hace al menos 44.000 años. ^{[ 75 ]} También se ha observado que la fracción de ascendencia de Oceanía Cercana en poblaciones de Nusa Tenggara, Molucas, Polinesia y Fiyi es proporcional a su fracción de ascendencia denisovana. Una excepción se encuentra entre los grupos filipinos Mamanwa y Manobo que tienen tasas proporcionales más altas de ascendencia denisovana en relación con la ascendencia de Oceanía Cercana. ^{[ 75 ]} Reich et al. (2011) sugirió un posible modelo de una ola migratoria temprana hacia el este de humanos modernos, algunos de los cuales eran ancestros comunes filipinos/neoguineanos/australianos que se cruzaron con los denisovanos, respectivamente seguida de la divergencia de los ancestros filipinos tempranos, el cruce entre los ancestros neoguineanos y australianos tempranos con una parte de la misma población migratoria temprana que no experimentó flujo genético denisovano, y el cruce entre los ancestros filipinos tempranos con una parte de la población de una ola migratoria hacia el este mucho más tardía (la otra parte de la población migrante se convertiría en asiáticos orientales). ^{[ 75 ]}

Al encontrar componentes de introgresión denisovana con diferente grado de parentesco con el denisovano secuenciado, Browning et al. (2018) sugirieron que se han producido al menos dos episodios separados de mestizaje denisovano. ^{[ 79 ]} Específicamente, se observa introgresión de dos poblaciones denisovanas distintas en asiáticos orientales (por ejemplo, japoneses y chinos Han), mientras que los asiáticos del sur (por ejemplo, telugu y punjabi) y los oceánicos (por ejemplo, papúes) muestran introgresión de una población denisovana. ^{[ 79 ]}

Explorando alelos derivados de los denisovanos, Sankararaman et al. (2016) estimaron que la fecha de la mezcla denisovana fue hace 44.000–54.000 años. ^{[ 80 ]} También determinaron que la mezcla denisovana fue mayor en las poblaciones de Oceanía en comparación con otras poblaciones con ascendencia denisovana observada (es decir, América, Asia Central, Asia Oriental y Asia Meridional). ^{[ 80 ]} Los investigadores también hicieron el sorprendente hallazgo de que las poblaciones del sur de Asia muestran una elevada mezcla denisovana (en comparación con otras poblaciones no oceánicas con ascendencia denisovana), aunque la estimación más alta (que se encuentra en los sherpas) sigue siendo diez veces menor que en los papúes. ^{[ 80 ]} Sugieren dos posibles explicaciones: Hubo un único evento de introgresión denisovana que fue seguido por una dilución en diferentes grados o al menos tres pulsos distintos de introgresiones denisovanas debieron haber ocurrido. ^{[ 80 ]}

Un estudio de 2021 que analizó la ascendencia arcaica en 118 grupos étnicos filipinos descubrió un evento de mestizaje independiente en los negritos filipinos a partir de denisovanos. En particular, se encontró que los Ayta Magbukon poseían el nivel más alto de ascendencia denisovana en el mundo, con un 30 % a 40 % más que el encontrado incluso en australianos y papúes ( australo-melanesios ), lo que sugiere que existieron poblaciones denisovanas isleñas distintas en Filipinas que se mezclaron con los humanos modernos después de su llegada. ^{[ 81 ]}

Se ha demostrado que los euroasiáticos poseen algo de material genético de origen arcaico, aunque en menor cantidad, que se superpone con el denisovano, debido a que los denisovanos están emparentados con los neandertales —quienes contribuyeron al acervo genético euroasiático— en lugar de ser producto del mestizaje de los denisovanos con los primeros ancestros de esos euroasiáticos. ^{[ 18 ] [ 73 ]}

Los restos óseos de un humano moderno primitivo de la cueva de Tianyuan (cerca de Zhoukoudian , China), de 40 000 años de antigüedad, mostraron una contribución neandertal dentro del rango de los humanos modernos euroasiáticos actuales, pero no presentaban una contribución denisovana discernible. ^{[ 82 ]} Es un pariente lejano de los ancestros de muchas poblaciones asiáticas y nativas americanas, pero posterior a la divergencia entre asiáticos y europeos. ^{[ 82 ]} La ausencia de un componente denisovano en el individuo de Tianyuan sugiere que la contribución genética siempre fue escasa en el continente. ^{[ 7 ]}

Existen grandes regiones genómicas desprovistas de ascendencia denisovana, lo cual se explica en parte por la infertilidad de los híbridos masculinos, como sugiere la menor proporción de ascendencia denisovana en los cromosomas X y en los genes que se expresan en los testículos de los humanos modernos. ^{[ 80 ]}

Explorando los alelos HLA del sistema inmunitario , se ha sugerido que el HLA-B*73 se introgresó de los denisovanos a los humanos modernos en Asia occidental debido al patrón de distribución y la divergencia del HLA-B*73 con respecto a otros alelos HLA. ^{[ 48 ]} Aunque el HLA-B*73 no está presente en el genoma denisovano secuenciado, se ha demostrado que está estrechamente asociado con el HLA-C*15:05 derivado de los denisovanos a partir del desequilibrio de ligamiento. ^{[ 48 ]} Sin embargo, a partir del análisis filogenético, se ha concluido que es muy probable que el HLA-B*73 fuera ancestral. ^{[ 44 ]}

Los dos alotipos HLA-A (A*02 y A*11) y los dos HLA-C (C*15 y C*12:02) de los denisovanos corresponden a alelos comunes en los humanos modernos, mientras que uno de los alotipos HLA-B de los denisovanos corresponde a un alelo recombinante raro y el otro está ausente en los humanos modernos. ^{[ 48 ]} Se cree que estos debieron haber sido aportados por los denisovanos a los humanos modernos, ya que es improbable que se hayan conservado de forma independiente en ambos durante tanto tiempo debido a la alta tasa de mutación de los alelos HLA. ^{[ 48 ]}

El pueblo tibetano recibió de los denisovanos una variante ventajosa de los genes EGLN1 y EPAS1 , asociada con la concentración de hemoglobina y la respuesta a la hipoxia, para la vida en altitudes elevadas. ^{[ 44 ]} La variante ancestral de EPAS1 aumenta los niveles de hemoglobina para compensar los bajos niveles de oxígeno, como los que se dan en altitudes elevadas, pero esto también conlleva la desventaja de aumentar la viscosidad sanguínea. ^{[ 83 ]} Por otro lado, la variante derivada de los denisovanos limita este aumento de los niveles de hemoglobina, lo que resulta en una mejor adaptación a la altitud. ^{[ 83 ]} La variante del gen EPAS1 derivada de los denisovanos es común en los tibetanos y fue seleccionada positivamente en sus ancestros después de que colonizaran la meseta tibetana. ^{[ 83 ]}