Medicamentos contra la obesidad

• Los agonistas del receptor 5-HT2C _reducen el apetito al actuar sobre los receptores de serotonina en una región del cerebro llamada hipotálamo . ^{[ 6 ]} La lorcaserina (Belviq) fue aprobada por la FDA para la pérdida de peso, pero se retiró del mercado debido a que un ensayo clínico de seguridad mostró una mayor incidencia de cáncer. ^{[ 7 ]}
• Los antagonistas de los receptores cannabinoides se desarrollaron para tratar la obesidad porque los investigadores observaron que los agonistas cannabinoides (como el THC , el principal componente farmacológicamente activo del cannabis ) aumentaban el apetito. Sin embargo, algunos fármacos de esta clase, como el rimonabant , se retiraron del mercado o se interrumpió su desarrollo debido a la preocupación por los efectos en la salud mental y el suicidio. Fármacos más selectivos —algunos en desarrollo que actúan solo en los tejidos periféricos, no en el cerebro— podrían lograr este resultado con menos efectos adversos. ^{[ 8 ] [ 9 ]}
• Los agonistas del GLP-1, como la tirzepatida, la semaglutida y la liraglutida, ralentizan el vaciamiento gástrico y también tienen efectos neurológicos sobre el apetito. ^{[ 10 ]} Se desconoce si los agonistas del GLP-1 o los agonistas duales/triples del GLP-1 y/o de los receptores de glucagón o GIP actúan únicamente reduciendo la ingesta de energía o si también aumentan el gasto energético. ^{[ 11 ]}
• Setmelanotida es un agonista del receptor de melanocortina 4 y se utiliza en personas con ciertas afecciones genéticas raras que causan obesidad. Es menos eficaz y no está aprobada para la obesidad general. ^{[ 12 ]}

• Los agonistas adrenérgicos que actúan sobre el receptor adrenérgico beta-2 aumentan el gasto energético. Aunque algunos, como el clenbuterol, se utilizan sin aprobación médica para la pérdida de peso, ninguno ha obtenido la aprobación para esta indicación debido a los riesgos cardíacos. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Los efectos antiobesidad de las anfetaminas , además de actuar sobre el cerebro para reducir la ingesta energética, también están mediados por el receptor adrenérgico beta-2. ^{[ 15 ] [ 16 ]} La efedrina (y compuestos relacionados que también son ingredientes activos en las preparaciones de efedra ) ejercen sus efectos actuando directa e indirectamente como agonistas adrenérgicos. ^{[ 17 ]}
• El fármaco 2,4-dinitrofenol, actualmente descontinuado , actúa aumentando el gasto energético al disminuir la eficiencia de las mitocondrias ( agente desacoplador ). ^{[ 13 ]} Un profármaco del DNP, HU6 , se ha probado en ensayos clínicos para la pérdida de peso y la enfermedad del hígado graso . ^{[ 18 ]}
• Se están investigando agonistas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-21 y fármacos que aumentan la actividad del FGF-21 para enfermedades relacionadas con la obesidad; pueden aumentar el gasto energético y varios se han probado en humanos. ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• Las hormonas tiroideas , otro fármaco inicial para la pérdida de peso, también aumentaban el gasto energético, pero dejaron de utilizarse para este fin debido a los riesgos cardíacos y otros efectos adversos. ^{[ 13 ]} Los tiromiméticos selectivos que actúan sobre el receptor beta de la hormona tiroidea podrían ejercer algunos de los efectos termogénicos beneficiosos de las hormonas tiroideas con menos efectos adversos, pero ninguno había recibido aprobación hasta 2023. ^{[ 11 ]}

• Los análogos de amilina pueden reducir la ingesta de energía y aumentar el gasto energético, y pueden combinarse eficazmente con análogos de leptina para lograr un efecto sinérgico. ^{[ 21 ] [ 22 ]} El agonista dual de los receptores de amilina y calcitonina , cagrilintida , en combinación con semaglutida , fue más eficaz que la semaglutida sola para promover la pérdida de peso en ensayos clínicos. ^{[ 23 ] [ 24 ]}
• Los agonistas del receptor de glucagón reducen la ingesta de energía y aumentan el gasto energético en humanos. Pueden causar hiperglucemia, por lo que se recomienda combinarlos con un fármaco hipoglucemiante, como un agonista del receptor GLP-1 o GIP. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

• El bimagrumab , un fármaco experimental, actúa inhibiendo la acción de la miostatina , que limita el tamaño del músculo esquelético . El fármaco ha demostrado la capacidad de aumentar la masa magra simultáneamente con la disminución de la masa grasa en personas obesas, lo cual es beneficioso porque preserva o aumenta el gasto energético a la vez que reduce los riesgos asociados con el exceso de grasa. ^{[ 13 ]}
• Orlistat (Xenical) and cetilistat are lipase inhibitors that reduce intestinal fat absorption by inhibiting pancreatic lipase, an enzyme that breaks down triglycerides in the intestine. Without this enzyme, triglycerides from the diet are prevented from being hydrolyzed into absorbable free fatty acids and are excreted undigested.^[27] Frequent oily bowel movements steatorrhea is a possible side effect of using orlistat. Originally available only by prescription, it was approved by the FDA for over-the-counter sale in February 2007.^[28]
• SGLT2 inhibitors cause the loss of 60–100 grams (2.1–3.5 oz)glucose in the urine each day and are associated with a modest, sustained weight loss of 1.5–2 kilograms (3.3–4.4 lb) in people with type 2 diabetes. The weight loss is less than expected due to compensatory increases in energy intake, but is additive when combined with GLP-1 receptor agonists.^[29]

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprueba los medicamentos contra la obesidad como terapia complementaria a la dieta y el ejercicio para personas para quienes los cambios en el estilo de vida no resultan en una pérdida de peso suficiente. En los Estados Unidos, la semaglutida (Wegovy) está aprobada por la FDA para el control crónico del peso. ^{[ 45 ]} Las directrices de la FDA dicen que una terapia puede ser aprobada si resulta en una pérdida de peso que es estadísticamente significativa mayor que el placebo y generalmente al menos el cinco por ciento del peso corporal durante seis meses que proviene predominantemente de masa grasa. ^{[ 13 ] [ 46 ]} Algunos otros medicamentos recetados para bajar de peso son estimulantes , que se recomiendan solo para uso a corto plazo y, por lo tanto, son de utilidad limitada para pacientes que pueden necesitar reducir el peso durante meses o años. ^{[ 47 ]} A partir de 2022, no existe una vía para la aprobación de medicamentos que reducen la masa grasa sin una pérdida de peso general del 5 por ciento, incluso si mejoran significativamente la salud metabólica; tampoco existe una para medicamentos que ayudan a los pacientes a mantener la pérdida de peso aunque esto puede ser más difícil que perder peso. ^{[ 13 ]}

Hasta el año 2022, no se había descubierto ningún medicamento que igualara la eficacia de la cirugía bariátrica para la pérdida de peso a largo plazo y la mejora de los resultados de salud. ^{[ 5 ]}

La recuperación del peso es común al suspender los medicamentos para bajar de peso, y en ocasiones puede ser necesario un tratamiento a largo plazo para mantener la pérdida de peso. ^{[ 4 ]} Después de suspender el tratamiento con agonistas del GLP-1 como semaglutida, liraglutida y tirzepatida, las personas recuperan en promedio más de la mitad (50-70%) del peso perdido en un año. ^{[ 88 ] [ 89 ]}

Las personas recuperan su peso anterior en el plazo de un año y medio después de dejar de tomar medicamentos contra la obesidad. ^{[ 90 ]}