Panbronquiolitis difusa

La panbronquiolitis difusa ( PBD ) es una enfermedad pulmonar inflamatoria de causa desconocida. Se trata de una forma grave y progresiva de bronquiolitis , una inflamación de los bronquiolos (pequeños conductos de aire en los pulmones). El término difuso indica que las lesiones aparecen en ambos pulmones, mientras que la panbronquiolitis se refiere a la inflamación presente en todas las capas de los bronquiolos respiratorios (los que participan en el intercambio de gases ). La PBD causa inflamación grave y lesiones nodulares en los bronquiolos terminales , sinusitis crónica y tos intensa con gran producción de esputo .

Se cree que la enfermedad se produce cuando existe susceptibilidad o falta de resistencia del sistema inmunitario a las bacterias o virus que causan la panbronquiolitis difusa (PBD ), debido a varios genes que se encuentran predominantemente en personas de ascendencia asiática oriental . La mayor incidencia se da entre los japoneses , seguidos de los coreanos . La PBD es más frecuente en hombres y suele comenzar alrededor de los 40 años. Fue reconocida como una enfermedad nueva y distinta a principios de la década de 1960 y se denominó formalmente panbronquiolitis difusa en 1969.

Si no se trata, la bronquiolitis difusa pancreática (BDP) progresa a bronquiectasias , una afección pulmonar irreversible que implica el agrandamiento de los bronquiolos y la acumulación de mucosidad en los conductos bronquiolares. El tratamiento diario de la BDP con antibióticos macrólidos como la eritromicina alivia los síntomas y aumenta el tiempo de supervivencia, pero actualmente no existe cura conocida para esta enfermedad. El resultado final de la BDP puede ser insuficiencia respiratoria y problemas cardíacos.

El término "bronquiolitis" generalmente se refiere a la inflamación de los bronquiolos. ^{[ 1 ]} La DPB se clasifica como una forma de "bronquiolitis primaria", lo que significa que la causa subyacente de la bronquiolitis se origina en los bronquiolos o se limita a ellos. ^{[ 2 ] [ 3 ]} Junto con la DPB, otras formas de bronquiolitis primaria incluyen la bronquiolitis obliterante , la bronquiolitis folicular, la bronquiolitis respiratoria , la enfermedad de las vías respiratorias por polvo mineral y varias otras. ^{[ 2 ]} A diferencia de la DPB, la bronquiolitis que no se considera "primaria" estaría asociada con enfermedades de las vías respiratorias más grandes, como la bronquitis crónica . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Los síntomas de la bronquitis diabética periférica (BDP) incluyen sinusitis crónica (inflamación de los senos paranasales ), sibilancias, crepitaciones ( sonidos respiratorios producidos por obstrucciones como flema y secreciones en los pulmones), disnea (dificultad para respirar) y tos intensa con expectoración abundante de esputo (flema expectorada). Puede haber pus en el esputo y las personas afectadas pueden presentar fiebre. Los signos típicos de progresión de la BDP incluyen dilatación (agrandamiento) de los bronquiolos e hipoxemia (niveles bajos de oxígeno en la sangre). Si la BDP no se trata, se producirá bronquiectasia, que se caracteriza por dilatación y engrosamiento de las paredes de los bronquiolos, daño inflamatorio en los bronquiolos respiratorios y terminales , y acumulación de moco en los pulmones. ^{[ 4 ] [ 5 ]} La DPB se asocia con insuficiencia respiratoria progresiva , hipercapnia (aumento de los niveles de dióxido de carbono en la sangre) y puede eventualmente conducir a hipertensión pulmonar (presión arterial alta en la vena y arteria pulmonar ) y cor pulmonale (dilatación del ventrículo derecho del corazón o "insuficiencia cardíaca derecha"). ^{[ 6 ] [ 7 ]}

La DPB es idiopática , lo que significa que se desconoce la causa fisiológica , ambiental o patógena exacta de la enfermedad. Sin embargo, se sospecha que varios factores están involucrados en su patogenia (la forma en que funciona la enfermedad). ^{[ 4 ]}

El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) es una gran región genómica presente en la mayoría de los vertebrados y asociada al sistema inmunitario. En los humanos, se localiza en el cromosoma 6. Un subconjunto del CMH en humanos es el antígeno leucocitario humano (HLA), que controla el sistema de presentación de antígenos , como parte de la inmunidad adaptativa contra patógenos como bacterias y virus . Cuando las células humanas se infectan con un patógeno, algunas pueden presentar fragmentos de las proteínas del patógeno en su superficie; esto se denomina "presentación de antígenos". Las células infectadas se convierten entonces en el objetivo de ciertos tipos de linfocitos T citotóxicos , que las destruyen para que puedan ser eliminadas del organismo. ^{[ 8 ]}

La predisposición genética a la susceptibilidad a la DPB se ha localizado en dos haplotipos HLA (una diferencia de secuencia de nucleótidos o genes entre cromosomas emparejados , que es más probable que ocurra entre una etnia o rasgo común) comunes en personas de ascendencia asiática oriental. HLA-B54 está asociado con la DPB en los japoneses, mientras que HLA-A11 está asociado con la enfermedad en los coreanos. ^{[ 9 ]} Se cree que varios genes dentro de esta región de HLA de clase I son responsables de la DPB, al permitir una mayor susceptibilidad a la enfermedad. ^{[ 7 ] [ 10 ]} El trasfondo genético común y las similitudes en el perfil HLA de los individuos japoneses y coreanos afectados se consideraron en la búsqueda de un gen de DPB. ^{[ 10 ]} Se sugirió que una mutación de un gen sospechoso de susceptibilidad a la enfermedad ubicado en algún lugar entre HLA-B ^{[ 11 ]} y HLA-A ^{[ 12 ]} había ocurrido en un cromosoma ancestral que portaba tanto HLA-B54 como HLA-A11. Además, es posible que varios eventos de recombinación genética alrededor del locus de la enfermedad (ubicación en un cromosoma) hayan dado como resultado que la enfermedad se asocie con HLA-B54 en los japoneses y HLA-A11 en los coreanos. Tras un estudio más exhaustivo, se concluyó que un gen de susceptibilidad a la DPB se encuentra cerca del locus HLA-B en el cromosoma 6p21.3. Dentro de esta área, la búsqueda de una causa genética de la enfermedad ha continuado. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Debido a que muchos genes pertenecientes al HLA permanecen sin identificar, se ha utilizado la clonación posicional (un método para identificar un gen específico cuando solo se conoce su ubicación en un cromosoma) para determinar que un gen similar a la mucina está asociado con la DPB. Además, se han investigado enfermedades causadas por genes HLA identificados en la región de susceptibilidad a la DPB. Una de ellas, el síndrome de linfocitos desnudos I (BLS I), presenta varias similitudes con la DPB en los afectados, incluyendo sinusitis crónica, inflamación y nódulos bronquiolares, y la presencia de H.  influenzae . Al igual que la DPB, el BLS I responde favorablemente al tratamiento con eritromicina, mostrando una resolución de los síntomas. Las similitudes entre estas dos enfermedades, el éxito correspondiente con el mismo modo de tratamiento y el hecho de que el gen responsable del BLS I se encuentre dentro del área del HLA causante de la DPB reducen la dificultad para establecer un gen responsable de la DPB. ^{[ 9 ]} No se cree que factores ambientales como la inhalación de humos tóxicos y el tabaquismo desempeñen un papel en la DPB, y no se han descartado causas ambientales desconocidas y otras causas no genéticas , como bacterias o virus no identificados . ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La fibrosis quística (FQ), una enfermedad pulmonar multisistémica progresiva, se ha considerado en la búsqueda de una causa genética de la DPB. Esto se debe a varias razones. La FQ, al igual que la DPB, causa inflamación pulmonar grave, abundante producción de moco, infección y muestra una predominancia genética entre los caucásicos de un grupo geográfico en detrimento de otros; mientras que la DPB predomina entre los asiáticos orientales, la FQ afecta principalmente a individuos de ascendencia europea. Si bien no se ha implicado ningún gen como causa de la DPB, una mutación en un gen específico —mucho más probable en europeos— causa la FQ . Esta mutación en el gen causante de la FQ no es un factor en la DPB, pero se sabe que un polimorfismo (variación) único en este gen ocurre en muchos asiáticos que no necesariamente padecen ninguna de las dos enfermedades. Se está investigando si este gen, en cualquier estado de mutación, podría contribuir a la DPB. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

La inflamación es una parte normal de la respuesta inmunitaria humana, en la que los leucocitos (glóbulos blancos), incluidos los neutrófilos (glóbulos blancos especializados en causar inflamación), se acumulan y las quimiocinas (proteínas liberadas por ciertas células que activan o provocan una respuesta en otras células) se acumulan en cualquier lugar del cuerpo donde se produzcan infecciones bacterianas o virales. La inflamación interfiere con la actividad de las bacterias y los virus, y sirve para eliminarlos del cuerpo. En la bronquitis diabética periférica (BDP), bacterias como Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa pueden causar la proliferación de células inflamatorias en los tejidos bronquiolares. Sin embargo, cuando ninguna de estas bacterias está presente en la BDP, la inflamación persiste por una razón aún desconocida. ^{[ 4 ] [ 5 ]} En ambos casos, la inflamación en la BDP puede ser tan grave que se forman nódulos que contienen células inflamatorias en las paredes de los bronquiolos. ^{[ 4 ] [ 13 ]} La presencia de inflamación e infección en las vías respiratorias también produce exceso de moco, que debe ser expectorado. ^{[ 4 ] [ 6 ]} La combinación de inflamación, desarrollo de nódulos, infección, moco y tos frecuente contribuye a las dificultades respiratorias en la DPB. ^{[ 4 ] [ 5 ]}

El hecho de que la inflamación en la DPB persista con o sin la presencia de P.  aeruginosa y H.  influenzae proporciona un medio para determinar varios mecanismos de la patogénesis de la DPB. ^{[ 5 ]} Los leucotrienos son eicosanoides , moléculas de señalización formadas a partir de ácidos grasos esenciales , que desempeñan un papel en muchas enfermedades pulmonares al causar la proliferación de células inflamatorias y la producción excesiva de moco en las vías respiratorias. ^{[ 14 ]} En la DPB y otras enfermedades pulmonares, el mediador predominante de la inflamación relacionada con los neutrófilos es el leucotrieno B4 , que se especializa en la proliferación de neutrófilos a través de la quimiotaxis (el movimiento de algunos tipos de células hacia o lejos de ciertas moléculas). ^{[ 4 ] [ 9 ]}

La inflamación en la DPB también es causada por la quimiocina MIP-1alfa y su participación con las células T CD8 ⁺ . Las beta-defensinas , una familia de péptidos antimicrobianos que se encuentran en el tracto respiratorio, son responsables de una mayor inflamación en la DPB cuando está presente un patógeno como P. aeruginosa . Si está presente con la DPB, el virus linfotrópico T humano, tipo I , un retrovirus , modifica la patogénesis de la DPB al infectar las células T cooperadoras y alterar su eficacia para reconocer la presencia de patógenos conocidos o desconocidos involucrados con la DPB. ^{[ 4 ] [ 9 ]} 

El diagnóstico de DPB requiere análisis de los pulmones y los tejidos bronquiolares, lo que puede requerir una biopsia pulmonar o la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de los pulmones, que es la más preferida. ^{[ 7 ]} Los criterios diagnósticos incluyen inflamación severa en todas las capas de los bronquiolos respiratorios y lesiones del tejido pulmonar que aparecen como nódulos dentro de los bronquiolos terminales y respiratorios en ambos pulmones. ^{[ 4 ]} Los nódulos en DPB aparecen como masas opacas cuando se ven en las radiografías de pulmón y pueden causar obstrucción de las vías respiratorias , que se evalúa mediante una prueba de función pulmonar o PFP. ^{[ 6 ]} Las radiografías de pulmón también pueden revelar dilatación de los conductos bronquiolares, otro signo de DPB. Las tomografías TCAR a menudo muestran obstrucciones de algunos conductos bronquiolares con moco, lo que se conoce como el patrón de "árbol en brote" . ^{[ 7 ]} La hipoxemia, otro signo de dificultad respiratoria, se revela midiendo el contenido de oxígeno y dióxido de carbono de la sangre, utilizando un análisis de sangre llamado gasometría arterial . Otros hallazgos observados con DPB incluyen la proliferación de linfocitos ( glóbulos blancos que combaten la infección), neutrófilos e histiocitos espumosos ( macrófagos tisulares ) en el revestimiento pulmonar . También se pueden detectar bacterias como H.  influenzae y P.  aeruginosa , siendo esta última más prominente a medida que progresa la enfermedad. ^{[ 4 ] [ 5 ]} El contenido de glóbulos blancos, bacterias y otras células de la sangre se puede medir tomando un hemograma completo (CBC). Se pueden observar niveles elevados de IgG e IgA (clases de inmunoglobulinas ), así como la presencia de factor reumatoide (un indicador de autoinmunidad ). También puede ocurrir hemaglutinación , una aglutinación de glóbulos rojos en respuesta a la presencia de anticuerpos en la sangre. También se pueden detectar neutrófilos, beta-defensinas, leucotrienos y quimiocinas en el líquido de lavado broncoalveolar inyectado y luego extraído de las vías respiratorias bronquiolares de individuos con DPB, para su evaluación. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

Los antibióticos macrólidos , como la eritromicina , son un tratamiento eficaz para la DPB cuando se toman regularmente durante un período prolongado. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} La claritromicina o la roxitromicina también se utilizan comúnmente. ^{[ 19 ]} Los resultados exitosos de los macrólidos en la DPB y enfermedades pulmonares similares provienen del manejo de ciertos síntomas a través de la inmunomodulación (ajuste de la respuesta inmune), ^{[ 17 ]} que se puede lograr tomando los antibióticos en dosis bajas . El tratamiento consiste en la administración oral diaria de eritromicina ^{[ 7 ]} durante dos a tres años, un período prolongado que ha demostrado mejorar drásticamente los efectos de la DPB. Esto es evidente cuando un individuo que está recibiendo tratamiento para la DPB, entre una serie de criterios de remisión relacionados con la enfermedad, tiene un recuento normal de neutrófilos detectado en el líquido BAL, y las lecturas de gases en sangre (una prueba de sangre arterial que mide la cantidad de oxígeno y dióxido de carbono en la sangre) muestran que el oxígeno libre en la sangre está dentro del rango normal. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 20 ]} Se ha sugerido permitir una pausa temporal de la terapia con eritromicina en estos casos para reducir la formación de P. aeruginosa resistente a macrólidos . ^{[ 16 ]} Sin embargo, los síntomas de DPB suelen reaparecer y sería necesario reanudar el tratamiento. Aunque es muy eficaz, la eritromicina puede no ser exitosa en todos los individuos con la enfermedad, particularmente si hay presencia de P. aeruginosa resistente a macrólidos o si la DPB no tratada previamente ha progresado hasta el punto de producirse insuficiencia respiratoria. ^{[ 17 ] [ 20 ]}  

Con la terapia con eritromicina en la DPB, se logra una gran reducción de la inflamación y el daño bronquiolar mediante la supresión no solo de la proliferación de neutrófilos , sino también de la actividad de los linfocitos y las secreciones obstructivas de moco y agua en las vías respiratorias. ^{[ 16 ]} Los efectos antibióticos de los macrólidos no están involucrados en sus efectos beneficiosos para reducir la inflamación en la DPB. ^{[ 20 ]} Esto es evidente porque la dosis de tratamiento es demasiado baja para combatir la infección, y en casos de DPB con la aparición de P.  aeruginosa resistente a los macrólidos , la terapia con eritromicina aún reduce la inflamación. ^{[ 16 ]}

Diversos factores intervienen en la supresión de la inflamación por la eritromicina y otros macrólidos. Son especialmente eficaces para inhibir la proliferación de neutrófilos, al disminuir la capacidad de la interleucina 8 y el leucotrieno B4 para atraerlos. ^{[ 21 ]} Los macrólidos también reducen la eficacia de las moléculas de adhesión que permiten a los neutrófilos adherirse al revestimiento del tejido bronquiolar. La producción de moco en las vías respiratorias es un factor importante en la morbilidad y mortalidad de la bronquitis diafragmática y otras enfermedades respiratorias. La reducción significativa de la inflamación en la bronquitis diafragmática atribuida al tratamiento con eritromicina también contribuye a inhibir la producción excesiva de moco. ^{[ 21 ]}

La DPB no tratada conduce a bronquiectasias, insuficiencia respiratoria y muerte. Un informe de revista de 1983 indicó que la DPB no tratada tenía una tasa de supervivencia a cinco años del 62,1%, mientras que la tasa de supervivencia a 10 años era del 33,2%. ^{[ 6 ]} Con el tratamiento con eritromicina, las personas con DPB ahora tienen una esperanza de vida mucho más larga debido a un mejor manejo de los síntomas, retraso de la progresión y prevención de infecciones asociadas como P.  aeruginosa . ^{[ 20 ]} La tasa de supervivencia a 10 años para la DPB tratada es de aproximadamente el 90%. ^{[ 4 ]} En los casos de DPB en los que el tratamiento ha resultado en una mejoría significativa, que a veces ocurre después de aproximadamente dos años, se ha permitido que el tratamiento termine por un tiempo. Sin embargo, las personas a las que se les permite interrumpir el tratamiento durante este tiempo son monitoreadas de cerca. Como se ha demostrado que la DPB recurre, la terapia con eritromicina debe reanudarse rápidamente una vez que los síntomas de la enfermedad comienzan a reaparecer. A pesar del mejor pronóstico cuando se trata, la DPB actualmente no tiene cura conocida. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

La DPB tiene su mayor prevalencia entre los japoneses, con 11 por cada 100.000 habitantes. ^{[ 4 ]} También se han reportado casos en individuos coreanos, ^{[ 22 ]} chinos, ^{[ 23 ]} y tailandeses ^{[ 24 ] con la enfermedad. Se sugiere una predisposición genética entre los asiáticos orientales. [ 9 ]} La enfermedad es más común en hombres, ^{[ 25 ]} con una proporción hombre-mujer de 1,4 – 2:1 (o aproximadamente 5 hombres por cada 3 mujeres). ^{[ 4 ]} El inicio promedio de la enfermedad es alrededor de los 40 años, y dos tercios de los afectados son no fumadores, aunque no se cree que fumar sea una causa. ^{[ 7 ]} La presencia de HLA-Bw54 aumenta el riesgo de panbronquiolitis difusa 13,3 veces. ^{[ 26 ]}

En Europa y América, se ha informado de un número relativamente pequeño de casos de DPB en inmigrantes y residentes asiáticos, así como en individuos de ascendencia no asiática. ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} En Occidente se han producido diagnósticos erróneos debido a un menor reconocimiento de la enfermedad que en los países asiáticos. En relación con el gran número de asiáticos que viven en Occidente, el pequeño número de ellos que se cree que están afectados por DPB sugiere que los factores no genéticos pueden desempeñar algún papel en su causa. Esta rareza observada en los asiáticos occidentales también puede estar parcialmente asociada con diagnósticos erróneos. ^{[ 7 ] [ 30 ]}

A principios de la década de 1960, los médicos en Japón comenzaron a observar y describir una enfermedad pulmonar crónica relativamente nueva. En 1969, ^{[ 31 ]} se introdujo el nombre de "panbronquiolitis difusa" para distinguirla de la bronquitis crónica, el enfisema, la alveolitis y otras enfermedades pulmonares obstructivas con inflamación. Entre 1978 y 1980, los resultados de una encuesta nacional iniciada por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón revelaron más de 1000 casos probables de PBD, con 82 confirmados histológicamente. Para la década de 1980, ya era reconocida internacionalmente como una enfermedad pulmonar distinta. ^{[ 4 ] [ 6 ]}

Antes de la década de 1980, el pronóstico o resultado esperado de la DPB era malo, especialmente en casos con superinfección (la aparición de una nueva infección viral o bacteriana, además de la infección actual) por P.  aeruginosa . ^{[ 13 ]} La DPB continuó teniendo una tasa de mortalidad muy alta antes de que el tratamiento antibiótico generalizado y la oxigenoterapia comenzaran a usarse de forma rutinaria en el esfuerzo por controlar los síntomas. Alrededor de 1985, cuando el tratamiento a largo plazo con el antibiótico eritromicina se convirtió en el estándar para el manejo de la DPB, el pronóstico mejoró significativamente. ^{[ 20 ]} En 1990, se afirmó inicialmente la asociación de la DPB con HLA. ^{[ 9 ]}