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Agonista de la dopamina

Un agonista de la dopamina es un compuesto que activa los receptores de dopamina D2 y pertenece a una de dos subclases diferentes: ergolina y no ergolina. Ejemplos de agonistas ...

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Un agonista de la dopamina es un compuesto que activa los receptores de dopamina D2 y pertenece a una de dos subclases diferentes: ergolina y no ergolina. Ejemplos de agonistas de la ergolina son la cabergolina y la bromocriptina , y ejemplos de agonistas no ergolina son el pramipexol , el ropinirol y la rotigotina . Los agonistas de la ergolina se han relacionado con la formación de cartílago en las válvulas cardíacas. [ 1 ] [ 2 ]

Los agonistas dopaminérgicos se utilizan principalmente en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson y, en menor medida, en la hiperprolactinemia y el síndrome de piernas inquietas . [ 3 ] [ 4 ] También se utilizan fuera de indicación en el tratamiento de la depresión clínica . Un riesgo notable del uso de agonistas dopaminérgicos es un mayor riesgo de desarrollar trastornos del control de los impulsos . [ 4 ]

Usos médicos

enfermedad de Parkinson

Los agonistas de la dopamina se utilizan principalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [ 3 ]  En la enfermedad de Parkinson , las neuronas dopaminérgicas (neuronas que producen el neurotransmisor dopamina ) del cerebro se deterioran lentamente y pueden llegar a morir. Con la disminución de los niveles de dopamina, el cerebro no puede funcionar correctamente. Esto provoca una actividad cerebral anormal, que finalmente conduce a los síntomas de la enfermedad de Parkinson. [ 5 ] En su función como tratamiento para la enfermedad de Parkinson, los agonistas de la dopamina actúan directamente sobre los receptores de dopamina e imitan el efecto de la dopamina. [ 6 ]

dopamina

Tratamiento de la depresión en pacientes con enfermedad de Parkinson

Los síntomas y trastornos depresivos son comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y pueden afectar su calidad de vida. [ 7 ] El aumento de la ansiedad puede acentuar los síntomas del Parkinson y, por lo tanto, es esencial tratarla. En lugar de la medicación antidepresiva convencional para tratar la depresión, se ha sugerido el tratamiento con agonistas de la dopamina. [ 8 ] Si bien la evidencia preliminar de los ensayos clínicos ha mostrado resultados interesantes, es crucial realizar más investigaciones para establecer los efectos antidepresivos de los agonistas de la dopamina en el tratamiento de los síntomas y trastornos depresivos en personas con Parkinson. [ 7 ] [ 9 ]

Hiperprolactinemia

La dopamina inhibe la producción de prolactina en el cuerpo humano. Por lo tanto, cualquier factor que altere la producción de dopamina provocaría un aumento en la producción de prolactina. Los agonistas dopaminérgicos derivados de la ergolina, bromocriptina y cabegolina, se utilizan en el tratamiento de la hiperprolactinemia . [ 10 ] Estos agentes se asocian con la reducción del tamaño de los prolactinomas . [ 11 ] Se cree que lo hacen suprimiendo la hipersecreción de prolactina, lo que resulta en una función gonadal normal . [ 11 ]

Síndrome de piernas inquietas

Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar el uso de agonistas dopaminérgicos en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas (SPI). El SPI se caracteriza por una fuerte necesidad de moverse y es un trastorno dependiente de la dopamina. Los síntomas del SPI disminuyen con el uso de fármacos que estimulan los receptores de dopamina y aumentan sus niveles, como los agonistas dopaminérgicos. [ 12 ]

Efectos adversos

Efectos secundarios

Entre las dos clases de agonistas dopaminérgicos, las ergolinas tienden a causar la mayor cantidad de efectos secundarios debido a su falta de especificidad, ya que actúan sobre los receptores D1 , 5-HT y adrenérgicos además de su objetivo previsto, el receptor D2. [ 6 ] Además , el riesgo de efectos secundarios es mucho mayor en las personas mayores que en la población general.

Los efectos adversos más comunes son estreñimiento , náuseas y dolores de cabeza . Otros efectos secundarios graves son alucinaciones , edema periférico , úlceras gastrointestinales, fibrosis pulmonar y psicosis . [ 6 ] [ 13 ]

Los agonistas de la dopamina se han relacionado con problemas cardíacos, con efectos secundarios como hipotensión , infarto de miocardio , insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis cardíaca, derrame pericárdico y taquicardia . [ 6 ] Se ha establecido un alto riesgo de enfermedad valvular cardíaca en asociación con agonistas derivados del cornezuelo de centeno, especialmente en pacientes ancianos con hipertensión. [ 14 ]

En algunos estudios, se ha informado que casi el 30 % de los pacientes sufrieron somnolencia y ataques de sueño al usar agonistas dopaminérgicos. La somnolencia diurna, el insomnio y otros trastornos del sueño también se asocian frecuentemente con el uso de estos fármacos. [ 6 ] [ 15 ] [ 16 ]

El trastorno del control de los impulsos , que se manifiesta en conductas como el juego, la hipersexualidad, la adicción a las compras [ 17 ] o los atracones de comida, puede ser otro efecto adverso grave de los agonistas de la dopamina. [ 4 ] [ 18 ]

Tras el uso prolongado de agonistas dopaminérgicos, puede producirse un síndrome de abstinencia al suspender el fármaco o reducir la dosis. Son posibles los siguientes efectos secundarios: ansiedad, ataques de pánico, disforia , depresión, agitación, irritabilidad, ideación suicida , fatiga, hipotensión ortostática , náuseas, vómitos, diaforesis , dolor generalizado y antojos de la droga. En algunos casos, estos síntomas de abstinencia son transitorios y se produce una recuperación completa. En otros, puede desarrollarse un síndrome de abstinencia prolongado, con síntomas que persisten durante meses o años. [ 19 ]

Interacciones

Los agonistas de la dopamina interactúan con varios fármacos , pero hay poca evidencia de que interactúen con otros medicamentos para el Parkinson . En la mayoría de los casos, no hay razón para no coadministrar medicamentos para el Parkinson, pero se han observado indicios de que el uso concomitante de agonistas de la dopamina con L-DOPA puede causar psicosis ; por lo tanto, en estos casos se recomienda suspender el/los agonista(s) de la dopamina o reducir la dosis de L-DOPA . Dado que los agonistas de la dopamina derivados del ergot tienen propiedades antihipertensivas, es prudente controlar la presión arterial al usar agonistas de la dopamina con medicamentos antihipertensivos para asegurar que el paciente no presente hipotensión . Esto incluye el fármaco sildenafil , que se usa comúnmente para tratar la disfunción eréctil , pero también para la hipertensión pulmonar . [ 20 ]

Existe evidencia que sugiere que, dado que los agonistas dopaminérgicos derivados del ergot se metabolizan por la enzima CYP3A4 , su concentración aumenta con el uso de inhibidores de esta enzima. Por ejemplo, en un estudio, se administró bromocriptina junto con un inhibidor de la CYP3A4 y el AUC (área bajo la curva) aumentó un 268 %. El ropinirol es un agonista dopaminérgico no derivado del ergot , y su uso concomitante con un inhibidor de la CYP1A2 puede resultar en una mayor concentración de ropinirol. Al suspender el inhibidor de la CYP1A2 , si se utilizan ambos fármacos, existe la posibilidad de que sea necesario ajustar la dosis de ropinirol. También hay evidencia de que los agonistas dopaminérgicos inhiben diversas enzimas CYP y, por lo tanto, pueden inhibir el metabolismo de ciertos fármacos. [ 13 ]

Agonistas de la ergolina

Ergolina , que forma la estructura central de la subclase de agonistas de la dopamina que comparten su nombre.

Los agonistas de la ergolina comparten la misma estructura base de la ergolina, que se deriva del hongo cornezuelo . [ 21 ] Los alcaloides del cornezuelo se dividen en dos grupos: alcaloides del cornezuelo de aminoácidos y alcaloides del cornezuelo de aminas. [ 22 ]

En términos de eficacia, no parece haber mucha diferencia entre los agonistas de ergolina y sus contrapartes no ergolinas. Sin embargo, se sabe que las ergolinas tienen un perfil de efectos secundarios más preocupante, principalmente el riesgo adicional de enfermedad valvular cardíaca y formación de cartílago dentro de las válvulas cardíacas. [ 1 ] [ 2 ] [ 23 ] Además, los agonistas de ergolina son menos específicos que los agonistas no ergolinas, ya que se dirigen tanto a los receptores 5-HT como a los receptores adrenérgicos , además de los receptores D 2 como objetivos principales. [ 6 ] Es por esta razón que los agonistas no ergolinas son actualmente los preferidos para el tratamiento.

Farmacocinética

Ergolinas

Bromocriptina

La absorción de la dosis oral de bromocriptina es de aproximadamente el 28%; sin embargo, solo el 6% llega a la circulación sistémica sin cambios, debido a un importante efecto de primer paso . La bromocriptina alcanza los niveles plasmáticos máximos promedio aproximadamente 1-1,5 horas después de una dosis oral única. El fármaco tiene una alta unión a proteínas , que oscila entre el 90% y el 96% unido a la albúmina sérica . La bromocriptina se metaboliza por el CYP3A4 y se excreta principalmente en las heces a través de la secreción biliar. Los metabolitos y el fármaco original se excretan mayoritariamente por el hígado , pero también un 6% por el riñón . Tiene una semivida de 2-8 horas. [ 6 ]

Pergolida

La pergolida tiene una semivida prolongada de aproximadamente 27 horas y alcanza una concentración plasmática máxima promedio entre 2 y 3 horas después de una dosis oral única. Su unión a proteínas es del 90 % y se metaboliza principalmente en el hígado por las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 . La principal vía de excreción es a través de los riñones. [ 6 ] [ 24 ]

No ergolinas

Pramipexol

El pramipexol , en su formulación de liberación inmediata, alcanza la concentración plasmática máxima entre 1 y 3 horas después de la administración. Se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 15 % y su metabolismo es mínimo. La semivida de eliminación del pramipexol varía con la edad, siendo de aproximadamente 8  horas en sujetos jóvenes y de 12 horas en ancianos. [ 6 ] [ 25 ] El fármaco se excreta principalmente en la orina, alrededor del 90 %, pero también en las heces. [ 6 ]

Ropinirol

El ropinirol se absorbe rápidamente tras una dosis oral única, alcanzando la concentración plasmática en aproximadamente 1-2 horas. Su semivida es de alrededor de 5-6 horas. El ropinirol se metaboliza intensamente en el hígado y estudios in vitro demuestran que la enzima implicada en su metabolismo es la CYP1A2 . [ 26 ]

Rotigotina

Dado que la rotigotina se administra mediante un parche transdérmico , proporciona una liberación continua del fármaco durante 24 horas. [ 27 ] Tiene una vida media de 3 horas y su unión a proteínas es de aproximadamente el 92 % in vitro y el 89,5 % in vivo . La rotigotina se metaboliza de forma extensa y rápida en el hígado y por las enzimas CYP. El fármaco se excreta principalmente en la orina (71 %), pero también en las heces (23 %). [ 6 ]

Mecanismo de acción

Los receptores de dopamina pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G y poseen siete dominios transmembrana.

receptores acoplados a proteínas G

Debido a su mecanismo de acción sobre la enzima adenilato ciclasa , los receptores de dopamina se subdividen en dos subclases: D1 y D2 . Los receptores D1 y D5 pertenecen a la familia D1, mientras que la familia D2 incluye los receptores D2 , D3 y D4 . [ 6 ] Los receptores D1 se acoplan principalmente a las proteínas Gαs / olf y activan la adenilato ciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares de AMPc ; también activan el complejo Gβγ y  el canal de Ca2 + de tipo N. Los receptores D2 disminuyen los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc al inhibir la adenilato ciclasa. [ 28 ] [ 29 ]

Bromocriptina

La bromocriptina es un derivado del cornezuelo de centeno, semisintético. Es un agonista del receptor D2 y un antagonista del receptor D1 , con afinidad de unión a los receptores D2 de las células de la hipófisis anterior, exclusivamente en las células lactotropas. La bromocriptina estimula la actividad de la Na + , K + -ATPasa y/o eleva el Ca2 + citosólico , reduciendo así la prolactina y, por consiguiente, la producción de AMPc.

Pramipexol

El pramipexol es un agonista del receptor D2 no derivado del ergot, altamente activo y con mayor afinidad de unión a los receptores D3 que a los receptores D2 o D4 . El mecanismo de acción del pramipexol es en gran parte desconocido; se cree que participa en la activación de los receptores de dopamina en la zona del cerebro donde se ubican el cuerpo estriado y la sustancia negra. Esta estimulación de los receptores de dopamina en el cuerpo estriado podría conducir a un mejor rendimiento motor. [ 30 ]

Relación estructura-actividad

Al tratar con agonistas, puede resultar extremadamente complejo confirmar las relaciones entre la estructura y la actividad biológica. Los agonistas generan respuestas en los tejidos vivos . Por lo tanto, su actividad depende tanto de su eficacia para activar los receptores como de su afinidad para unirse a ellos. [ 31 ]

Cruzando la barrera hematoencefálica

Muchas moléculas no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE). Para cruzarla, las moléculas deben ser pequeñas, no polares y lipofílicas . Los compuestos que carecen de estas cualidades deben tener un transportador específico que pueda transportarlos a través de la BHE. [ 32 ] La dopamina no puede difundirse a través de la BHE debido al grupo catecol ; es demasiado polar y, por lo tanto, no puede entrar al cerebro. El grupo catecol es un anillo de dihidroxibenceno .

La síntesis de dopamina consta de tres etapas. El proceso de síntesis comienza con un aminoácido llamado L -tirosina . En la segunda etapa, se forma L -DOPA (levodopa) mediante la adición de un grupo fenol al anillo de benceno de la L -tirosina. La formación de L -DOPA a partir de L-tirosina es catalizada por la enzima tirosina hidroxilasa. La tercera etapa es la formación de dopamina mediante la eliminación del grupo carboxilo de la L -DOPA, catalizada por la enzima dopa descarboxilasa. [ 33 ]

La levodopa también es demasiado polar para atravesar la barrera hematoencefálica, pero es un aminoácido y tiene un transportador especializado llamado transportador de aminoácidos de tipo L o LAT-1 que ayuda a difundirla a través de la barrera. [ 34 ]

dopamina

Cuando la dopamina interactúa con el ATP, un componente de algunos receptores de dopamina, muestra una marcada preferencia por la conformación trans de la molécula de dopamina. El complejo dopamina-ATP se estabiliza mediante enlaces de hidrógeno entre los hidroxilos del catecol y los nitrógenos de la purina, así como por interacciones electrostáticas entre el grupo amonio protonado de la dopamina y un grupo fosfato negativo . Se han identificado dos conformaciones de la dopamina: la alfa y la beta, en las que el anillo de catecol es coplanar con el plano de la cadena lateral de etilamina . Estas conformaciones son fundamentales en las interacciones agonista-receptor. [ 35 ]

Derivados de ergolina

Se han comprobado las propiedades agonistas dopaminérgicas centrales de los derivados semisintéticos de ergolina lergotrilo , pergolida , bromocriptina , cabergolina y lisurida . Algunos estudios sugieren que los alcaloides del cornezuelo de centeno poseen propiedades agonistas-antagonistas mixtas con respecto a ciertos receptores presinápticos y postsinápticos . Los grupos Nn - propilo (fórmula química : –CH₂CH₂CH₃ ) frecuentemente potencian los efectos agonistas de la dopamina en los derivados de ergolina.

Bromocriptina

El enantiómero (+)- muestra una actividad notablemente disminuida, mientras que el enantiómero (-)- posee potentes propiedades agonistas de la dopamina. [ 35 ]

Bromocriptina

La bromocriptina tiene una estructura de alcaloide de cornezuelo de centeno derivado de aminoácidos. [ 22 ] Contiene un halógeno de bromo en la estructura del cornezuelo, lo que aumenta la afinidad por el receptor D2, pero a menudo reduce la eficacia. La similitud entre la estructura de la dopamina y el anillo de ergolina en la bromocriptina es probablemente la causa de su acción sobre los receptores de dopamina. [ 36 ] Se ha demostrado que tiene igual afinidad por los receptores D2 y D3 , y una afinidad mucho menor por el receptor D1 . [ 37 ]

Apomorfina

Derivados no ergólicos

Los agonistas de los receptores de dopamina no ergolina tienen mayor afinidad de unión a los receptores de dopamina D3 que a los receptores de dopamina D2 . Esta afinidad de unión está relacionada con la homología de los receptores D2 y D3 ; la homología entre ellos presenta un alto grado de secuencia y es más estrecha en sus dominios transmembrana, donde comparten alrededor del 75 % de los aminoácidos. [ 38 ]

Rotigotina

Apomorfina

La apomorfina contiene un elemento catecol y pertenece a la clase de las β-feniletilaminas . Sus componentes principales son similares a la estructura de la dopamina. El efecto de la apomorfina sobre los receptores de dopamina también puede vincularse a las similitudes entre su estructura y la dopamina. [ 39 ] Es una molécula quiral , por lo que puede adquirirse tanto en forma R como S; la forma R es la que se utiliza en terapia. Cuando la apomorfina interactúa con el receptor de dopamina o con el ATP en dicho receptor, el catecol y el nitrógeno son importantes para estabilizar la estructura mediante enlaces de hidrógeno. La posición de los grupos hidroxilo también es importante, y se ha observado que los derivados monohidroxilados son menos potentes que los dihidroxilados. La apomorfina presenta varios problemas de estabilidad, como la oxidación y la racemización. [ 40 ]

Rotigotina

La rotigotina es una amina fenólica y, por lo tanto, tiene una baja biodisponibilidad oral y se elimina rápidamente del organismo. Por consiguiente, se ha formulado como un parche transdérmico , principalmente para prevenir el metabolismo de primer paso en el hígado. [ 41 ]

Miembros

Algunos ejemplos de agonistas de la dopamina son:

Agonista parcial

Agonistas de eficacia completa/desconocida

  • Apomorfina (Apokyn  – utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas ) – con sesgo en el receptor D1. [ 43 ]
  • Bromocriptina (Parlodel  – se usa para tratar la enfermedad de Parkinson / síndrome de piernas inquietas )
  • Cabergolina (Dostinex  – se usa para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Ciladopa (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Dihidrexidina (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Dinapsolina (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Doxantina (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Epicriptina (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Lisurida (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Pergolida (utilizada para tratar la EP/RLS)  : anteriormente disponible como Permax, pero retirada del mercado en los EE. UU. el 29 de marzo de 2007. [ 44 ]
  • Piribedil (Pronoran y Trivastal  – usado para tratar la EP/RLS)
  • Pramipexol (Mirapex y Sifrol  – utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Propilnorapomorfina (utilizada para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Quinagolida (Norprolac  – se usa para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Ropinirol (Requip [ 45 ]  – utilizado para tratar la EP/SRL)
  • Rotigotina (Neupro  – se usa para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Roxindol (utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)
  • Sumanirol (utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson/síndrome de piernas inquietas)

Algunos, como el fenoldopam , son selectivos para el receptor de dopamina D1 . [ 46 ]

Existen dos clases de fármacos que actúan como agonistas indirectos de los receptores de dopamina: los inhibidores de la recaptación de dopamina y los agentes liberadores de dopamina . Estos últimos no se consideran agonistas de la dopamina, ya que no tienen actividad agonista específica en los receptores de dopamina , pero están relacionados. Los agonistas indirectos se prescriben para una gama más amplia de afecciones que los agonistas de la dopamina convencionales.

Los agonistas indirectos de los receptores de dopamina que se recetan con mayor frecuencia incluyen:

Otros ejemplos incluyen:

Historia

Desde finales de la década de 1960, la levodopa (L-DOPA) se ha utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson , pero siempre ha existido un debate sobre si el tratamiento justifica los efectos secundarios . [ 48 ] Alrededor de 1970, los médicos comenzaron a utilizar el agonista dopaminérgico apomorfina junto con L-DOPA para minimizar los efectos secundarios causados ​​por esta última; los agonistas dopaminérgicos se unen al receptor de dopamina en ausencia de dopamina. La apomorfina tuvo un uso limitado debido a sus considerables efectos secundarios y la dificultad de su administración. En 1974, la bromocriptina se utilizó ampliamente después de que los médicos descubrieran sus beneficios en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . [ 49 ] Al utilizar ambas clases de fármacos conjuntamente, existe la posibilidad de reducir la cantidad de L-DOPA en un 20-30%, manteniendo así las fluctuaciones en las respuestas motoras al mínimo. [ 2 ] Los agonistas dopaminérgicos se utilizan a menudo en personas jóvenes como monoterapia y como terapia inicial en lugar de L-DOPA. [ 2 ] Aunque es importante saber que existe una correlación entre los dos fármacos, si la l-DOPA no funciona, los agonistas dopaminérgicos también son ineficaces. [ 6 ]

Los primeros agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, se derivaban del cornezuelo de centeno y activaban el receptor D2. [ 2 ] Inducían importantes efectos secundarios, como la fibrosis de las válvulas cardíacas. Se considera que la razón de estos efectos secundarios radica en que activan muchos tipos de receptores. [ 6 ]

Debido a los importantes efectos adversos de los agonistas dopaminérgicos derivados del cornezuelo de centeno, generalmente no se utilizan en la medicina moderna y se han abandonado en su mayoría en favor de agonistas no derivados del cornezuelo de centeno, como el pramipexol , el ropinirol y la rotigotina . No inducen efectos secundarios graves, aunque los efectos secundarios comunes son náuseas , edema e hipotensión . Los pacientes también han mostrado un control deficiente de los impulsos, como gastos excesivos , hipersexualidad y ludopatía . [ 50 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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