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Disfibrinogenemia

Las disfibrinogenemias consisten en tres tipos de trastornos del fibrinógeno en los que un factor crítico de la coagulación sanguínea, el fibrinógeno , circula en niveles normal...

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Las disfibrinogenemias consisten en tres tipos de trastornos del fibrinógeno en los que un factor crítico de la coagulación sanguínea, el fibrinógeno , circula en niveles normales pero es disfuncional. La disfibrinogenemia congénita es un trastorno hereditario en el que uno de los genes parentales produce un fibrinógeno anormal. Este fibrinógeno interfiere con la coagulación sanguínea normal y/o la lisis de los coágulos sanguíneos. Por lo tanto, la condición puede causar sangrado patológico y/o trombosis . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] La disfibrinogenemia adquirida es un trastorno no hereditario en el que el fibrinógeno es disfuncional debido a la presencia de enfermedad hepática , enfermedad autoinmune , discrasias de células plasmáticas o ciertos cánceres . Se asocia principalmente con sangrado patológico. [ 5 ] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es una subcategoría de disfibrinogenemia congénita en la que el fibrinógeno disfuncional no causa hemorragias ni trombosis, sino que se acumula gradualmente en el riñón y altera su función. [ 6 ]

La disfibrinogenemia congénita es el más común de estos tres trastornos. Se han encontrado alrededor de 100 mutaciones genéticas diferentes que ocurren en más de 400 familias que la causan. [ 5 ] [ 7 ] Todas estas mutaciones, así como las que causan la amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno, exhiben penetrancia parcial , es decir, solo algunos miembros de la familia con uno de estos genes mutantes desarrollan síntomas relacionados con la disfibrinogenemia. [ 8 ] [ 6 ] Si bien ambos trastornos congénitos, así como la disfibrinogenemia adquirida, se consideran muy raros, se estima que ~0,8% de las personas con trombosis venosa tienen una disfibrinogenemia congénita o adquirida. Por lo tanto, los trastornos de disfibrinogenemia pueden ser afecciones muy infradiagnosticadas debido a eventos trombóticos aislados que no se aprecian como reflejo de un trastorno subyacente del fibrinógeno. [ 3 ]

La disfibrinogenemia congénita se distingue de un trastorno hereditario similar, la hipodisfibrinogenemia congénita . Ambos trastornos implican la circulación de fibrinógeno disfuncional, pero en la hipodisfibrinogenemia congénita los niveles plasmáticos de fibrinógeno son bajos, mientras que en la disfibrinogenemia congénita son normales. Además, ambos trastornos implican mutaciones genéticas y patrones de herencia diferentes, así como síntomas algo distintos. [ 3 ] [ 9 ]

Fibrinógeno

El fibrinógeno es una glicoproteína producida y secretada en la sangre principalmente por los hepatocitos del hígado . Las células endoteliales también producen lo que parecen ser pequeñas cantidades de fibrinógeno, pero este fibrinógeno no ha sido completamente caracterizado; las plaquetas sanguíneas y sus precursores, los megacariocitos de la médula ósea , aunque antes se pensaba que producían fibrinógeno, ahora se sabe que captan y almacenan, pero no producen la glicoproteína. [ 9 ] [ 10 ] La glicoproteína final secretada, derivada de los hepatocitos, está formada por dos trímeros , cada uno de los cuales está compuesto por tres cadenas polipeptídicas, Aα (también denominada α) codificada por el gen FGA , Bβ (también denominada β) codificada por el gen FGB y γ codificada por el gen FGG . Los tres genes se localizan en el brazo largo (es decir, el brazo "p") del cromosoma 4 humano (en las posiciones 4q31.3, 4q31.3 y 4q32.1, respectivamente) y pueden contener mutaciones que causan disfibrinogenemia congénita. El hexímero se ensambla como una proteína en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y luego se transfiere al aparato de Golgi, donde se le añaden polisacáridos (es decir, azúcares complejos) y ácido siálico mediante las vías enzimáticas de glicosilación y sialilación , convirtiendo así el hexímero en una glicoproteína de fibrinógeno funcional. La glicoproteína circulante final (denotada como (AαBβγ) 2 , (αβγ) 2 , Aα 2 Bβ 2 γ 2 , o α 2 β 2 γ 2 ) está dispuesta como una varilla larga y flexible con nódulos en ambos extremos denominados dominios D y un nódulo central denominado dominio E. [ 11 ] [ 12 ]

El proceso normal de formación de coágulos sanguíneos implica la operación coordinada de dos vías separadas que desembocan en una vía final común: 1) hemostasia primaria , es decir, la adhesión , activación y agregación de plaquetas sanguíneas circulantes en sitios de lesión vascular y 2) hemostasia secundaria , es decir, la escisión de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno por la trombina para formar hebras individuales de fibrina más los respectivos fibrinopéptidos A y B formados a partir de esta escisión. En la vía final común, la fibrina se entrecruza mediante el factor de coagulación XIII activado (denominado factor XIIIa) para formar coágulos de fibrina maduros con consistencia de gel. Las vías de fibrinólisis subsiguientes actúan para limitar la formación de coágulos y disolver los coágulos que ya no son necesarios. El fibrinógeno y su cadena de fibrina Aα tienen varias funciones en este proceso: [ 4 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]

  • Coagulación sanguínea: la concentración de fibrinógeno es el factor limitante de la velocidad en la formación de coágulos sanguíneos y, junto con las plaquetas sanguíneas , es fundamental para esta formación (véase Coagulación ).
  • Agregación plaquetaria: el fibrinógeno promueve la agregación plaquetaria mediante la reticulación de los receptores de la glicoproteína IIb/IIIa de las plaquetas y, por lo tanto, promueve la formación de coágulos sanguíneos a través de la vía primaria de la hemostasia.
  • Lisis del coágulo sanguíneo: La cadena de fibrina Aα formada a partir del fibrinógeno se une al activador tisular del plasminógeno , un agente que descompone los coágulos sanguíneos para participar así en la promoción de la fibrinólisis .

Basándose en estas funciones del fibrinógeno, una mutación del fibrinógeno puede actuar inhibiendo o promoviendo la formación y/o lisis de coágulos sanguíneos, produciendo así en los individuos una predisposición a desarrollar hemorragias patológicas, trombosis o ambas afecciones. [ 4 ]

Disfibrinogenemia congénita

Presentación

Muchos casos de disfibrinogenemia congénita son asintomáticos. Dado que las manifestaciones del trastorno generalmente ocurren en la edad adulta temprana o la mediana edad, las personas más jóvenes con una mutación genética que lo causa pueden no haber tenido tiempo de desarrollar síntomas, mientras que las personas de edad avanzada previamente asintomáticas con dicha mutación tienen pocas probabilidades de desarrollar síntomas. Los episodios de sangrado en la mayoría de los casos de este trastorno son leves y comúnmente implican hematomas fáciles y menorragia . Las manifestaciones menos comunes de sangrado pueden ser graves o incluso potencialmente mortales; estas incluyen sangrado excesivo después de una extracción dental, cirugía, parto vaginal y aborto espontáneo . Raramente, estas personas pueden sufrir hemartrosis o hemorragia cerebral . En un estudio de 37 personas mayores de 50 años afectadas por este trastorno, el 19% tenía antecedentes de trombosis. Las complicaciones trombóticas ocurren tanto en arterias como en venas e incluyen ataque isquémico transitorio , accidente cerebrovascular isquémico , infarto de miocardio , trombosis de la arteria retiniana, trombosis arterial periférica y trombosis venosa profunda . En una serie de 33 individuos con antecedentes de trombosis debido a disfibrinogenemia congénita, cinco desarrollaron hipertensión pulmonar crónica debido a una embolia pulmonar persistente , probablemente derivada de una trombosis venosa profunda. Aproximadamente el 26 % de los individuos con este trastorno sufren complicaciones tanto hemorrágicas como trombóticas. [ 5 ] [ 14 ]

Fisiopatología

La disfibrinogenemia congénita suele estar causada por una única mutación de sentido erróneo autosómica dominante en el gen Aα , Bβ o γ ; raramente, se debe a una mutación de sentido erróneo homocigótica o heterocigótica compuesta , una deleción , una mutación de cambio de marco de lectura , una mutación de inserción o una mutación en el sitio de empalme en uno de estos genes. Los sitios más frecuentes para estas mutaciones codifican el extremo N de la cadena Aα o el extremo C de la cadena γ, lo que conduce a un ensamblaje defectuoso de la fibrina en la formación temprana del coágulo y, por lo tanto, a una predisposición al sangrado. [ 4 ] Dos mutaciones de sentido erróneo en particular representan la mayoría (74% en un estudio de 101 individuos) de todas las mutaciones asociadas con la disfibrinogenemia y, por lo tanto, representan sitios principales para examinar en las pruebas iniciales de individuos con un trastorno hemorrágico de disfibrinogenemia congénita. Estas mutaciones alteran el codón que codifica el aminoácido arginina en la posición 35 de FGA (denominada Arg35; véase fibrinógeno Metz1 y fibrinógeno Bicetre en la tabla siguiente) o en la posición 301 de FGG (denominada Arg301; véase fibrinógeno Baltimore IV en la tabla siguiente). [ 11 ]

La siguiente tabla enumera ejemplos de mutaciones que causan disfibrinogenemias congénitas. Incluye: a) el nombre común de la proteína mutada; b) el gen mutado (es decir, FGA, FGB o FGG ), su sitio de mutación (es decir, el nucleótido numerado en el gen clonado ) y los nombres de los nucleótidos (es decir , C , T , A , G ) en estos sitios antes y después de la mutación; c) el péptido de fibrinógeno alterado (Aα, Bβ o λ) y los aminoácidos (utilizando abreviaturas estándar ) encontrados en el fibrinógeno circulante normal-mutado; d) la causa de la(s) disfunción(es) del fibrinógeno mutado; e) la(s) consecuencia(s) clínica(s) de la mutación; y f) comentarios. A menos que se indique como una deleción (del), un cambio de marco de lectura (fs) o una mutación homocigótica, todas las mutaciones son heterocigóticas y de cambio de sentido. [ 5 ] [ 15 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de disfibrinogenemia congénita se realiza mediante estudios de laboratorio clínico que encuentran niveles normales de fibrinógeno plasmático, pero un exceso significativo en la cantidad de fibrinógeno detectado inmunológicamente en comparación con el fibrinógeno detectado funcionalmente (es decir, capaz de coagularse). La relación entre las masas de fibrinógeno detectadas funcionalmente y las detectadas inmunológicamente en estos casos es <0,7. Las pruebas de tiempo de tromboplastina parcial , tiempo de tromboplastina parcial activada , tiempo de trombina y tiempo de reptilasa suelen estar prolongadas independientemente de los antecedentes de hemorragia o trombosis. [ 11 ] Cuando estén disponibles, los análisis de laboratorio de los genes del fibrinógeno y las cadenas peptídicas confirman el diagnóstico. El examen inicial de estos genes o cadenas proteicas debe buscar específicamente mutaciones de "punto caliente", es decir, las mutaciones más comunes (véase la sección de Fisiopatología) que comprenden la mayor parte de las mutaciones en el trastorno. [ 5 ] En los casos de disfibrinogenemia en los que se sospecha una enfermedad adquirida, el diagnóstico requiere un diagnóstico adecuado de la presencia de una enfermedad causal. [ 4 ]

La disfibrinogenemia congénita se distingue inicialmente de la hipodisfibrinogenemia congénita por la presencia de niveles normales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la disfibrinogenemia congénita y niveles subnormales de fibrinógeno detectados inmunológicamente en la hipodisfibrinogenemia congénita. Ambos trastornos presentan índices de masa de fibrinógeno detectado funcionalmente a fibrinógeno detectado inmunológicamente inferiores a <0,7. Los análisis genéticos y proteicos permiten diferenciar definitivamente ambos trastornos. [ 9 ]

Tratamiento

En un estudio de 189 individuos diagnosticados con disfibrinogenemia congénita, aproximadamente el 33 % eran asintomáticos, aproximadamente el 47 % presentaban hemorragias episódicas y aproximadamente el 20 % presentaban trombosis episódicas. [ 9 ] Debido a la rareza de este trastorno, el tratamiento de los individuos con estas presentaciones se basa principalmente en informes de casos, guías establecidas por el Reino Unido y opiniones de expertos, en lugar de estudios clínicos controlados. [ 5 ]

Individuos asintomáticos

El tratamiento de la disfibrinogenemia congénita asintomática depende en parte de las expectativas de desarrollar complicaciones hemorrágicas y/o trombóticas, estimadas a partir de los antecedentes familiares del trastorno y, cuando sea posible, de la determinación de la mutación exacta que lo causa, así como de la propensión del tipo de mutación en particular a desarrollar estas complicaciones. [ 5 ] En general, las personas con este trastorno requieren seguimiento regular y manejo multidisciplinario antes de la cirugía, el embarazo y el parto . Las mujeres con el trastorno parecen tener una mayor tasa de abortos espontáneos y todas las personas con actividad de fibrinógeno en las pruebas de coagulación inferior a 0,5 gramos/litro son propensas a hemorragias y abortos espontáneos. Las mujeres con abortos espontáneos múltiples y las personas con niveles de actividad de fibrinógeno excesivamente bajos deben ser consideradas para terapia profiláctica con reemplazo de fibrinógeno durante el embarazo, el parto y/o la cirugía. [ 5 ] [ 9 ]

Individuos sintomáticos

Las personas que experimentan sangrado episódico como resultado de disfibrinogenemia congénita deben ser tratadas en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia . Deben evitar todos los medicamentos que interfieran con la función plaquetaria normal. Durante los episodios de sangrado, el tratamiento consiste en concentrados de fibrinógeno o, en emergencias o cuando estos concentrados no estén disponibles, infusiones de plasma fresco congelado y/o crioprecipitado (una fracción de plasma rico en fibrinógeno) para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno >1 gramo/litro. Se recomienda el ácido tranexámico o los concentrados de fibrinógeno como tratamiento profiláctico antes de una cirugía menor, mientras que los concentrados de fibrinógeno se recomiendan antes de una cirugía mayor, con el objetivo de mantener los niveles de actividad del fibrinógeno por encima de 1 gramo/litro. Las mujeres que se someten a un parto vaginal o por cesárea deben ser tratadas en un centro de hemofilia con concentrados de fibrinógeno para mantener los niveles de actividad del fibrinógeno en 1,5 gramos/litro. Estas últimas requieren una observación cuidadosa para detectar sangrado durante el posparto . [ 5 ]

Las personas que experimentan trombosis episódica como resultado de disfibrinogenemia congénita también deben ser tratadas en un centro especializado en el tratamiento de la hemofilia con agentes antitrombóticos . Deben recibir instrucciones sobre métodos conductuales antitrombóticos para su uso en situaciones de alto riesgo, como viajes largos en automóvil y vuelos. La trombosis venosa debe tratarse con heparina de bajo peso molecular durante un período que depende de los antecedentes personales y familiares de eventos trombóticos. El tratamiento profiláctico previo a una cirugía menor debe evitar la suplementación con fibrinógeno y utilizar medidas de anticoagulación profiláctica; antes de una cirugía mayor, la suplementación con fibrinógeno solo debe utilizarse si se produce una hemorragia grave; de ​​lo contrario, se recomiendan medidas de anticoagulación profiláctica. [ 5 ]

Amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno

Presentación

Los individuos con amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno presentan evidencia que va desde proteinuria asintomática hasta deterioro renal progresivo y enfermedad renal terminal . No presentan hemorragia patológica ni trombosis, y su amiloidosis no es sistémica, ya que se limita al riñón. En un informe sobre 474 pacientes con amiloidosis renal, la enfermedad hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno representó solo el 1,3 % de todos los casos, mientras que la amiloidosis renal inducida por inmunoglobulina aberrante (p. ej., amiloidosis AL ) representó el 86 % de los casos. [ 17 ] Sin embargo, la amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno es la forma más común de amiloidosis renal familiar . [ 5 ] [ 6 ]

Fisiopatología

Ciertas mutaciones en el gen de la cadena Aα del fibrinógeno causan una forma de amiloidosis renal familiar denominada amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno. [ 6 ] El trastorno se debe a la herencia autosómica dominante de mutaciones en la cadena Aα, la más común de las cuales es la hemoglobina Indianápolis, una mutación de cambio de sentido heterocigota (c.1718G>T: Arg554Leu). Otras mutaciones de cambio de sentido que causan este trastorno no tienen nombre; incluyen 1634A>T: Glu526Val; c.1670C>A: Thr538lys; c.1676A.T:Glu540Val; y c1712C>A:Pro552His. Una mutación por deleción que causa un cambio de marco de lectura , a saber, c.1622delT: Thr525Leu, también es una causa del trastorno. El fibrinógeno que contiene estas cadenas Aα mutantes se secreta a la circulación y se acumula gradualmente en el riñón, causándole un daño significativo. El fibrinógeno mutante no parece acumularse ni dañar los tejidos extrarrenales. [ 5 ] [ 6 ] [ 17 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de este trastorno depende de demostrar: 1) un fibrinógeno plasmático disfuncional, es decir, significativamente menos detectado funcionalmente en comparación con el fibrinógeno detectado inmunológicamente; b) presencia de signos y/o síntomas de enfermedad renal; y c) evidencia histológica de obliteración, a menudo masiva, de los glomérulos renales por amiloide, detectada mediante tinción con rojo Congo . Tampoco debe haber evidencia de amiloidosis sistémica . Los centros especializados utilizan estudios inmunológicos y genéticos para definir la naturaleza de los depósitos de amiloide renal, la presencia de mutaciones en el gen FGA y la aparición de estas mutaciones en los miembros de la familia. El trastorno presenta una penetrancia muy variable entre los miembros de la familia. [ 17 ] [ 6 ] La amiloidosis hereditaria de la cadena Aα del fibrinógeno muestra una penetrancia variable entre los miembros de la familia, una apariencia histológica distintiva, proteinuria, deterioro renal progresivo y tasas de supervivencia marcadamente mejores que otras formas de amiloidosis renal sistémica . [ 6 ]

Tratamiento

El tratamiento de la amiloidosis hereditaria por cadena Aα del fibrinógeno se ha basado en la hemodiálisis de mantenimiento crónica y, cuando ha sido posible, en el trasplante renal . Si bien la recurrencia de la amiloidosis en el riñón trasplantado es previsible, las tasas de supervivencia del trasplante para esta forma de amiloidosis son significativamente mejores que las de los trasplantes en otras formas de amiloidosis renal sistémica. En individuos relativamente sanos con amiloidosis renal hereditaria relacionada con la cadena Aα del fibrinógeno, se puede considerar el trasplante combinado de riñón e hígado, con la expectativa de que la supervivencia del riñón trasplantado se prolongue al reemplazar el hígado productor de la cadena Aα del fibrinógeno con un hígado de donante sano. [ 6 ]

Disfibrinogenemia adquirida

Presentación

La disfibrinogenemia adquirida suele presentarse con signos, síntomas y/o diagnósticos previos de la enfermedad subyacente causante o ingesta de fármacos en un individuo con una tendencia o episodio hemorrágico de origen desconocido. El sangrado parece ser más frecuente en la disfibrinogenemia adquirida que en la congénita; la trombosis patológica, si bien puede ocurrir en estos individuos como complicación de su enfermedad subyacente, es una característica poco común del trastorno adquirido. [ 4 ]

Fisiopatología

La disfibrinogenemia adquirida se produce como consecuencia conocida o presunta de una enfermedad subyacente que interfiere directa o indirectamente con la función de coagulación del fibrinógeno. Las personas con disfibrinogenemia adquirida tienen una mayor tendencia a sufrir complicaciones hemorrágicas que aquellas con fibrinogenemia congénita. [ 4 ] [ 18 ] [ 19 ] La siguiente tabla muestra algunas anomalías, causas y fisiopatología aparente, junto con algunos comentarios sobre ejemplos de disfibrinogenemia adquirida. [ 3 ] [ 4 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de la disfibrinogenemia adquirida utiliza las mismas pruebas de laboratorio que se utilizan para la disfibrinogenemia congénita, además de evidencia de una enfermedad causal subyacente. [ 4 ]

Tratamiento

El tratamiento de la disfibrinogenemia adquirida sigue las directrices recomendadas para la disfibrinogenemia congénita. [ 4 ] Además, podría ser útil el tratamiento de cualquier enfermedad que se considere responsable de la disfibrinogenemia. Por ejemplo, el intercambio plasmático terapéutico y la quimioterapia para reducir los niveles de anticuerpos monoclonales se han utilizado con éxito para revertir hemorragias que de otro modo serían incontrolables en casos de disfibrinogenemia asociada al mieloma múltiple. [ 20 ] [ 21 ]

Referencias

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  2. ↑ Disfibrinogenemia en eMedicine
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