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Insuficiencia ovárica primaria

La insuficiencia ovárica primaria ( IOP ), también llamada insuficiencia ovárica prematura o fallo ovárico prematuro , es la pérdida parcial o total de la función reproductiva y...

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La insuficiencia ovárica primaria ( IOP ), también llamada insuficiencia ovárica prematura o fallo ovárico prematuro , es la pérdida parcial o total de la función reproductiva y hormonal de los ovarios antes de los 40 años debido a una disfunción folicular ( área productora de óvulos ) o a la pérdida temprana de óvulos. [ 1 ] [ 4 ] [ 6 ] La IOP puede considerarse parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia [ 7 ] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [ 8 ] La IOP afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000 mujeres menores de 20 años, a 1 de cada 1000 mujeres menores de 30 años y a 1 de cada 100 de las menores de 40 años. [ 6 ] Una tríada médica para el diagnóstico es amenorrea , hipergonadotropismo e hipoestrogenismo . [ 5 ]

Los síntomas físicos y emocionales son similares a los que se observan durante la menopausia y pueden incluir sofocos , sudoración nocturna , piel seca , sequedad vaginal , menstruación irregular o ausente , ansiedad , depresión , confusión mental , irritabilidad, nerviosismo, disminución de la libido y aumento de la alteración autoinmune . [ 9 ] La sensación de shock y angustia al ser informado del diagnóstico puede ser abrumadora. [ 1 ] La terapia hormonal con estrógeno y progesterona es el tratamiento de primera línea y se asocia con una mejoría de los síntomas y posiblemente una mejoría en otros parámetros como la densidad ósea, la mortalidad y el riesgo cardiovascular. [ 10 ] El tratamiento general es para los síntomas, la protección ósea y la salud mental . [ 1 ] [ 11 ] Aunque del 5 al 10 % de las mujeres con IOP pueden ovular esporádicamente y quedar embarazadas sin tratamiento, [ 12 ] otras pueden usar tecnología de reproducción asistida, incluida la fertilización in vitro y la donación de óvulos [ 13 ] o decidir adoptar o permanecer sin hijos. [ 14 ]

Las causas de la IO son heterogéneas y desconocidas en el 90% de los casos. [ 6 ] Puede estar asociada con causas genéticas , enfermedad autoinmune , deficiencia enzimática , infección, factores ambientales , radiación o cirugía en el 10%. [ 15 ] Entre el 2% y el 5% de las mujeres con IO y una premutación en FMR1 , una anomalía genética, tienen riesgo de tener un hijo con síndrome del cromosoma X frágil , la causa más común de discapacidad intelectual hereditaria . [ 8 ] [ 6 ]

El diagnóstico se basa en edades inferiores a 40 años, amenorrea y niveles elevados de hormona foliculoestimulante (FSH) en suero . [ 4 ] Los niveles típicos de FSH en suero en pacientes con IO se encuentran dentro del rango posmenopáusico. [ 2 ] El tratamiento variará según los síntomas. Puede incluir terapia de reemplazo hormonal, manejo de la fertilidad y apoyo psicosocial, así como exámenes anuales de la función tiroidea y suprarrenal . [ 16 ]

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la insuficiencia ovárica prematura (IOP) pueden considerarse parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia. [ 7 ] La IOP se diferencia de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, la gravedad de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [ 8 ] Dado que algunas mujeres conservan una función ovárica parcial, los síntomas pueden no ser tan graves como en la menopausia regular. [ 8 ] En otras, particularmente con depresión coexistente, síntomas como la disminución de la calidad de vida pueden ser graves. [ 9 ]

Hormonalmente, la IOP se define por niveles anormalmente bajos de estrógeno y altos de FSH , lo que demuestra que los ovarios ya no responden a la FSH circulante produciendo estrógeno y desarrollando óvulos fértiles. Es probable que los ovarios parezcan más pequeños de lo normal. La edad de inicio puede ser tan temprana como los 11 años. [ 17 ] La IOP puede considerarse parte de un continuo de cambios que conducen a la menopausia [ 7 ] que difieren de la menopausia apropiada para la edad en la edad de inicio, el grado de los síntomas y el retorno esporádico a la función ovárica normal. [ 8 ] Un problema contrastante puede ser cuando una niña nunca comienza a menstruar debido a una condición genética que causa amenorrea primaria. [ 15 ]

Causas

La causa de la OPI es idiopática en el 39-67% de los casos. [ 10 ] Algunos casos de OPI se atribuyen a trastornos autoinmunes como la ooforitis autoinmune , [ 19 ] tiroiditis de Hashimoto , enfermedad de Addison , diabetes mellitus tipo I , anemia perniciosa , trastornos genéticos como el síndrome de Turner , trisomía X y síndrome del cromosoma X frágil , defectos metabólicos y defectos enzimáticos. [ 15 ] Un estudio mostró una fuerte correlación entre la incidencia de OPI y ciertas variantes en el gen de la inhibina alfa . [ 20 ] Los tratamientos de quimioterapia y radiación (especialmente la radiación en la pelvis) para el cáncer a veces pueden causar OPI. El efecto de la quimioterapia o la radiación es variable y en un modelo de ratón, con resultados consistentes con las observaciones en humanos, la ciclofosfamida puede producir una reducción del 87% en los folículos primordiales 72 horas después de la administración. [ 15 ] Las mujeres que se han sometido a una histerectomía tienden a experimentar la menopausia precozmente y tienen un riesgo casi dos veces mayor de sufrir IOP. [ 15 ] Casi cualquier cirugía pélvica tiene el potencial de dañar el ovario al afectar su irrigación sanguínea o causar inflamación en la zona, lo que resulta en IOP, especialmente la cirugía de los ovarios mismos (por ejemplo, para el tratamiento de quistes ováricos o endometriosis ). [ 15 ] [ 10 ] Ciertas toxinas ambientales como los ftalatos , los bisfenoles y las dioxinas también se asocian con la IOP. [ 10 ] Ciertas enfermedades infecciosas, como las paperas o el VIH, también pueden dañar los ovarios, lo que lleva a la IOP. [ 10 ]

Galactosemia

Las mujeres que han heredado la galactosemia clásica ( intolerancia a la galactosa ) pueden desarrollar insuficiencia ovárica primaria. [ 21 ]

Mecanismo

Los mecanismos patogénicos de la IOP son altamente heterogéneos y pueden dividirse en cuatro categorías principales: defecto de migración folicular al inicio de la embriogénesis; disminución temprana de los folículos primordiales; aumento de la muerte folicular; y alteración de la maduración o reclutamiento de los folículos primordiales. [ 15 ] Esto resulta en una disminución del suministro general de óvulos de los ovarios que normalmente dura hasta una edad promedio de 51 años para la menopausia apropiada para la edad . [ 22 ]

Las causas genéticas, como el síndrome de Turner, presentan un desarrollo ovárico inicial, pero posteriormente los ovarios degeneran rápidamente durante la vida prenatal, lo que a menudo conduce a disgenesia gonadal con ovarios rudimentarios. En los casos en que la insuficiencia ovárica prematura (IOP) se asocia con autoinmunidad suprarrenal, el examen histológico casi siempre confirma la presencia de una ooforitis autoinmune en la que los folículos son infiltrados por linfocitos, células plasmáticas y macrófagos que atacan principalmente a las células productoras de esteroides y, finalmente, provocan el agotamiento folicular. [ 15 ]

En algunas mujeres, la FSH puede unirse al sitio del receptor de FSH, pero permanecer inactiva. Al disminuir los niveles endógenos de FSH con etinilestradiol (EE) o con un agonista de la GnRH, los sitios receptores quedan libres y el tratamiento con FSH recombinante exógena activa los receptores, lo que permite el crecimiento folicular normal y la ovulación. [ 23 ] [ 24 ] (Dado que el nivel sérico de hormona antimülleriana (AMH) se correlaciona con el número de folículos primordiales restantes, algunos investigadores creen que los dos fenotipos anteriores pueden distinguirse midiendo los niveles séricos de AMH. [ 25 ]

Las asociaciones genéticas incluyen trastornos genéticos, [ 8 ] enfermedades autoinmunes, [ 3 ] defectos enzimáticos, [ 15 ] y ovarios resistentes. [ 8 ]

Las mutaciones en FOXL2 causan el síndrome de blefarofimosis, ptosis y epicanto inverso (BPES). La insuficiencia ovárica prematura forma parte de la variante BPES tipo I del síndrome, pero no de la variante BPES tipo II. [ 26 ]

deficiencia de reparación del ADN

La proteína BRCA1 desempeña un papel esencial en la reparación de roturas de doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga . Las mujeres con una mutación germinal en BRCA1 tienden a tener menopausia precoz, como lo demuestra la aparición de la última amenorrea a una edad más temprana. [ 27 ] Las mutaciones en BRCA1 se asocian con la insuficiencia ovárica prematura oculta. [ 28 ] El deterioro de la reparación de roturas de doble cadena del ADN debido a un defecto en BRCA1 conduce al envejecimiento ovárico prematuro tanto en ratones como en humanos. [ 29 ]

Además de BRCA1, el complejo proteico MCM8 -MCM9 también desempeña un papel crucial en la reparación recombinacional de roturas de doble cadena de ADN. [ 30 ] En humanos, una mutación en MCM8 puede dar lugar a insuficiencia ovárica prematura, así como a inestabilidad cromosómica . [ 31 ] Las mutaciones en MCM9, al igual que en MCM8, también se asocian con insuficiencia ovárica e inestabilidad cromosómica . [ 32 ] [ 33 ] Es probable que el complejo MCM8-MCM9 sea necesario para la reparación recombinacional homóloga de roturas de doble cadena de ADN que están presentes durante la etapa de paquiteno de la meiosis I. En mujeres homocigotas para mutaciones en MCM8 o MCM9, la falta de reparación de roturas aparentemente conduce a la muerte de los ovocitos y a ovarios pequeños o ausentes . [ 31 ] [ 32 ]

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la edad menor de cuarenta años, amenorrea y dos mediciones elevadas de hormona foliculoestimulante (FSH) sérica y disminuidas de estrógeno a intervalos de un mes. [ 10 ] La hipófisis anterior secreta FSH y LH en niveles altos para intentar aumentar los bajos niveles de estrógeno que se deben a la disfunción de los ovarios. El FSH típico en pacientes con IOP es superior a 40  mUI/ml (rango posmenopáusico). [ 2 ] La evaluación de la amenorrea para otras causas comunes incluye verificar una prueba de embarazo en sangre , verificar el nivel de prolactina , ya que los prolactinomas o ciertos medicamentos pueden aumentar los niveles de prolactina y provocar amenorrea, y verificar el nivel de tirotropina (hormona tiroidea), ya que el hipotiroidismo puede causar amenorrea. [ 10 ] También se recomienda un cariotipo (para evaluar el síndrome de Turner ) y un análisis de portador de la premutación del cromosoma X frágil, y es posible que se justifiquen pruebas genéticas adicionales en función de los antecedentes familiares de amenorrea o menopausia precoz o de los signos y síntomas de un trastorno genético. [ 10 ]

Tratamiento

Fertilidad

Entre el 5 y el 10 % de las mujeres con IOP pueden quedar embarazadas sin tratamiento. [ 12 ] Hasta 2016, no se había encontrado ningún tratamiento de fertilidad que aumentara eficazmente la fertilidad en mujeres con IOP, y el uso de óvulos de donante con fertilización in vitro (FIV) y la adopción son medios para lograr la maternidad para las mujeres con IOP. [ 13 ] Algunas mujeres con IOP eligen vivir sin hijos. [ 14 ]

Los investigadores han estudiado el uso de una hormona llamada dehidroepiandrosterona (DHEA) en mujeres con IOP para aumentar las tasas de embarazo espontáneo. [ 34 ] [ 35 ] Los resultados de estudios sobre DHEA en 2010 indicaron que la DHEA puede aumentar los embarazos concebidos espontáneamente, disminuir las tasas de aborto espontáneo y mejorar las tasas de éxito de la FIV en mujeres con IOP. [ 36 ] Esto incluye a mujeres derivadas para óvulos de donante o gestación subrogada en 2009. [ 37 ] En 2018, no hubo una mejora significativa en la función ovárica a los 12 meses de suplementación con DHEA en mujeres con IOP. [ 35 ] Dada la falta de conclusiones sobre los posibles beneficios y riesgos de la suplementación con testosterona y DHEA, se justifican estudios aleatorizados a largo plazo para mujeres y niñas con IOP. [ 38 ]

La criopreservación de tejido ovárico puede realizarse en niñas prepúberes con riesgo de insuficiencia ovárica prematura, y este procedimiento es tan factible y seguro como los procedimientos quirúrgicos comparables en niños. [ 39 ]

En 2013, Kawamura en Japón y sus colaboradores en la Universidad de Stanford publicaron un tratamiento para la infertilidad de pacientes con IOP mediante la fragmentación de los ovarios, seguida de un tratamiento in vitro de los fragmentos ováricos con activadores de la fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT, seguido de un autotrasplante. Lograron promover el crecimiento folicular, recuperar ovocitos maduros y realizar una fertilización in vitro. Tras la transferencia embrionaria, nació un bebé sano. [ 40 ] [ 41 ] Una revisión de 2020 cubrió variaciones que incluyen activadores de la fosfatidilinositol-3 quinasa para mejorar la vía AKT, fragmentación de la corteza ovárica, la combinación de ambos en activación in vitro (IVA) y IVA sin fármacos. Se necesitan dos laparoscopias en la IVA convencional y una en la IVA sin fármacos. [ 40 ]

Terapia de reemplazo hormonal

Las mujeres con IO pueden desarrollar síntomas de deficiencia de estrógenos, incluyendo sofocos vasomotores y sequedad vaginal que responden a la terapia de reemplazo hormonal fisiológica. [ 9 ] [ 4 ] La mayoría de las autoridades recomiendan que esta terapia de reemplazo hormonal continúe hasta los 50 años, la edad normal de la menopausia. El régimen de reemplazo hormonal más recomendado implica la administración diaria de estradiol mediante un parche cutáneo o un anillo vaginal. Este enfoque reduce el riesgo de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda al evitar el efecto de primer paso hepático inducido por la terapia con estrógenos orales. [ 4 ] [ 42 ] El parche transdérmico de estradiol también proporciona el reemplazo mediante infusión continua en lugar de mediante bolo, como ocurre al tomar píldoras diarias. [ 42 ]

Las preocupaciones sobre los suplementos de estrógeno se abordan en los Criterios de Elegibilidad Médica de EE. UU. para el Uso de Anticonceptivos, que brindan orientación sobre la seguridad de los métodos anticonceptivos e incluyen orientación sobre afecciones asociadas con un mayor riesgo de trombosis, como el posparto, antecedentes de trombosis, mutaciones trombogénicas, lupus eritematoso sistémico , diabetes e hipertensión. [ 43 ] También existe un mayor riesgo con la enfermedad valvular cardíaca y la miocardiopatía . [ 44 ]

Para evitar el desarrollo de cáncer de endometrio , las mujeres jóvenes que toman terapia de reemplazo hormonal con estradiol también deben tomar un progestágeno de forma cíclica regular. La mayor evidencia respalda el uso diario de acetato de medroxiprogesterona durante los días 1 a 12 de cada mes. Esto induce ciclos menstruales regulares y predecibles. Es importante que las mujeres que siguen este régimen lleven un registro de su ciclo menstrual. Si la siguiente menstruación esperada se retrasa, es importante realizarse una prueba de embarazo. Si esta prueba es positiva, la mujer debe suspender la terapia de reemplazo hormonal. Aproximadamente entre el 5 % y el 10 % de las mujeres con insuficiencia ovárica prematura confirmada conciben un embarazo después del diagnóstico sin intervención médica. [ 4 ]

En estudios observacionales, la terapia de reemplazo hormonal en mujeres con insuficiencia ovárica primaria y otras causas de menopausia precoz se asoció con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular , mayor densidad ósea y menor mortalidad. [ 10 ]

Pronóstico

La insuficiencia ovárica primaria se asocia con comorbilidades relacionadas con la menopausia, incluida la osteoporosis (disminución de la densidad ósea), que afecta a casi todas las mujeres con IOP debido a una insuficiencia de estrógeno . También existe un mayor riesgo de enfermedad cardíaca , [ 8 ] hipotiroidismo como la tiroiditis de Hashimoto , la enfermedad de Addison y otros trastornos autoinmunes. [ 45 ]

Salud emocional

Las palabras más comunes que usan las mujeres para describir cómo se sintieron en las dos horas posteriores al diagnóstico de IO son "devastada", "conmocionada" y "confundida". [ 1 ] [ 46 ] El diagnóstico es más que infertilidad y afecta el bienestar físico y emocional de la mujer. [ 4 ] Las pacientes enfrentan el shock agudo del diagnóstico, el estigma asociado a la infertilidad, el duelo por la muerte de sueños, la ansiedad y la depresión por la interrupción de los planes de vida, la confusión en torno a la causa, la vergüenza, la inseguridad y la baja autoestima, la ira al reflejar la decepción del sistema médico, los síntomas de deficiencia de estrógenos, la preocupación por las posibles secuelas médicas asociadas, como la reducción de la densidad ósea y el riesgo cardiovascular , y el futuro incierto que todos estos factores crean. [ 1 ] [ 4 ] [ 6 ] Las mujeres diagnosticadas con IO en sus 20 han informado de manera desproporcionada haber experimentado desdén, prejuicios y "no ser tomadas en serio" por los profesionales de la salud. [ 47 ]

Algunos han abogado por la formación de un registro de pacientes, así como un consorcio de investigación comunitaria con atención integral para comprender mejor la etiología y el tratamiento de la afección, incluido el tratamiento de sus efectos psicológicos. [ 7 ] Las mujeres con IO perciben un menor apoyo social que las mujeres del grupo de control, por lo que se esperaría que la creación de una comunidad de práctica de confianza para ellas mejorara su bienestar. Además, cuando se cuenta con ese apoyo social, a menudo ayuda a reducir el estrés y a tener mejores habilidades de afrontamiento. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Es importante conectar a las mujeres con IO con un equipo de atención colaborativa apropiado porque la afección se ha asociado claramente con el suicidio relacionado con el estigma de la infertilidad. [ 49 ] Se sabe que las tasas de suicidio aumentan en las mujeres que experimentan infertilidad. [ 51 ]

Epidemiología

La prevalencia aumenta con la edad y es aproximadamente 1 de cada 10 000 mujeres menores de 20 años, 1 de cada 1000 mujeres menores de 30 años y el uno por ciento a los 40 años. [ 6 ] [ 52 ] Ocurre en el 3,7% de las mujeres en todo el mundo y en el 1% de las mujeres en los Estados Unidos. En los Estados Unidos, la incidencia es del 1% en mujeres blancas, del 1,4% en mujeres negras e hispanas, con tasas más bajas observadas en mujeres chinas y japonesas, del 0,5% y del 0,1% respectivamente. [ 10 ]

Historia

Fuller Albright et al. informaron en 1942 sobre un síndrome con amenorrea, deficiencia de estrógenos, niveles de FSH menopáusicos y baja estatura. Utilizaron el término "insuficiencia ovárica primaria" para distinguir la IOP de la insuficiencia ovárica secundaria a una falla primaria de la secreción de FSH hipofisaria y otras hormonas. [ 53 ] [ 54 ] La IOP se ha descrito como un término más preciso y menos estigmatizante que la insuficiencia ovárica prematura [ 4 ] o la menopausia prematura. [ 4 ] [ 11 ]

El capítulo 28 de la obra de principios de la dinastía Qing Fù Qīngzhǔ Nǚkē (《傅青主女科》Ginecología de Fù Qīngzhǔ ) describe la causa y el tratamiento adecuado de la menopausia prematura. 年未老经水断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) se define como 'corte de agua menstrual aún no viejo'. [ 55 ]

Referencias

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  • Insuficiencia ovárica primaria (IOP): Descripción general Institutos Nacionales de Salud