Etilagimod alfa

En el estudio AIPAC, efti se administra en combinación con paclitaxel a mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 ^negativo cuya enfermedad progresó tras la terapia endocrina. Este ensayo de fase IIb es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, cuyo objetivo es reclutar a 241 pacientes. Contó con una fase inicial abierta en la que se trataron 15 pacientes, y los resultados se publicaron en la reunión anual de la ASCO de 2018. El estudio continúa en curso y se espera que muestre resultados en el primer semestre de 2020.

El estudio INSIGHT Fase I está investigando la viabilidad y la seguridad de diferentes vías de administración de fármacos (por ejemplo, intratumoral, intraperitoneal y subcutánea).

En el estudio de fase II TACTI-002, efti se administra en combinación con pembrolizumab en tres indicaciones de cáncer distintas e independientes (siguiendo un diseño de ensayo tipo cesta):

1. Cáncer de pulmón no microcítico metastásico de primera línea
2. Tratamiento de segunda línea para el cáncer de pulmón no microcítico metastásico en pacientes refractarios a terapias anti-PD-L1 o anti-PD-1 como pembrolizumab, nivolumab y avelumab.
3. Célula de cabeza y cuello de segunda línea

En cada una de las tres indicaciones, se trata a una primera cohorte de pacientes y solo si se alcanza un número predeterminado de respuestas tumorales se puede incluir a una segunda cohorte. Esto sigue el diseño de dos etapas de Simons. En la reunión de la SITC de 2019, Immutep publicó los resultados provisionales de su ensayo de primera línea para el cáncer de pulmón no microcítico metastásico antes de anunciar que la fase 2 del ensayo había comenzado oficialmente. A principios de 2020, Immutep también anunció en un comunicado de prensa la continuación de su ensayo de fase 2 para el carcinoma de cabeza y cuello.

El estudio de fase I TACTI-mel investigó la seguridad y las posibles sinergias de efti en combinación con el anticuerpo de muerte celular programada (PD-1) pembrolizumab en melanoma irresecable o metastásico. El ensayo figura como finalizado en clinicaltrials.gov; los resultados finales se publicaron en el Congreso Mundial de Inmunoterapia de 2019 en Basilea, Suiza. No se notificaron problemas de seguridad importantes ni resultados preliminares de seguridad.

En abril de 2009, Immutep anunció su participación en un estudio de fase I sobre cáncer de páncreas realizado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, Misuri . Este estudio, con 18 pacientes ^{[ 3 ],} evaluó la seguridad de la combinación de efti con gemcitabina , un fármaco quimioterapéutico, en dosis de hasta 2  mg. Se determinó que la combinación era segura; sin embargo, no se observaron diferencias significativas al comparar los niveles de monocitos, células dendríticas y linfocitos T antes y después del tratamiento, probablemente debido a una dosificación subóptima. Los resultados del estudio se publicaron en línea en Investigational New Drugs en agosto de 2012.

Un estudio abierto de fase IIa con 30 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-negativo ^{[ 4 ]} sugirió que efti actúa como un quimioinmunoterapéutico en el cáncer de mama, donde la quimioterapia crea restos tumorales (antígeno tumoral circulante) y efti aumenta la activación de las células presentadoras de antígenos (APC) a medida que captan esos restos. Este ensayo surgió en parte de los hallazgos de un artículo en línea de junio de 2005 en Cancer Letters por dos investigadores del Centre René Huguenin en Saint-Cloud cerca de París que habían colaborado con Frédéric Triebel. Este artículo demostró que el nivel de LAG-3 soluble en suero se correlacionaba con una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de mama cuyos tumores eran positivos para receptores de estrógeno o progesterona. En el estudio, a los pacientes que recibían paclitaxel semanal a dosis bajas (quimioterapia) se les administraron dosis subcutáneas ascendentes de efti los días 2 y 16 de un ciclo de 28 días de paclitaxel durante seis ciclos. La dosis máxima de efti fue de 6,25  mg. El paclitaxel se administró los días 1, 8 y 15, lo que significa que a los pacientes se les administró efti el día después de que el paclitaxel hubiera destruido algunas células tumorales, lo que provocó que los restos tumorales antigénicos fueran procesados ​​por las células dendríticas para la presentación de antígenos a las células T CD8+. Este estudio arrojó dos resultados notables:

• Tasa de respuesta . Al cabo de seis meses, el 90 % de los pacientes había experimentado un beneficio clínico. La tasa de respuesta global fue del 50 % según los criterios RECIST, lo que se compara favorablemente con la tasa de respuesta del 25 % observada en pacientes con monoterapia de paclitaxel en el estudio ECOG2100. Los investigadores principales del ensayo de combinación de quimioinmunoterapia también observaron diferencias relevantes entre los grupos de pacientes de ambos estudios: los pacientes del ECOG2100 eran, en promedio, más jóvenes que los del estudio de quimioinmunoterapia, y un porcentaje significativamente menor presentaba enfermedad en tres o más localizaciones al ingresar al ensayo.
• Aumento en el número de células relevantes . Se observó un aumento sostenido en el número de monocitos , células NK y linfocitos T CD8+ activados en las muestras de sangre de los pacientes en comparación con los datos basales, siendo el aumento a los seis meses estadísticamente significativo en todos los casos. Asimismo, el porcentaje de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) representadas por células dendríticas y linfocitos T de memoria efectores terminalmente diferenciados aumentó, también con significación estadística.

Los resultados de este estudio se publicaron en enero de 2010 y, tras una presentación oral en la Reunión Anual de la ASCO en junio de 2010, se publicaron en julio de 2010 en la revista Journal of Translational Medicine . El estudio sirvió de base para una nueva solicitud de patente de Etilagimod alfa.

El primer estudio de fase I de Immutep sobre efti en pacientes con cáncer fue un estudio abierto en 21 pacientes con carcinoma de células renales metastásico, en el que el fármaco se utilizó como monoterapia. ^{[ 5 ]} Se sabía que estos pacientes estaban inmunocomprometidos . El estudio, que comenzó a finales de 2005, consistió en la administración quincenal de dosis crecientes de efti (hasta 30  mg por inyección subcutánea) durante seis semanas. El fármaco pareció funcionar en las dos dosis más altas de 6  mg y 30  mg, y los resultados primarios entre los ocho pacientes que recibieron estas dosis fueron los siguientes:

• Células T activadas . Los ocho pacientes experimentaron una activación sostenida de células T CD8+ (medida por el porcentaje de células T CD8+ que expresan CD69 , CD38 y HLA-DR ) que fue estadísticamente significativa en comparación con las dosis más bajas (p=0,016). Hubo un mayor porcentaje de células T CD8+ de memoria efectora (CD45RO ^hi , CD45RA- y CD62L-), nuevamente, estadísticamente significativo en comparación con las dosis más bajas (p=0,008). Y hubo un aumento en la expresión de las moléculas coestimuladoras CD27 y CD28 (CD27+CD28+, p=0,016; y CD27-CD28+, p=0,014).
• Enfermedad estable . Siete de los ocho pacientes tratados con 6  mg presentaron enfermedad estable a los tres meses, en comparación con solo tres de once en el grupo de dosis más bajas. Este resultado fue estadísticamente significativo (p=0,015).

Los resultados se publicaron en Clinical Cancer Research en septiembre de 2009.

Immutep llevó a cabo dos estudios de fase I diseñados para evaluar la seguridad y el perfil de respuesta inmunitaria de efti en humanos:

• Un artículo de marzo de 2007 publicado en el Journal of Immune Based Therapies and Vaccines mostró que efti podía aumentar la potenciación de la respuesta de las células T en sujetos sanos a los que se les administraba el antígeno de superficie de la hepatitis B HBsAg . Este estudio aleatorizado y controlado, realizado en París en 2005 ^{[ 6 ]} , vio a 40 sujetos sanos inmunizados con 10  μg de HBsAg, y luego se les administró solución salina (8 sujetos) o dosis crecientes de efti hasta 100  μg (32 sujetos). Otros 8 sujetos recibieron una vacuna convencional contra la hepatitis B, el producto Engerix-B de GlaxoSmithKline . Los sujetos a los que se les administró efti tenían niveles más altos de anticuerpos HBsAg en su sangre, así como niveles más altos de células T antígeno-específicas.
• Un artículo en línea de abril de 2007 en Vaccine mostró una potenciación similar de la respuesta de las células T, esta vez con 60 sujetos sanos a los que se les administró la vacuna contra la influenza Agrippal de Novartis. ^{[ 7 ]} Este estudio, iniciado en 2005 y completado a mediados de 2006, comparó la vacuna contra la influenza con la vacuna más efti en dosis de hasta 100  μg. Para los sujetos que recibieron efti hubo niveles más altos de células T CD4+ de tipo Th1 en PBMC.