Cicatrización de heridas

Cuando el tejido se lesiona por primera vez, la sangre entra en contacto con el colágeno , lo que desencadena que las plaquetas sanguíneas comiencen a secretar factores inflamatorios. ^{[ 16 ]} Las plaquetas también expresan glicoproteínas adhesivas en sus membranas celulares que les permiten agregarse , formando una masa. ^{[ 7 ]}

La fibrina y la fibronectina se entrecruzan y forman un tapón que atrapa proteínas y partículas, previniendo así una mayor pérdida de sangre. ^{[ 17 ]} Este tapón de fibrina-fibronectina también constituye el principal soporte estructural de la herida hasta que se deposita colágeno. ^{[ 7 ]} Las células migratorias utilizan este tapón como matriz para desplazarse, y las plaquetas se adhieren a él y secretan factores. ^{[ 7 ]} Finalmente, el coágulo se lisa y es reemplazado por tejido de granulación y, posteriormente, por colágeno.

Las plaquetas, las células presentes en mayor número poco después de que se produce una herida, liberan mediadores en la sangre, incluyendo citocinas y factores de crecimiento . ^{[ 16 ]} Los factores de crecimiento estimulan a las células para acelerar su tasa de división. Las plaquetas liberan otros factores proinflamatorios como la serotonina , la bradicinina , las prostaglandinas , las prostaciclinas , el tromboxano y la histamina , ^{[ 3 ]} que cumplen varias funciones, incluyendo aumentar la proliferación y migración celular a la zona y causar que los vasos sanguíneos se dilaten y se vuelvan porosos . En muchos sentidos, las plaquetas extravasadas en el trauma realizan una función similar a la de los macrófagos tisulares y los mastocitos expuestos a firmas moleculares microbianas en la infección: se activan y secretan mediadores moleculares (aminas vasoactivas, eicosanoides y citocinas ) que inician el proceso inflamatorio .

Inmediatamente después de que se rompe un vaso sanguíneo , las membranas celulares rotas liberan factores inflamatorios como tromboxanos y prostaglandinas que hacen que el vaso se estrese para prevenir la pérdida de sangre y para recolectar células y factores inflamatorios en el área. ^{[ 3 ]} Esta vasoconstricción dura de cinco a diez minutos y es seguida por vasodilatación , un ensanchamiento de los vasos sanguíneos, que alcanza su punto máximo aproximadamente 20 minutos después de la herida. ^{[ 3 ]} La vasodilatación es el resultado de factores liberados por plaquetas y otras células. El factor principal involucrado en causar vasodilatación es la histamina . ^{[ 3 ] [ 16 ]} La histamina también hace que los vasos sanguíneos se vuelvan porosos, lo que permite que el tejido se vuelva edematoso porque las proteínas del torrente sanguíneo se filtran al espacio extravascular, lo que aumenta su carga osmolar y atrae agua al área. ^{[ 3 ]} El aumento de la porosidad de los vasos sanguíneos también facilita la entrada de células inflamatorias como leucocitos al sitio de la herida desde el torrente sanguíneo . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Una hora después de la lesión, los neutrófilos polimorfonucleares (PMN) llegan al sitio de la herida y se convierten en las células predominantes durante los dos primeros días posteriores a la lesión, con un número especialmente elevado el segundo día. ^{[ 20 ]} Son atraídos al sitio por la fibronectina, los factores de crecimiento y sustancias como las cininas . Los neutrófilos fagocitan los restos celulares y eliminan las bacterias liberando radicales libres en lo que se denomina estallido respiratorio . ^{[ 21 ] [ 22 ]} También limpian la herida secretando proteasas que degradan el tejido dañado. Los neutrófilos funcionales en el sitio de la herida tienen una vida útil de aproximadamente dos días, por lo que generalmente sufren apoptosis una vez que han completado sus tareas y son fagocitados y degradados por los macrófagos . ^{[ 23 ]}

Otros leucocitos que ingresan al área incluyen células T colaboradoras , que secretan citocinas para hacer que más células T se dividan y para aumentar la inflamación y mejorar la vasodilatación y la permeabilidad vascular. ^{[ 18 ] [ 24 ]} Las células T también aumentan la actividad de los macrófagos. ^{[ 18 ]}

Una de las funciones de los macrófagos es fagocitar otros fagocitos gastados , ^{[ 25 ]} bacterias y tejido dañado, ^{[ 20 ]} y también desbridan el tejido dañado liberando proteasas. ^{[ 26 ]}

Los macrófagos participan en la regeneración ^{[ 27 ] [ 28 ]} y son esenciales para la cicatrización de heridas. ^{[ 20 ]} Son estimulados por el bajo contenido de oxígeno de su entorno para producir factores que inducen y aceleran la angiogénesis ^{[ 21 ]} y también estimulan las células que reepitelizan la herida, crean tejido de granulación y depositan una nueva matriz extracelular . ^{[ 29 ]} Al secretar estos factores, los macrófagos contribuyen a impulsar el proceso de cicatrización de heridas a la siguiente fase. Reemplazan a los PMN como células predominantes en la herida dos días después de la lesión. ^{[ 25 ]}

El bazo contiene la mitad de los monocitos del cuerpo en reserva, listos para ser desplegados al tejido lesionado. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Atraídos al sitio de la herida por factores de crecimiento liberados por plaquetas y otras células, los monocitos del torrente sanguíneo ingresan al área a través de las paredes de los vasos sanguíneos. ^{[ 32 ]} El número de monocitos en la herida alcanza su punto máximo entre uno y un día y medio después de que ocurre la lesión. ^{[ 24 ]} Una vez en el sitio de la herida, los monocitos maduran en macrófagos. Los macrófagos también secretan una serie de factores como factores de crecimiento y otras citocinas, especialmente durante el tercer y cuarto día después de la herida. Estos factores atraen a la zona células involucradas en la etapa de proliferación de la cicatrización. ^{[ 16 ]}

En la cicatrización de heridas que resultan en una reparación incompleta, se produce una contracción cicatricial, lo que genera diversos grados de imperfecciones estructurales, deformidades y problemas de flexibilidad. ^{[ 33 ]} Los macrófagos pueden restringir la fase de contracción. ^{[ 28 ]} Los científicos han informado que la eliminación de los macrófagos de una salamandra resultó en el fracaso de una respuesta de regeneración típica (regeneración de extremidades), provocando en cambio una respuesta de reparación (cicatrización). ^{[ 34 ] [ 35 ]}

A medida que la inflamación disminuye, se secretan menos factores inflamatorios, los existentes se degradan y se reduce el número de neutrófilos y macrófagos en el sitio de la herida. ^{[ 20 ]} Estos cambios indican que la fase inflamatoria está terminando y que la fase proliferativa está en marcha. ^{[ 20 ]} La evidencia in vitro, obtenida mediante el modelo de equivalente dérmico , sugiere que la presencia de macrófagos retrasa la contracción de la herida y, por lo tanto, la desaparición de los macrófagos de la herida puede ser esencial para que se produzcan las fases subsiguientes. ^{[ 28 ]}

Debido a que la inflamación desempeña un papel en la lucha contra la infección, la eliminación de residuos y la inducción de la fase de proliferación, es una parte necesaria de la cicatrización. Sin embargo, la inflamación puede provocar daño tisular si dura demasiado. ^{[ 7 ]} Por lo tanto, la reducción de la inflamación es frecuentemente un objetivo en entornos terapéuticos. La inflamación dura mientras haya residuos en la herida. Por lo tanto, si el sistema inmunitario del individuo está comprometido y no puede eliminar los residuos de la herida y/o si hay un exceso de detritos, tejido desvitalizado o biopelícula microbiana en la herida, estos factores pueden causar una fase inflamatoria prolongada e impedir que la herida inicie adecuadamente la fase de proliferación de la cicatrización. Esto puede conducir a una herida crónica .

También llamada neovascularización, la angiogénesis ocurre simultáneamente con la proliferación de fibroblastos cuando las células endoteliales migran al área de la herida. ^{[ 37 ]} Debido a que la actividad de los fibroblastos y las células epiteliales requiere oxígeno y nutrientes, la angiogénesis es fundamental para otras etapas de la cicatrización de heridas, como la migración epidérmica y de fibroblastos. El tejido donde se ha producido la angiogénesis suele verse rojo ( eritematoso ) debido a la presencia de capilares . ^{[ 37 ]}

La angiogénesis se produce en fases superpuestas en respuesta a la inflamación:

1. Periodo de latencia: Durante la fase hemostática e inflamatoria del proceso de cicatrización, la vasodilatación y la permeabilización permiten la extravasación de leucocitos, así como el desbridamiento fagocítico y la descontaminación de la zona afectada. La inflamación tisular favorece la angiogénesis posterior al expandir y aflojar la matriz extracelular de colágeno existente.
2. Activación endotelial : Cuando los macrófagos de la herida pasan del modo inflamatorio al de cicatrización, comienzan a secretar factores quimiotácticos y de crecimiento endotelial para atraer a las células endoteliales adyacentes. Las células endoteliales activadas responden retrayendo y reduciendo las uniones celulares, separándose así del endotelio en el que se encuentran incrustadas. Característicamente, las células endoteliales activadas presentan nucléolos agrandados.
3. Degradación de la membrana basal endotelial : Los macrófagos de la herida, los mastocitos y las propias células endoteliales secretan proteasas para degradar la lámina basal vascular existente.
4. Brotación vascular : Tras la ruptura de la membrana basal endotelial, las células endoteliales desprendidas de capilares y vénulas postcapilares preexistentes pueden dividirse y migrar quimiotácticamente hacia la herida, formando nuevos vasos. La hipoxia y la acidosis en el entorno de la herida pueden favorecer la brotación vascular, ya que la hipoxia estimula el factor de transcripción endotelial, el factor inducible por hipoxia (HIF), para transactivar genes angiogénicos como VEGF y GLUT1. Los vasos brotados pueden autoorganizarse en morfologías luminales, y la fusión de canales ciegos da lugar a nuevas redes capilares.
5. Maduración vascular : el endotelio de los vasos madura mediante la deposición de nueva matriz extracelular endotelial, seguida de la formación de la lámina basal. Finalmente, el vaso establece una capa de pericito.

Las células madre de las células endoteliales , que se originan a partir de partes de vasos sanguíneos no lesionados, desarrollan pseudópodos y se abren paso a través de la matriz extracelular hacia el sitio de la herida para establecer nuevos vasos sanguíneos. ^{[ 21 ]}

Las células endoteliales son atraídas al área de la herida por la fibronectina que se encuentra en la costra de fibrina y quimiotácticamente por factores angiogénicos liberados por otras células, ^{[ 38 ]} por ejemplo de macrófagos y plaquetas cuando están en un ambiente con bajo oxígeno. El crecimiento y la proliferación endotelial también son estimulados directamente por la hipoxia y la presencia de ácido láctico en la herida. ^{[ 36 ]} Por ejemplo, la hipoxia estimula el factor de transcripción endotelial , factor inducible por hipoxia (HIF) para transactivar un conjunto de genes proliferativos que incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el transportador de glucosa 1 (GLUT1).

Para migrar, las células endoteliales necesitan colagenasas y activador del plasminógeno para degradar el coágulo y parte de la MEC. ^{[ 3 ] [ 20 ]} Las metaloproteinasas dependientes de zinc digieren la membrana basal y la MEC para permitir la migración, proliferación y angiogénesis celular. ^{[ 39 ]}

Cuando los macrófagos y otras células productoras de factores de crecimiento ya no se encuentran en un ambiente hipóxico y rico en ácido láctico, dejan de producir factores angiogénicos. ^{[ 21 ]} Por lo tanto, cuando el tejido está adecuadamente perfundido , la migración y proliferación de las células endoteliales se reducen. Finalmente, los vasos sanguíneos que ya no son necesarios mueren por apoptosis . ^{[ 38 ]}

Simultáneamente con la angiogénesis, los fibroblastos comienzan a acumularse en el sitio de la herida. Los fibroblastos comienzan a entrar en el sitio de la herida dos a cinco días después de la lesión, cuando la fase inflamatoria está terminando, y su número alcanza su punto máximo una o dos semanas después de la lesión. ^{[ 20 ]} Al final de la primera semana, los fibroblastos son las células principales en la herida. ^{[ 3 ]} La fibroplasia termina dos a cuatro semanas después de la lesión.

Como modelo, el mecanismo de la fibroplasia puede conceptualizarse como un proceso análogo a la angiogénesis (véase más arriba), con la única diferencia de que el tipo celular implicado son los fibroblastos en lugar de las células endoteliales. Inicialmente, existe una fase latente en la que la herida experimenta exudación plasmática, descontaminación inflamatoria y desbridamiento. El edema aumenta la accesibilidad histológica de la herida para la posterior migración fibroplástica. En segundo lugar, a medida que la inflamación se acerca a su finalización, los macrófagos y los mastocitos liberan factores de crecimiento y quimiotácticos para activar los fibroblastos del tejido adyacente. En esta etapa, los fibroblastos se desprenden de las células circundantes y de la matriz extracelular (MEC). Los fagocitos liberan además proteasas que degradan la MEC del tejido vecino, liberando a los fibroblastos activados para que proliferen y migren hacia la herida. La diferencia entre la brotación vascular y la proliferación de fibroblastos radica en que la primera se ve potenciada por la hipoxia, mientras que la segunda se ve inhibida por ella. El tejido conectivo fibroblástico depositado madura secretando MEC al espacio extracelular, formando tejido de granulación (véase más abajo). Por último, el colágeno se deposita en la matriz extracelular.

En los dos o tres primeros días después de la lesión, los fibroblastos migran y proliferan principalmente, mientras que más tarde, son las células principales que depositan la matriz de colágeno en el sitio de la herida. ^{[ 3 ]} Se cree que el origen de estos fibroblastos es el tejido cutáneo adyacente no lesionado (aunque nuevas evidencias sugieren que algunos se derivan de células madre/precursoras adultas circulantes transportadas por la sangre). ^{[ 40 ]} Inicialmente, los fibroblastos utilizan las fibras de entrecruzamiento de fibrina (bien formadas al final de la fase inflamatoria) para migrar a través de la herida, adhiriéndose posteriormente a la fibronectina. ^{[ 38 ]} Luego, los fibroblastos depositan sustancia fundamental en el lecho de la herida y, posteriormente, colágeno, al cual pueden adherirse para migrar. ^{[ 16 ]}

El tejido de granulación funciona como tejido rudimentario y comienza a aparecer en la herida ya durante la fase inflamatoria, de dos a cinco días después de la lesión, y continúa creciendo hasta que el lecho de la herida queda cubierto. El tejido de granulación consta de nuevos vasos sanguíneos, fibroblastos, células inflamatorias, células endoteliales, miofibroblastos y los componentes de una nueva matriz extracelular (MEC) provisional. La MEC provisional es diferente en composición a la MEC del tejido normal y sus componentes se originan a partir de fibroblastos. ^{[ 29 ]} Dichos componentes incluyen fibronectina, colágeno, glicosaminoglicanos , elastina , glicoproteínas y proteoglicanos . ^{[ 38 ]} Sus componentes principales son la fibronectina y el hialuronano , que crean una matriz muy hidratada y facilitan la migración celular. ^{[ 32 ]} Posteriormente, esta matriz provisional es reemplazada por una MEC que se asemeja más a la que se encuentra en el tejido no lesionado.

Los factores de crecimiento ( PDGF , TGF-β ) y la fibronectina estimulan la proliferación, la migración hacia el lecho de la herida y la producción de moléculas de la matriz extracelular (MEC) por parte de los fibroblastos. Los fibroblastos también secretan factores de crecimiento que atraen a las células epiteliales al sitio de la herida. La hipoxia también contribuye a la proliferación de fibroblastos y a la secreción de factores de crecimiento, aunque una cantidad insuficiente de oxígeno inhibe su crecimiento y la deposición de componentes de la MEC, lo que puede provocar una cicatrización fibrótica excesiva .

La formación de tejido de granulación en una herida abierta permite que tenga lugar la fase de reepitelización, ya que las células epiteliales migran a través del nuevo tejido para formar una barrera entre la herida y el entorno. ^{[ 38 ]} Los queratinocitos basales de los bordes de la herida y los apéndices dérmicos como los folículos pilosos , las glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas (de aceite) son las principales células responsables de la fase de epitelización de la cicatrización de la herida. ^{[ 43 ]} Avanzan en una lámina a través del sitio de la herida y proliferan en sus bordes, deteniendo su movimiento cuando se encuentran en el centro. En la cicatrización que resulta en una cicatriz, no se forman glándulas sudoríparas, folículos pilosos ^{[ 44 ] [ 45 ]} ni nervios. Debido a la falta de folículos pilosos, nervios y glándulas sudoríparas, la herida y la cicatriz resultante representan un desafío para el cuerpo en lo que respecta al control de la temperatura. ^{[ 45 ]}

Los queratinocitos migran sin proliferar previamente. ^{[ 46 ]} La migración puede comenzar tan pronto como unas pocas horas después de la herida. Sin embargo, las células epiteliales requieren tejido viable para migrar, por lo que si la herida es profunda, primero debe llenarse con tejido de granulación. ^{[ 47 ]} Por lo tanto, el momento de inicio de la migración es variable y puede ocurrir aproximadamente un día después de la herida. ^{[ 48 ]} Las células en los márgenes de la herida proliferan en el segundo y tercer día después de la herida para proporcionar más células para la migración. ^{[ 29 ]}

Si la membrana basal no se rompe, las células epiteliales se reemplazan en tres días mediante la división y migración ascendente de células en el estrato basal de la misma manera que ocurre en la piel no lesionada. ^{[ 38 ]} Sin embargo, si la membrana basal se daña en el sitio de la herida, la reepitelización debe ocurrir desde los márgenes de la herida y desde los anexos cutáneos, como los folículos pilosos y las glándulas sudoríparas y sebáceas que penetran en la dermis y que están revestidos de queratinocitos viables. ^{[ 29 ]} Si la herida es muy profunda, los anexos cutáneos también pueden dañarse y la migración solo puede ocurrir desde los bordes de la herida. ^{[ 47 ]}

La migración de queratinocitos sobre el sitio de la herida es estimulada por la falta de inhibición por contacto y por sustancias químicas como el óxido nítrico . ^{[ 49 ]} Antes de comenzar a migrar, las células deben disolver sus desmosomas y hemidesmosomas , que normalmente anclan las células mediante filamentos intermedios en su citoesqueleto a otras células y a la ECM. ^{[ 24 ]} Las proteínas receptoras transmembrana llamadas integrinas , que están hechas de glicoproteínas y normalmente anclan la célula a la membrana basal mediante su citoesqueleto , se liberan de los filamentos intermedios de la célula y se reubican en los filamentos de actina para servir como puntos de unión a la ECM para los pseudópodos durante la migración. ^{[ 24 ]} De esta manera, los queratinocitos se desprenden de la membrana basal y pueden entrar en el lecho de la herida. ^{[ 36 ]}

Antes de comenzar a migrar, los queratinocitos cambian de forma, volviéndose más largos y planos, y extendiendo procesos celulares como lamelipodios y prolongaciones anchas que parecen volantes. ^{[ 32 ]} Se forman filamentos de actina y pseudópodos . ^{[ 36 ]} Durante la migración, las integrinas del pseudópodo se adhieren a la MEC, y los filamentos de actina en la proyección tiran de la célula. ^{[ 24 ]} La interacción con moléculas de la MEC a través de las integrinas promueve aún más la formación de filamentos de actina, lamelipodios y filopodios . ^{[ 24 ]}

Las células epiteliales se superponen unas a otras para migrar. ^{[ 43 ]} Esta capa creciente de células epiteliales se denomina a menudo lengua epitelial. ^{[ 46 ]} Las primeras células que se adhieren a la membrana basal forman el estrato basal . Estas células basales continúan migrando a través del lecho de la herida, y las células epiteliales que se encuentran por encima de ellas también se deslizan. ^{[ 46 ]} Cuanto más rápida sea esta migración, menor será la cicatriz. ^{[ 50 ]}

La fibrina , el colágeno y la fibronectina en la matriz extracelular pueden indicar a las células que se dividan y migren. Al igual que los fibroblastos, los queratinocitos migrantes utilizan la fibronectina reticulada con fibrina depositada durante la inflamación como punto de anclaje para desplazarse. ^{[ 26 ] [ 32 ] [ 43 ]}

A medida que los queratinocitos migran, se mueven sobre el tejido de granulación pero permanecen debajo de la costra, separando así la costra del tejido subyacente. ^{[ 43 ] [ 48 ]} Las células epiteliales tienen la capacidad de fagocitar desechos como tejido muerto y materia bacteriana que de otro modo obstruirían su camino. Debido a que deben disolver cualquier costra que se forme, la migración de queratinocitos se ve favorecida por un ambiente húmedo, ya que uno seco conduce a la formación de una costra más grande y resistente. ^{[ 26 ] [ 38 ] [ 43 ] [ 51 ]} Para abrirse paso a lo largo del tejido, los queratinocitos deben disolver el coágulo, los desechos y partes de la ECM para poder atravesarlo. ^{[ 48 ] [ 52 ]} Secretan activador del plasminógeno , que activa el plasminógeno , convirtiéndolo en plasmina para disolver la costra. Las células solo pueden migrar sobre tejido vivo, ^{[ 43 ]} por lo que deben secretar colagenasas y proteasas como las metaloproteinasas de matriz (MMP) para disolver las partes dañadas de la MEC en su camino, particularmente en el frente de la lámina migratoria. ^{[ 48 ]} Los queratinocitos también disuelven la membrana basal, utilizando en su lugar la nueva MEC depositada por los fibroblastos para desplazarse. ^{[ 24 ]}

A medida que los queratinocitos continúan migrando, se deben formar nuevas células epiteliales en los bordes de la herida para reemplazarlos y proporcionar más células para la lámina que avanza. ^{[ 26 ]} La proliferación detrás de los queratinocitos migrantes normalmente comienza unos días después de la herida ^{[ 47 ]} y ocurre a una tasa 17 veces mayor en esta etapa de epitelización que en los tejidos normales. ^{[ 26 ]} Hasta que se recubre toda el área de la herida, las únicas células epiteliales que proliferan son las de los bordes de la herida. ^{[ 46 ]}

Los factores de crecimiento, estimulados por las integrinas y las MMP, provocan la proliferación celular en los bordes de la herida. Los queratinocitos también producen y secretan factores, incluidos factores de crecimiento y proteínas de la membrana basal, que contribuyen tanto a la epitelización como a otras fases de la cicatrización. ^{[ 53 ]} Los factores de crecimiento también son importantes para la defensa inmunitaria innata de las heridas cutáneas, ya que estimulan la producción de péptidos antimicrobianos y citocinas quimiotácticas de neutrófilos en los queratinocitos.

Los queratinocitos continúan migrando a través del lecho de la herida hasta que las células de ambos lados se encuentran en el centro, momento en el que la inhibición por contacto hace que dejen de migrar. ^{[ 32 ]} Cuando han terminado de migrar, los queratinocitos secretan las proteínas que forman la nueva membrana basal. ^{[ 32 ]} Las células revierten los cambios morfológicos que sufrieron para comenzar a migrar; restablecen los desmosomas y hemidesmosomas y se anclan una vez más a la membrana basal. ^{[ 24 ]} Las células basales comienzan a dividirse y diferenciarse de la misma manera que lo hacen en la piel normal para restablecer los estratos que se encuentran en la piel reepitelizada. ^{[ 32 ]}

La contracción es una fase clave de la cicatrización y reparación de heridas. Si la contracción se prolonga demasiado, puede provocar desfiguración y pérdida de función. ^{[ 33 ]} Por lo tanto, existe un gran interés en comprender la biología de la contracción de heridas, que puede modelarse in vitro mediante el ensayo de contracción de gel de colágeno o el modelo de equivalente dérmico . ^{[ 28 ] [ 54 ]}

La contracción comienza aproximadamente una semana después de la herida, cuando los fibroblastos se han diferenciado en miofibroblastos . ^{[ 55 ]} En heridas de espesor total , la contracción alcanza su punto máximo entre los 5 y 15 días posteriores a la herida. ^{[ 38 ]} La contracción puede durar varias semanas ^{[ 47 ]} y continúa incluso después de que la herida se haya reepitelizado por completo. ^{[ 3 ]} Una herida grande puede reducirse entre un 40 y un 80 % después de la contracción. ^{[ 32 ] [ 43 ]} Las heridas pueden contraerse a una velocidad de hasta 0,75  mm por día, dependiendo de la laxitud del tejido en el área herida. ^{[ 38 ]} La contracción generalmente no ocurre de forma simétrica; más bien, la mayoría de las heridas tienen un "eje de contracción" que permite una mayor organización y alineación de las células con el colágeno. ^{[ 55 ]}

Al principio, la contracción ocurre sin la participación de los miofibroblastos. ^{[ 56 ]} Posteriormente, los fibroblastos, estimulados por factores de crecimiento, se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos, que son similares a las células del músculo liso, son responsables de la contracción. ^{[ 56 ]} Los miofibroblastos contienen el mismo tipo de actina que se encuentra en las células del músculo liso . ^{[ 33 ]}

Los miofibroblastos son atraídos por la fibronectina y los factores de crecimiento, y se mueven a lo largo de la fibronectina unida a la fibrina en la matriz extracelular provisional para alcanzar los bordes de la herida. ^{[ 26 ]} Forman conexiones con la matriz extracelular en los bordes de la herida y se unen entre sí y a los bordes de la herida mediante desmosomas . Además, en una adhesión llamada fibronexo , la actina del miofibroblasto se une a través de la membrana celular a moléculas de la matriz extracelular como la fibronectina y el colágeno. ^{[ 56 ]} Los miofibroblastos tienen muchas de estas adhesiones, que les permiten tirar de la matriz extracelular cuando se contraen, reduciendo el tamaño de la herida. ^{[ 33 ]} En esta parte de la contracción, el cierre ocurre más rápidamente que en la primera parte, independiente de los miofibroblastos. ^{[ 56 ]}

A medida que la actina en los miofibroblastos se contrae, los bordes de la herida se acercan. Los fibroblastos depositan colágeno para reforzar la herida a medida que los miofibroblastos se contraen. ^{[ 3 ]} La etapa de contracción en la proliferación termina cuando los miofibroblastos dejan de contraerse y entran en apoptosis. ^{[ 33 ]} La degradación de la matriz provisional conduce a una disminución del ácido hialurónico y un aumento del sulfato de condroitina, lo que gradualmente desencadena que los fibroblastos dejen de migrar y proliferar. ^{[ 20 ]} Estos eventos señalan el inicio de la etapa de maduración de la cicatrización de la herida.

• Humedad; mantener una herida húmeda en lugar de seca hace que la cicatrización sea más rápida y con menos dolor y menos cicatrices ^{[ 61 ].}
• Factores mecánicos
• Edema
• Radiación ionizante
• Técnica defectuosa de cierre de heridas
• Isquemia y necrosis
• Cuerpos extraños. Los cuerpos extraños pequeños y afilados pueden penetrar la piel dejando poca herida superficial, pero causando lesiones y hemorragias internas. En el caso de un cuerpo extraño de vidrio, "frecuentemente, una herida cutánea aparentemente inofensiva oculta la naturaleza extensa de las lesiones subyacentes". ^{[ 62 ]} La lesión nerviosa de primer grado requiere de unas horas a unas semanas para recuperarse. ^{[ 63 ]} Si un cuerpo extraño pasa cerca de un nervio y causa una lesión nerviosa de primer grado durante su entrada, la sensación del cuerpo extraño o el dolor debido a la lesión interna puede retrasarse de unas horas a unas semanas después de la entrada. Un aumento repentino del dolor durante las primeras semanas de cicatrización de la herida podría ser un signo de que un nervio recuperado informa de lesiones internas en lugar de una infección de reciente aparición.
• Baja tensión de oxígeno
• Perfusión

• Inflamación
• Diabetes : Las personas con diabetes muestran una capacidad reducida para la cicatrización de heridas agudas. Además, son susceptibles a desarrollar úlceras crónicas del pie diabético, una complicación grave de la diabetes que afecta al 15 % de las personas con diabetes y representa el 84 % de todas las amputaciones de la parte inferior de la pierna relacionadas con la diabetes. ^{[ 64 ]} La capacidad de cicatrización deficiente de los diabéticos con úlceras del pie diabético y/o heridas agudas implica múltiples mecanismos fisiopatológicos. ^{[ 65 ]} Esta cicatrización deficiente implica hipoxia, disfunción de fibroblastos y células epidérmicas, angiogénesis y neovascularización deficientes, altos niveles de metaloproteasas, daño por especies reactivas de oxígeno y AGE (productos finales de glicación avanzada), disminución de la resistencia inmunitaria del huésped y neuropatía. ^{[ 65 ]}
• Nutrientes : La desnutrición o las deficiencias nutricionales tienen un impacto reconocible en la cicatrización de heridas después de un traumatismo o una intervención quirúrgica. ^{[ 66 ]} Los nutrientes, incluidos los de proteínas, carbohidratos, arginina, glutamina, ácidos grasos poliinsaturados, vitamina A, vitamina C, vitamina E, magnesio, cobre, zinc y hierro, desempeñan funciones importantes en la cicatrización de heridas. ^{[ 65 ]} Las grasas y los carbohidratos proporcionan la mayor parte de la energía necesaria para la cicatrización de heridas. La glucosa es la fuente de combustible más importante y se utiliza para crear ATP celular, proporcionando energía para la angiogénesis y la deposición de nuevos tejidos. ^{[ 65 ]} Dado que las necesidades nutricionales de cada paciente y su herida asociada son complejas, se sugiere que un apoyo nutricional personalizado beneficiaría tanto la cicatrización de heridas agudas como crónicas. ^{[ 65 ]}
• Enfermedades metabólicas
• Inmunosupresión
• Trastornos del tejido conectivo
• El tabaquismo retrasa la cicatrización de las heridas, especialmente en las fases proliferativa e inflamatoria. Además, aumenta la probabilidad de ciertas complicaciones, como la ruptura de la herida, la necrosis de la herida y del colgajo, la disminución de la resistencia a la tracción de la herida y la infección. ^{[ 65 ]} El tabaquismo pasivo también perjudica el proceso de cicatrización adecuado. ^{[ 67 ]}
• Edad: El aumento de la edad (más de 60 años) es un factor de riesgo para la cicatrización deficiente de las heridas. ^{[ 65 ]} Se reconoce que, en adultos mayores con buena salud general, los efectos del envejecimiento provocan un retraso temporal en la cicatrización, pero no un deterioro importante en cuanto a la calidad de la misma. ^{[ 68 ]} El retraso en la cicatrización de las heridas en pacientes de edad avanzada se asocia con una respuesta inflamatoria alterada; por ejemplo, un retraso en la infiltración de linfocitos T en la herida con alteraciones en la producción de quimiocinas y una capacidad fagocítica reducida de los macrófagos. ^{[ 69 ]}
• Alcohol: El consumo de alcohol perjudica la cicatrización de heridas y también aumenta las probabilidades de infección. El alcohol afecta la fase proliferativa de la cicatrización. Una sola unidad de alcohol tiene un efecto negativo sobre la reepitelización, el cierre de heridas, la producción de colágeno y la angiogénesis. ^{[ 65 ]}

En la década de 2000 surgieron los primeros modelos matemáticos del proceso de curación, basados ​​en supuestos simplificados y en un sistema de ecuaciones diferenciales resuelto mediante MATLAB . Los modelos muestran que la "velocidad del proceso de curación" parece estar "altamente influenciada por la actividad y el tamaño de la lesión en sí, así como por la actividad del agente curativo". ^{[ 70 ]}

Las células madre adultas multipotentes tienen la capacidad de autorrenovarse y dar origen a diferentes tipos celulares. Las células madre dan origen a células progenitoras, que no se autorrenuevan, pero pueden generar varios tipos celulares. El alcance de la participación de las células madre en la cicatrización de heridas cutáneas es complejo y aún no se comprende completamente. La inyección de células madre conduce a la cicatrización de heridas principalmente mediante la estimulación de la angiogénesis. ^{[ 71 ]}

Se cree que la epidermis y la dermis se reconstituyen mediante células madre mitóticamente activas que residen en el ápice de las crestas epidérmicas (células madre basales o CMB), el bulbo de los folículos pilosos (células madre foliculares o CMF) y la dermis papilar (células madre dérmicas). ^{[ 1 ]} Además, la médula ósea también puede contener células madre que desempeñan un papel fundamental en la cicatrización de heridas cutáneas. ^{[ 40 ]}

En raras ocasiones, como en casos de lesiones cutáneas extensas, se induce la participación de subpoblaciones de autorrenovación en la médula ósea en el proceso de curación, dando lugar a células secretoras de colágeno que parecen desempeñar un papel durante la reparación de heridas. ^{[ 1 ]} Estas dos subpoblaciones de autorrenovación son (1) células madre mesenquimales (CMM) derivadas de la médula ósea y (2) células madre hematopoyéticas (CMH). La médula ósea también alberga una subpoblación progenitora ( células progenitoras endoteliales o CPE) que, en el mismo tipo de contexto, se movilizan para ayudar en la reconstrucción de los vasos sanguíneos. ^{[ 40 ]} Además, se cree que las lesiones extensas en la piel también promueven el desplazamiento temprano de una subclase única de leucocitos ( fibrocitos circulantes ) a la región lesionada, donde realizan diversas funciones relacionadas con la cicatrización de heridas. ^{[ 1 ]}

Una lesión es una interrupción de la morfología y/o la funcionalidad de un tejido determinado. Tras una lesión, el tejido estructural se cura con regeneración incompleta o completa. ^{[ 72 ] [ 73 ]} El tejido sin interrupción de la morfología casi siempre se regenera por completo. Un ejemplo de regeneración completa sin interrupción de la morfología es el tejido no lesionado, como la piel. ^{[ 74 ]} La piel no lesionada presenta un reemplazo y regeneración continuos de células, lo que siempre resulta en una regeneración completa. ^{[ 74 ]}

Existe una sutil distinción entre «reparación» y «regeneración». ^{[ 1 ] [ 72 ] [ 73 ]} Reparación significa regeneración incompleta . ^{[ 72 ]} La reparación o regeneración incompleta se refiere a la adaptación fisiológica de un órgano después de una lesión en un esfuerzo por restablecer la continuidad sin tener en cuenta el reemplazo exacto del tejido perdido/dañado. ^{[ 72 ]} La verdadera regeneración tisular o regeneración completa , ^{[ 73 ]} se refiere al reemplazo del tejido perdido/dañado con una copia «exacta», de modo que tanto la morfología como la funcionalidad se restauran por completo. ^{[ 73 ]} Aunque después de una lesión los mamíferos pueden regenerarse completamente de forma espontánea, generalmente no lo hacen por completo. Un ejemplo de un tejido que se regenera completamente después de una interrupción de la morfología es el endometrio ; el endometrio después del proceso de degradación a través del ciclo menstrual se cura con regeneración completa. ^{[ 74 ]}

En algunos casos, tras una ruptura tisular, como en la piel, se puede inducir una regeneración más cercana a la completa mediante el uso de andamios biodegradables ( de colágeno y glicosaminoglicanos ). Estos andamios son estructuralmente análogos a la matriz extracelular (MEC) que se encuentra en la dermis normal/no lesionada. ^{[ 75 ]} Las condiciones fundamentales necesarias para la regeneración tisular a menudo se oponen a las condiciones que favorecen una reparación eficaz de las heridas, incluyendo la inhibición de (1) la activación plaquetaria, (2) la respuesta inflamatoria y (3) la contracción de la herida. ^{[ 1 ]} Además de proporcionar soporte para la adhesión de fibroblastos y células endoteliales, los andamios biodegradables inhiben la contracción de la herida, permitiendo así que el proceso de curación avance hacia una vía más regenerativa/con menos cicatrices. Se han investigado agentes farmacéuticos que podrían desactivar la diferenciación de miofibroblastos . ^{[ 76 ]}

Una nueva forma de pensar surge de la idea de que los sulfatos de heparano desempeñan un papel fundamental en la homeostasis tisular: el proceso que permite que el tejido reemplace las células muertas por células idénticas. En las zonas de heridas, la homeostasis tisular se pierde a medida que los sulfatos de heparano se degradan, impidiendo el reemplazo de las células muertas por células idénticas. Los análogos del sulfato de heparano no pueden ser degradados por todas las heparanasas y glicanasas conocidas y se unen a los sitios de unión del sulfato de heparina libre en la matriz extracelular, preservando así la homeostasis tisular normal y previniendo la cicatrización. ^{[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]}

Reparación o regeneración en relación con el factor inducible por hipoxia 1-alfa (HIF-1a). En circunstancias normales, tras una lesión, el HIF-1a es degradado por las prolil hidroxilasas (PHD). Los científicos descubrieron que la simple regulación positiva del HIF-1a mediante inhibidores de PHD regenera el tejido perdido o dañado en mamíferos con capacidad de reparación; y la regulación negativa continua del HIF-1a produce una cicatrización en mamíferos con una respuesta regenerativa previa a la pérdida de tejido. La regulación del HIF-1a puede activar o desactivar el proceso clave de regeneración en mamíferos. ^{[ 80 ] [ 81 ]}

La cicatrización sin cicatrices es un concepto basado en la curación o reparación de la piel (u otros tejidos/órganos) después de una lesión con el objetivo de curar con una cantidad de tejido cicatricial subjetiva y relativamente menor de lo que se esperaría normalmente. La cicatrización sin cicatrices a veces se confunde con el concepto de curación sin cicatrices , que es la curación de heridas que no produce absolutamente ninguna cicatriz ( sin cicatrices) puede ocurrir naturalmente en algunas partes del cuerpo humano y la investigación en 2025 ha descifrado los actores moleculares que impulsan esa curación sin cicatrices. ^{[ 82 ]} Sin embargo, son conceptos diferentes.

Lo opuesto a la cicatrización sin cicatrices es la escarificación (cicatrización que produce más cicatrices). Históricamente, ciertas culturas consideran atractiva la escarificación; ^{[ 83 ]} sin embargo, esto no suele ser así en la sociedad occidental moderna, donde muchos pacientes acuden a clínicas de cirugía plástica con expectativas poco realistas. Según el tipo de cicatriz , el tratamiento puede ser invasivo (inyecciones intralesionales de esteroides, cirugía) y/o conservador ( terapia de compresión , gel de silicona tópico , braquiterapia , terapia fotodinámica ). ^{[ 84 ]} Es necesario un juicio clínico para equilibrar adecuadamente los beneficios potenciales de los diversos tratamientos disponibles frente a la probabilidad de una mala respuesta y posibles complicaciones derivadas de estos tratamientos. Muchos de estos tratamientos pueden tener solo un efecto placebo , y la evidencia científica que respalda el uso de muchos de los tratamientos actuales es escasa. ^{[ 85 ]}

Desde la década de 1960, la comprensión de los procesos biológicos básicos involucrados en la reparación de heridas y la regeneración de tejidos se ha expandido debido a los avances en biología celular y molecular . ^{[ 86 ]} Actualmente, los objetivos principales en el manejo de heridas son lograr un cierre rápido de la herida con un tejido funcional que tenga una cicatriz estética mínima. ^{[ 87 ]} Sin embargo, el objetivo final de la biología de la cicatrización de heridas es inducir una reconstrucción más perfecta del área de la herida. La cicatrización de heridas sin cicatrices solo ocurre en tejidos fetales de mamíferos ^{[ 88 ]} y la regeneración completa se limita a vertebrados inferiores, como salamandras , e invertebrados . ^{[ 89 ]} En humanos adultos, el tejido lesionado se repara mediante la deposición de colágeno , la remodelación del colágeno y la eventual formación de cicatrices, mientras que se cree que la cicatrización de heridas fetales es más un proceso regenerativo con una formación de cicatrices mínima o nula. ^{[ 88 ]} Por lo tanto, la cicatrización de heridas fetales puede usarse para proporcionar un modelo de mamífero accesible de una respuesta de cicatrización óptima en tejidos humanos adultos. Las pistas sobre cómo podría lograrse esto provienen de estudios sobre la cicatrización de heridas en embriones, donde la reparación es rápida y eficiente y da como resultado una regeneración prácticamente perfecta de cualquier tejido perdido.

La etimología del término «cicatrización sin cicatrices» tiene una larga historia. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]} En la prensa, el concepto anticuado de cicatrización sin cicatrices se retomó a principios del siglo XX y apareció en un artículo publicado en The Lancet de Londres. Este proceso implicaba un corte en ángulo quirúrgico con respecto a la superficie de la piel, en lugar de en ángulo recto; el proceso se describió en varios periódicos. ^{[ 90 ] [ 91 ] [ 92 ]}

Tras la inflamación, la restauración de la integridad y función normales del tejido se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos celulares mediadas por moléculas de adhesión y citocinas secretadas. La alteración de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad del tejido y permite que un tumor maligno escape del sistema inmunitario. ^{[ 93 ] [ 94 ]} Un ejemplo de la importancia de la respuesta de cicatrización de heridas dentro de los tumores se ilustra en el trabajo de Howard Chang y sus colegas de la Universidad de Stanford que estudian los cánceres de mama. ^{[ 8 ]}

Los resultados preliminares son prometedores para el uso a corto y largo plazo de suplementos orales de colágeno para la cicatrización de heridas y el envejecimiento de la piel. Estos suplementos también aumentan la elasticidad, la hidratación y la densidad del colágeno dérmico. La suplementación con colágeno es generalmente segura y no se han reportado efectos adversos. Se necesitan más estudios para dilucidar su uso médico en enfermedades de la barrera cutánea, como la dermatitis atópica, y para determinar las dosis óptimas. ^{[ 95 ]}

Los apósitos modernos para heridas que ayudan a la reparación de heridas han sido objeto de una considerable investigación y desarrollo en los últimos años. Los científicos buscan desarrollar apósitos para heridas que tengan las siguientes características: ^{[ 96 ]}

• Proporcionar protección contra heridas
• Eliminar el exceso de exudado
• Poseen propiedades antimicrobianas
• Mantener un ambiente húmedo
• Tienen alta permeabilidad al oxígeno.
• Se pueden retirar fácilmente de la herida.
• Poseen características no anafilácticas

Los apósitos de gasa de algodón han sido el estándar de atención, a pesar de sus propiedades secas que pueden adherirse a las superficies de las heridas y causar molestias al retirarlos. Investigaciones recientes se han propuesto mejorar los apósitos de gasa de algodón para acercarlos a las propiedades de los apósitos modernos, recubriéndolos con un nanocompuesto de quitosano / Ag / ZnO . Estos apósitos actualizados proporcionan una mayor absorción de agua y una mejor eficacia antibacteriana . ^{[ 96 ]} Los apósitos para heridas basados ​​en nanofibras electrohiladas han surgido como biomateriales prometedores porque pueden proporcionar un entorno de curación húmedo a la vez que sirven como portadores de agentes antimicrobianos, factores de crecimiento y otros compuestos bioactivos. ^{[ 97 ]}

La suciedad o el polvo en la superficie de la herida, las bacterias, el tejido muerto y el líquido de la herida pueden limpiarse. La evidencia que respalda la técnica más eficaz no es clara y no hay suficiente evidencia para concluir si la limpieza de heridas es beneficiosa para promover la cicatrización o si las soluciones de limpieza de heridas ( polihexametileno biguanida , peróxido de hidrógeno acuoso , etc.) son mejores que el agua estéril o las soluciones salinas para ayudar a cicatrizar las úlceras venosas de la pierna. ^{[ 98 ]} No está claro si la elección de la solución de limpieza o el método de aplicación influye en la cicatrización de las úlceras venosas de la pierna . ^{[ 98 ]}  

El objetivo principal es la cicatrización de una herida limpia sin pérdida de tejido. ^{[ 104 ]} En este proceso, los bordes de la herida se aproximan, de modo que queden adyacentes. El cierre de la herida se realiza con suturas (puntos), grapas o cinta adhesiva o pegamento.

La intención primaria solo puede implementarse cuando la herida es precisa y hay una mínima alteración del tejido local y la membrana basal epitelial, por ejemplo, incisiones quirúrgicas. ^{[ 105 ]}

Este proceso es más rápido que la cicatrización por segunda intención. ^{[ 104 ]} También hay menos cicatrices asociadas con la cicatrización por primera intención, ya que no hay grandes pérdidas de tejido que se rellenen con tejido de granulación, aunque se formará algo de tejido de granulación. ^{[ 104 ]}

• Ejemplos de intención primaria incluyen: laceraciones bien reparadas , fracturas óseas bien reducidas , curación después de una cirugía con colgajo .
• La retirada temprana de los apósitos de heridas limpias o limpias-contaminadas afecta a la cicatrización primaria de las heridas. ^{[ 106 ]}

• La intención secundaria se implementa cuando la intención primaria no es posible debido a un daño o pérdida significativa de tejido, generalmente debido a que la herida ha sido causada por un traumatismo grave. ^{[ 105 ]}
• Se deja que la herida cicatrice por granulación.
• El cirujano puede rellenar la herida con una gasa o utilizar un sistema de drenaje.
• La granulación da como resultado una cicatriz más ancha.
• El proceso de curación puede ser lento debido a la presencia de secreción por infección.
• El cuidado de la herida debe realizarse diariamente para favorecer la eliminación de los restos de la misma y permitir la formación de tejido de granulación.
• El uso de antibióticos o antisépticos para la cicatrización de heridas quirúrgicas por segunda intención es controvertido. ^{[ 107 ]}
• Ejemplos: gingivectomía , gingivoplastia , alvéolos de extracción dental , fracturas mal reducidas, quemaduras, laceraciones graves, úlceras por presión.
• No hay suficiente evidencia de que la elección de apósitos o agentes tópicos afecte la cicatrización secundaria de las heridas. ^{[ 108 ]}
• No hay evidencia de la efectividad de la terapia de presión negativa para la cicatrización de heridas por segunda intención. ^{[ 109 ]}

(Cierre primario retrasado):

• La herida se limpia, se desbrida y se observa inicialmente, normalmente durante 4 o 5 días antes de su cierre.
• La herida se deja abierta a propósito.
• Ejemplos: cicatrización de heridas mediante el uso de injertos de tejido .

Si los bordes de la herida no se aproximan de inmediato, se produce una cicatrización primaria retardada. Este tipo de cicatrización puede ser deseable en el caso de heridas contaminadas. Al cuarto día, la fagocitosis de los tejidos contaminados está muy avanzada, y se producen los procesos de epitelización, deposición de colágeno y maduración. Los macrófagos encapsulan los materiales extraños, los cuales pueden transformarse en células epitelioides, rodeadas por leucocitos mononucleares que forman granulomas. Generalmente, en este punto la herida se cierra quirúrgicamente o se consume la costra; si la limpieza de la herida es incompleta, puede producirse una inflamación crónica que da lugar a cicatrices prominentes.