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omisión de exones

En biología molecular , el salto de exones es una forma de empalme de ARN que se utiliza para hacer que las células "salten" secciones defectuosas o mal alineadas ( exones ) de ...

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En biología molecular , el salto de exones es una forma de empalme de ARN que se utiliza para hacer que las células "salten" secciones defectuosas o mal alineadas ( exones ) de un gen, lo que da como resultado una proteína truncada pero aún funcional a pesar de la mutación genética.

Mecanismo

La omisión de exones se utiliza para restaurar el marco de lectura dentro de un gen. Los genes son las instrucciones genéticas para la creación de una proteína y están compuestos por intrones y exones . Los exones son las secciones de ADN que contienen el conjunto de instrucciones para generar una proteína; están intercalados con regiones no codificantes llamadas intrones. Los intrones se eliminan posteriormente antes de la síntesis de la proteína, dejando solo las regiones codificantes de los exones.

El empalme ocurre de forma natural en el pre-ARNm cuando se eliminan los intrones para formar el ARNm maduro, que consta únicamente de exones. A partir de finales de la década de 1990, los científicos se dieron cuenta de que podían aprovechar este empalme celular natural para atenuar las mutaciones genéticas y convertirlas en otras menos dañinas. [ 1 ] [ 2 ]

El mecanismo detrás del salto de exones es un oligonucleótido antisentido (AON) específico para la mutación. Un oligonucleótido antisentido es un polímero de ácido nucleico corto sintetizado, generalmente de cincuenta pares de bases o menos de longitud, que se une al sitio de mutación en el ARN mensajero precursor para inducir el salto de exones. [ 3 ] El AON se une al exón mutado, de modo que cuando el gen se traduce a partir del ARNm maduro, se "salta", restaurando así el marco de lectura interrumpido. [ 3 ] Esto permite la generación de una proteína con una deleción interna, pero en gran medida funcional.

Algunas mutaciones requieren la omisión de exones en múltiples sitios, a veces adyacentes entre sí, para restaurar el marco de lectura. La omisión de múltiples exones se ha llevado a cabo con éxito utilizando una combinación de AON que se dirigen a múltiples exones. [ 4 ]

Como tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne

La omisión de exones se está investigando intensamente para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), en la que la proteína muscular distrofina se trunca prematuramente, lo que da lugar a una proteína no funcional. Un tratamiento exitoso mediante la omisión de exones podría dar lugar a una proteína distrofina mayoritariamente funcional y crear un fenotipo similar al de la distrofia muscular de Becker (BMD), menos grave. [ 1 ] [ 5 ]

En el caso de la distrofia muscular de Duchenne, la proteína que se ve comprometida es la distrofina. [ 5 ] La proteína distrofina tiene dos dominios funcionales esenciales que flanquean un dominio central en forma de varilla que consta de segmentos repetitivos y parcialmente prescindibles. [ 6 ] La función de la distrofina es mantener la estabilidad de la fibra muscular durante la contracción al unir la matriz extracelular al citoesqueleto. Las mutaciones que alteran el marco de lectura abierto dentro de la distrofina crean proteínas truncadas prematuramente que no pueden realizar su función. Dichas mutaciones conducen al daño de la fibra muscular, reemplazo del tejido muscular por tejido graso y fibrótico, y muerte prematura que generalmente ocurre a principios de los veinte años en pacientes con DMD. [ 6 ] Comparativamente, las mutaciones que no alteran el marco de lectura abierto dan lugar a una proteína distrofina que está delecionada internamente y es más corta de lo normal, pero aún parcialmente funcional. Dichas mutaciones están asociadas con la distrofia muscular de Becker, mucho más leve. Se han descrito pacientes con distrofia muscular de Becker (DMB) levemente afectados que presentan deleciones que afectan a más de dos tercios del dominio central en forma de varilla, lo que sugiere que este dominio es en gran medida prescindible.

La distrofina puede mantener un alto grado de funcionalidad siempre que los dominios terminales esenciales permanezcan intactos y la omisión de exones solo ocurra dentro del dominio central en forma de varilla. Dados estos parámetros, la omisión de exones puede utilizarse para restaurar un marco de lectura abierto mediante la inducción de la deleción de uno o varios exones dentro del dominio central en forma de varilla, convirtiendo así un fenotipo de DMD en un fenotipo de BMD.

La mutación genética que causa la distrofia muscular de Becker es una deleción en fase . Esto significa que, de los 79 exones que codifican la distrofina, uno o varios en la parte central pueden eliminarse sin afectar a los exones posteriores. Esto da lugar a una proteína distrofina más corta de lo normal que conserva cierto grado de funcionalidad. En la distrofia muscular de Duchenne, la mutación genética es fuera de fase. Las mutaciones fuera de fase provocan una interrupción prematura en la síntesis de proteínas: el ribosoma no puede leer el ARN más allá del punto de error inicial, lo que da como resultado una proteína distrofina muy acortada y completamente no funcional. [ 6 ]

El objetivo de la omisión de exones es manipular el patrón de empalme para que una mutación fuera de marco se convierta en una mutación dentro del marco, transformando así una mutación DMD grave en una mutación BMD dentro del marco menos dañina.

Un fármaco que omite exones fue aprobado en 2016 por la FDA de EE. UU.: eteplirsen (ExonDys51), un oligonucleótido morfolino de Sarepta Therapeutics dirigido al exón 51 de la distrofina humana. Otro morfolino que omite exones, golodirsen (Vyondys 53) (dirigido al exón 53 de la distrofina), fue aprobado en Estados Unidos en diciembre de 2019. [ 7 ] Un tercer oligonucleótido antisentido , viltolarsen (Viltepso), dirigido al exón 53 de la distrofina, fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en agosto de 2020. [ 8 ]

Las pruebas genéticas , generalmente a partir de muestras de sangre, pueden utilizarse para determinar la naturaleza y ubicación precisas de la mutación DMD en el gen de la distrofina. Se sabe que estas mutaciones se agrupan en áreas conocidas como regiones de "puntos calientes", principalmente en los exones 45-53 y, en menor medida, en los exones 2-20. [ 4 ] Dado que la mayoría de las mutaciones DMD ocurren en estas regiones de "puntos calientes", un tratamiento que provoque la omisión de estos exones podría utilizarse para tratar hasta al 50 % de los pacientes con DMD. [ 4 ] [ 5 ] [ 9 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Wahl M (1 de octubre de 2011). "Salto de exones en DMD: ¿Qué es y a quién puede ayudar?" . Quest Magazine Online .
  2. ↑ Goyenvalle A, Vulin A, Fougerousse F, Leturcq F, Kaplan JC, Garcia L, Danos O (diciembre de 2004). " Rescate del músculo distrófico a través del salto de exones mediado por el ARNsn U7" . Science . 306 (5702): 1796– 9. Bibcode : 2004Sci...306.1796G . doi : 10.1126/science.1104297 . PMID 15528407. S2CID 9359783 .  
  3. 1 2 Harding PL, Fall AM, Honeyman K, Fletcher S, Wilton SD (enero de 2007). "La influencia de la longitud del oligonucleótido antisentido en el salto de exones de la distrofina" . Molecular Therapy . 15 (1): 157– 66. doi : 10.1038/sj.mt.6300006 . PMID 17164787 . 
  4. 123Aartsma-Rus A, Fokkema I, Verschuuren J, Ginjaar I, van Deutekom J, van Ommen GJ, den Dunnen JT (March 2009). "Theoretic applicability of antisense-mediated exon skipping for Duchenne muscular dystrophy mutations". Human Mutation. 30 (3): 293–9. doi:10.1002/humu.20918. PMID 19156838. S2CID 45979175.
  5. 123What Is Exon Skipping and How Does It Work?Archived 2014-12-08 at the Wayback Machine Muscular Dystrophy Campaign. N.p., 11 July 2009. Web. 05 Nov. 2012.
  6. 123Aartsma-Rus A, van Ommen GJ (October 2007). "Antisense-mediated exon skipping: a versatile tool with therapeutic and research applications". RNA. 13 (10): 1609–24. doi:10.1261/rna.653607. PMC 1986821. PMID 17684229.
  7. ↑"FDA grants accelerated approval to first targeted treatment for rare Duchenne muscular dystrophy mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 12 December 2019. Archived from the original on 13 December 2019. Retrieved 12 December 2019.Dominio público This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  8. ↑"FDA Approves Targeted Treatment for Rare Duchenne Muscular Dystrophy Mutation". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 12 August 2020. Archived from the original on August 20, 2020. Retrieved 12 August 2020.Dominio público This article incorporates text from this source, which is in the public domain.
  9. ↑van Deutekom JC, van Ommen GJ (October 2003). "Advances in Duchenne muscular dystrophy gene therapy". Nature Reviews. Genetics. 4 (10): 774–83. doi:10.1038/nrg1180. PMID 14526374. S2CID 207859539.