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FIP1L1

El factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 (es decir, FIP1L1 ; también denominado factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm FIP1 ) es una proteína que en humanos está...

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El factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 (es decir, FIP1L1 ; también denominado factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm FIP1 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FIP1L1 (también conocido como Rhe, FIP1 y hFip1). [ 5 ] [ 6 ] Un aspecto médicamente importante del gen FIP1L1 es su fusión con otros genes para formar genes de fusión que causan hipereosinofilia clonal y enfermedades leucémicas en humanos.

Gene

El gen humano FIP1L1 se localiza en el cromosoma 4, en la posición q12 (4q12), contiene 19 exones y codifica una proteína completa compuesta por 594 aminoácidos . Sin embargo, el procesamiento alternativo de su ARNm precursor da lugar a múltiples variantes de transcripción que codifican distintas isoformas de la proteína FIP1L1 . El gen FIP1L1 se encuentra en una amplia gama de especies, denominándose FIP1 en Saccharomyces cerevisiae (levadura) y fip1l1 ​​en el salmón coho , así como en ratones y numerosas otras especies de mamíferos. [ 7 ] [ 8 ]

En humanos, una deleción cromosómica intersticial de aproximadamente 800 kilobases en 4q12 elimina el gen CHIC2 (gen del dominio hidrofóbico rico en cianisteína 2) para crear una fusión en fase del gen FIP1L1 con el gen del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PGDFRA ) . El producto de PDGFRA , el receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA), es un receptor tirosina quinasa de la clase III de RTK . Cuando se une a su ligando adecuado, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), la tirosina quinasa se activa fosforilando proteínas que, entre otras funciones, promueven el crecimiento y la proliferación celular. (La mutación FIP1L1-PDGFRA fue la primera descripción de una mutación con ganancia de función resultante de una deleción intersticial en lugar de una translocación cromosómica ). El gen de fusión FIP1L1-PDGFRA consiste en el extremo 5' de FIP1L1 unido al extremo 3' de PDGFRA en puntos de ruptura variables en ambos genes, extendiéndose a lo largo de una región de 40 kilobases en FIP1L1 y una pequeña región del exón 12 en PDGFRA . El gen de fusión puede producir una proteína que consta de los primeros 233 aminoácidos de FIP1L1 unidos a los últimos 523 aminoácidos de PDGFRA o proteínas fusionadas que constan de otras longitudes de aminoácidos de FIP1L1 y PDGFRA. Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA conocidas exhiben actividades patológicas similares, si no idénticas. [ 9 ]

Una translocación cromosómica de FIP1L1 (4q12) con el gen del receptor alfa del ácido retinoico , es decir, RARA , (17q12) en varios puntos produce un gen de fusión (15;17)(q22;q21), FIP1L1-RARA, que también se ha relacionado con el desarrollo de enfermedades leucémicas humanas en tres informes de casos. [ 10 ]

Función FIPL1

FIP1L1 es una subunidad del complejo CPSF1 ( factor de especificidad de escisión y poliadenilación subunidad 1 ) que poliadenila el extremo 3' de los ARNm precursores (pre-ARNm) (véase CPSF ). El motivo FIP1 de 40 aminoácidos en FIP1L1 es responsable de su unión a CPSF1. CPSF1 es una proteína de procesamiento de ARN que se une a secuencias ricas en uracilo en el pre-ARNm, se une simultáneamente a POPOLA ( polinucleótido adenililtransferasa ) y la estimula , y luego procede a añadir residuos de adenililo al pre-ARNm. Esta acción de poliadenilación aumenta la maduración del pre-ARNm y su movimiento del núcleo al citoplasma, a la vez que aumenta la estabilidad del ARNm formado a partir del pre-ARNm: FIP1L1 es un factor de procesamiento del extremo 3' del pre-ARNm. Las fusiones del gen FIP1L1 entre este y los genes del receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PGDFRA ) o del receptor alfa del ácido retinoico (RARA) son causa de ciertas enfermedades humanas asociadas con niveles patológicamente elevados de eosinófilos en sangre y/o leucemias . [ 10 ] [ 7 ]

genes de fusión FIP1L1-PDGFRA

Expresión

Se han detectado genes de fusión FIP1L1-PDGFRA en eosinófilos , neutrófilos , mastocitos , monocitos , linfocitos T y linfocitos B implicados en neoplasias hematológicas. Esto sugiere que el defecto genético subyacente inicial en estas neoplasias puede comenzar en células progenitoras mieloides o linfoides , o en precursores de estas células progenitoras mieloides y linfoides. [ 9 ] En la mayoría de los casos, esta fusión aparece y promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras mieloides a lo largo del linaje eosinofílico . En otros casos, sin embargo, la fusión, si bien ocurre en células precursoras mieloides, promueve la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje neutrofílico o, con menos frecuencia, ocurre en células precursoras linfoides para promover la proliferación y diferenciación de células precursoras a lo largo del linaje linfoide. [ 11 ]

Función

Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA conservan la actividad tirosina quinasa relacionada con PDGFRA, pero, a diferencia de PDGFRA, su tirosina quinasa es constitutiva , es decir, continuamente activa: las proteínas de fusión carecen del extremo 3' de la proteína intacta que incluye su dominio yuxtamembrana, el cual normalmente bloquea la actividad tirosina quinasa a menos que PDGFRA esté unido a su ligando activador , el factor de crecimiento derivado de plaquetas . Las proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA también son resistentes a la vía normal de degradación de PDGFRA, es decir, la ubiquitinación dependiente del proteasoma . En consecuencia, son altamente estables, de larga duración, no están reguladas y expresan continuamente las acciones estimulantes de su componente tirosina quinasa PDGFRA. [ 9 ] En consecuencia, las células que expresan proteínas de fusión FIP1L1-PDGFRA se diferencian y proliferan a lo largo de los linajes de eosinófilos, otros granulocitos o linfocitos T y los portadores de estas mutaciones sufren: a) eosinofilia crónica que puede progresar a hipereosinofilia , el síndrome hipereosinofílico y leucemia eosinofílica crónica ; b) un tipo de neoplasia mieloproliferativa / leucemia mieloblástica no distinguida por eosinofilia; o c) leucemia /linfoma linfoblástico T. [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] Se ha informado al menos un caso de enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA que se presentó como un sarcoma mieloide con eosinofilia. [ 9 ] (es decir, estas respuestas patológicas de proliferación y diferenciación se deben a la actividad incesante de la tirosina quinasa de las proteínas de fusión en la fosforilación y activación de ciertas proteínas que promueven estas funciones. Por ejemplo, estudios in vitro muestran que un gen de fusión FIP1L1-PDGFRA estimula a las células CD34+ a proliferar y diferenciarse a lo largo del linaje de eosinófilos al causar la activación de las vías de señalización de células NF-κB , STAT5 y proteína quinasa B. El componente FIP1L1 de FIP1L1-PDGFRA es necesario para que la proteína de fusión active STAT4 y la proteína quinasa B. [ 9 ] [ 10 ]

Aspectos clínicos

Incidencia

La incidencia ajustada por edad del síndrome hipereosinofílico / leucemia eosinofílica crónica, según la Clasificación Internacional de Enfermedades para Oncología (versión 3), es de aproximadamente 0,036 por 100 000 habitantes, con una frecuencia media de fusiones génicas FIP1L1-PDGFRA de aproximadamente el 10 % en pacientes con hipereosinofilia detectados en países desarrollados. El gen fusionado se presenta con una proporción hombre/mujer de 1,47; se desconoce la razón de esta predominancia masculina. El gen fusionado se ha encontrado en personas de todas las edades, pero solo raramente en lactantes y niños. [ 12 ]

Presentación

Aproximadamente el 70% de los pacientes con el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (también denominado gen de fusión F/P ) y eosinofilia marcada suelen quejarse de debilidad y malestar general. También pueden presentar o tener antecedentes de signos y/o síntomas debidos a la acción dañina de los eosinófilos que infiltran los tejidos, tales como: erupciones cutáneas o eritema ; miocarditis eosinofílica (es decir, enfermedad cardíaca que puede manifestarse como enfermedad de las arterias coronarias , insuficiencia cardíaca debido a daño del músculo cardíaco, miocardiopatía restrictiva debido a fibrosis cardíaca o bloqueo de las arterias debido a la embolización de coágulos de sangre que se forman en el corazón); enfermedad de las vías respiratorias y del parénquima pulmonar; gastroenteritis eosinofílica ; esofagitis eosinofílica ; y disfunción de otros órganos afectados por los eosinófilos . Aproximadamente el 30% de los pacientes en quienes el gen de fusión afecta los linajes de células granulocíticas no eosinofílicas o linfoides presentan signos y síntomas respectivamente de leucemia mieloide aguda o linfoma, leucemia linfoblástica T/linfoma o leucemia linfocítica . [ 9 ] [ 13 ] [ 14 ]

Diagnóstico

Los pacientes que expresan la proteína de fusión que induce la producción de eosinófilos suelen presentar hipereosinofilia , definida arbitrariamente como recuentos de células sanguíneas con más de 1,5 x 10⁹ eosinófilos /litro que persisten durante más de 6 meses. Sin embargo, niveles más bajos de eosinófilos y/o eosinofilia de menor duración no contraindican el diagnóstico. Estos pacientes también presentan niveles elevados de vitamina B₁₂ y triptasa en suero . Las elevaciones de vitamina B₁₂ y triptasa en suero se observan con frecuencia en la mastocitosis sistémica , una enfermedad que también puede presentarse con eosinofilia y que debe distinguirse de las enfermedades inducidas por FIP1L1-PDGFRA debido a las diferencias en los tratamientos. El examen de médula ósea puede revelar aumentos de eosinófilos y mastocitos , pero generalmente no contiene un número elevado de células precursoras ni células con anomalías cromosómicas microscópicamente visibles. Este examen puede ser útil para excluir otras enfermedades malignas asociadas con eosinofilia, como la leucemia mieloide aguda , pero no proporciona resultados definitivos que indiquen una enfermedad inducida por FIP1L1-PDGFRA . Los resultados definitivos se obtienen detectando la presencia del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA en las células sanguíneas y/o de la médula ósea de los pacientes mediante análisis citogenético utilizando hibridación in situ con fluorescencia o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa anidada . Las formas no eosinofílicas de enfermedades inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se sugieren por la presencia de células mieloides o linfoides morfológicamente anormales o en exceso en la sangre o la médula ósea y, con respecto a las variantes linfoides, por la presencia de linfadenopatía y/o masas linfomatosas; en última instancia, estas variantes también requieren la demostración de los genes de fusión FIP1L1-PDGFRA para el diagnóstico. [ 9 ] [ 11 ] [ 15 ]

Tratamiento

Las enfermedades de leucemia eosinofílica inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA , a diferencia de la mayoría de las demás enfermedades que implican hipereosinofilia, suelen ser resistentes a la terapia con corticosteroides . [ 16 ] Sin embargo, y a diferencia de la mayoría de los casos de leucemia mieloide, las enfermedades de leucemia eosinofílica inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA (incluido un caso que se presenta con sarcoma mieloide) se han tratado con gran éxito y remisiones a largo plazo utilizando dosis bajas del inhibidor de la tirosina quinasa, imatinib . [ 13 ] Este fármaco, también conocido como Gleevec, ha sido un tratamiento aprobado por la FDA y muy exitoso para la leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo y ciertas otras enfermedades . Más recientemente, la FDA aprobó Gleevec para el tratamiento de la leucemia eosinofílica inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA . Comúnmente, los pacientes que padecen esta enfermedad responden a dosis bajas (p. ej., 100  mg/día) de Gleevec, pero si no alcanzan la remisión completa con esta dosis, pueden requerir dosis más altas (hasta 400 mg/día) que se utilizan habitualmente para tratar la LMC. La resistencia adquirida a Gleevec es poco común, pero se ha observado en pacientes cuyas células mutadas desarrollan una mutación T674I o D842V en el gen fusionado. [ 15 ] [ 11 ] Si las enfermedades de leucemia eosinofílica inducidas por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA se vuelven resistentes o entran en una fase acelerada o blástica durante el tratamiento con Gleevec, puede ser necesaria la quimioterapia agresiva y/o el trasplante de médula ósea que se utilizan para tratar la leucemia agresiva.

Aunque no está claro el éxito de Gleevec en el tratamiento de las formas de neoplasia mieloproliferativa/leucemia mieloblástica o leucemia linfoblástica T/linfoma de la enfermedad inducida por el gen de fusión FIP1L1-PDGFRA , se recomienda el tratamiento inicial con el fármaco.

FIP1L1-RARA

RARA , el gen del receptor alfa del ácido retinoico , se encuentra en el cromosoma 17 humano en la posición q21.2 (es decir, 17q21.2), consta de 17 exones y codifica la proteína del receptor alfa del ácido retinoico nuclear (RARA). La proteína RARA, cuando se une a su ligando, regula la expresión de genes que están implicados en el control del desarrollo, la diferenciación, la apoptosis , la mielopoyesis y la transcripción de factores de transcripción que a su vez regulan la transcripción de genes del reloj . Las translocaciones entre este locus 17q21.2 y varios otros loci se han asociado con la leucemia promielocítica aguda . [ 17 ] Tres informes de casos han encontrado que las translocaciones cromosómicas entre los loci de los genes FIP1L1 y RARA están asociadas con dos casos de leucemia promielocítica aguda y un caso de leucemia mielomonocítica juvenil . Se sabe relativamente poco sobre la función o la terapia de estas translocaciones, excepto que: a) el gen de fusión se generó yuxtaponiendo los exones 15 y 3 de FIP1L1 y RARA, respectivamente; b) el ácido retinoico , un ligando para la proteína RARA, es excepcionalmente potente para causar la muerte por apoptosis de una línea celular de eosinófilos humanos ; c) las respuestas de la enfermedad al ácido retinoico , así como a terapias más agresivas, no pudieron evaluarse debido a la gravedad y la rápida progresión de las enfermedades; d) y los estudios in vitro indican que la proteína de fusión FIP1L1-RARA reprime la activación de los genes activados por RARA. [ 10 ] [ 18 ]

Referencias

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