Fallacinol

El fallacinol ( telosquistina ) es un compuesto orgánico perteneciente a la clase estructural de las antraquinonas . Se encuentra en algunos líquenes , particularmente en la familia Teloschistaceae , así como en algunas plantas y hongos no liquenizados. En 1936, químicos japoneses aislaron un pigmento al que denominaron fallacina del liquen Oxneria fallax , el cual posteriormente fue refinado y se le asignó una fórmula estructural tentativa . En 1949, químicos indios aislaron una sustancia de Teloschistes flavicans con una fórmula estructural idéntica a la de la fallacina. Investigaciones posteriores separaron la fallacina en dos pigmentos distintos: fallacina-A (más tarde llamada fallacinal ) y fallacina-B (fallacinol). Este último compuesto también se conoce como telosquistina debido a su similitud estructural con la sustancia aislada anteriormente.

En 1936, los químicos japoneses Mitizo Asano y Sinobu Fuziwara informaron sobre sus investigaciones químicas acerca de los pigmentos de color del liquen Xanthoria fallax (ahora conocido como Oxneria fallax ), que crece en la corteza de los árboles de morera . Aislaron un pigmento al que llamaron fallacina. ^{[ 1 ]} Unos años más tarde, Asano y Yosio Arata purificaron aún más el material crudo de este liquen, obteniendo finalmente un compuesto amarillo anaranjado con una fórmula molecular de C ₁₆ H ₁₂ O ₆ . Utilizando información de pruebas químicas adicionales, propusieron una fórmula estructural tentativa para la fallacina. ^{[ 2 ]} En 1949, TR Seshadri y S. Subramanian publicaron sus investigaciones sobre la química de Teloschistes flavicans , ^{[ 3 ]} un liquen del que aislaron una sustancia naranja a la que llamaron telosquistina, y que tenía una fórmula estructural idéntica a la de la fallacina propuesta por Asano y Arata años antes. ^{[ 4 ]}

En 1956, Takao Murakami informó sobre el reexamen del pigmento crudo obtenible de Xanthoria fallax utilizando el procedimiento original de Asano de 1936. Separó la fallacina de la parietina , una sustancia presente simultáneamente, mediante varias rondas de cromatografía en columna , y demostró que el pigmento original de Asano era en realidad una combinación de dos pigmentos con diferentes puntos de fusión , a los que denominó fallacina-A y fallacina-B. Tras determinar químicamente la estructura de la fallacina-A, Murakami la denominó fallacinal . Llamó fallacinol al compuesto biogenéticamente relacionado fallacina-B. ^{[ 4 ]} Debido al trabajo de Seshadri y Subramanian, esta sustancia también se conoce como "telosquistina" en la literatura . ^{[ 5 ]}

En un examen químico inicial del liquen Teloschistes flavicans , Friedrich Wilhelm Zopf identificó dos sustancias: fisción (ahora más conocida como parietina) con un punto de fusión (pf) de 207 °C (405 °F) y un compuesto incoloro no identificado con un pf de 240–245 °C (464–473 °F) . Estudios posteriores de Seshadri y Sankara Subramanian perfeccionaron el proceso de extracción, utilizando una serie de disolventes —éter , acetona y agua— para aislar los componentes. Se encontró que la fase etérea contenía todos los compuestos cristalinos, mientras que los disolventes posteriores no produjeron extractos adicionales. ^{[ 6 ]}    

En el extracto etéreo, se separó un compuesto incoloro, denominado sustancia A, debido a su insolubilidad en álcali . La fracción soluble en álcali presentaba características de parietina, aunque las impurezas dificultaron su purificación. Finalmente, se purificó hasta obtener una fracción de parietina con un punto de fusión de 206–207 °C (403–405 °F) tras varias etapas de cristalización fraccionada utilizando una mezcla de alcohol y cloroformo . ^{[ 6 ]}  

La presencia de otro compuesto con un punto de fusión más alto planteó un desafío de purificación, que se resolvió empleando éter de petróleo y cloroformo para la extracción secuencial. El extracto de éter de petróleo contenía la sustancia A incolora y la mayor parte de parietina, lo que facilitó la purificación de esta última. El extracto de cloroformo reveló el compuesto de mayor punto de fusión, que los autores consideraron una sustancia novedosa y a la que denominaron "telosquistina". ^{[ 6 ]}

Los líquenes de la familia Teloschistaceae , Oxneria fallax (izquierda) y Teloschistes flavicans (derecha), fueron dos de las primeras fuentes de fallacinol.

En 1951, Neelakantan y sus colegas ampliaron la identificación inicial del fallacinol, centrándose en su estructura química. Confirmaron su fórmula molecular como C ₁₆ H ₁₂ O ₆ y lo identificaron como un derivado hidroxilado de la parietina, carente de grupos hidroxilo específicos que normalmente causarían fluorescencia o cambios de color en condiciones ácidas. Para determinar de forma concluyente la posición de su grupo metoxilo , el fallacinol se modificó químicamente para obtener un compuesto con una posición de metoxilo conocida, estableciéndolo firmemente en la posición 7. Este proceso implicó una serie de reacciones, incluyendo desmetilación , reducción y oxidación. Además, las comparaciones con derivados de antraquinona similares mediante hidrólisis y otras reacciones corroboraron aún más los hallazgos estructurales. ^{[ 7 ]}

La investigación también observó velocidades de reacción más lentas de lo esperado durante la oxidación, lo que sugiere un patrón de reactividad distintivo para el fallacinol, posiblemente debido a su grupo hidroxilo adicional. Finalmente, el estudio describió la forma antranólica del fallacinol, proporcionando una referencia para sus propiedades y comportamiento transformador. ^{[ 7 ]}

El fallacinol es un miembro de la clase de compuestos químicos llamados antraquinonas . Su nombre IUPAC es 1,8-dihidroxi-3-hidroximetil-6-metoxiantraquinona. Los máximos de absorbancia (λ _max ) del fallacinol en el espectro ultravioleta tienen cinco picos de máxima absorción en 223, 251, 266, 287 nanómetros ; el espectro visible tiene picos en 434 y 455  nm. ^{[ 8 ]} En el espectro infrarrojo , tiene picos en 1624, 1631, 1670, 3450, 3520  cm ^{−1 .} La fórmula molecular del fallacinol es C ₁₆ H ₁₂ O ₆ ; tiene una masa molecular de 300,26 gramos por mol . En su forma cristalina purificada, existe como agujas naranjas, con un punto de fusión de 244–246 °C (471–475 °F) . ^{[ 5 ]}   

Es soluble en hidróxido de potasio diluido frío , formando cristales rojo-violeta, e insoluble en soluciones de bicarbonato y carbonato de sodio . Al igual que la parietina, produce un color marrón rojizo con cloruro férrico alcohólico y una solución rojo-anaranjada intensa con ácido sulfúrico concentrado , que se asemeja a la eosina en capas finas. Para los primeros investigadores, estas propiedades sugerían que el fallacinol era estructuralmente similar a la parietina, pero con un átomo de oxígeno adicional, que se infirió que era un grupo hidroxilo , basándose en su punto de fusión más alto y su menor solubilidad. La escasa solubilidad de su sal de potasio y su insolubilidad en carbonato de sodio acuoso sugerían una ubicación del grupo metoxilo consistente con otros compuestos conocidos como la parietina y la eritroglaucina . ^{[ 6 ]}

Al igual que muchas antraquinonas, el fallacinol puede reducirse a su forma antranol, donde uno de los grupos quinona se convierte en un grupo alcohol. Esta forma reducida se puede preparar tratando el fallacinol con polvo de zinc en ácido acético hirviendo , obteniéndose cristales prismáticos de color amarillo limón con un punto de fusión de 249–250  °C. La forma antranol presenta reacciones de color distintivas: al disolverse en ácido sulfúrico concentrado frío, adquiere un color amarillo dorado que cambia a verde oscuro después de aproximadamente una hora, y al disolverse lentamente en hidróxido de sodio , forma una solución rosa que finalmente deposita cristales de color rojo violeta. El compuesto puede oxidarse fácilmente de nuevo a fallacinol utilizando ácido crómico , lo que demuestra la naturaleza reversible de esta reducción. ^{[ 7 ]}

Se demostró que el fallacinol tiene actividad antifúngica y antibacteriana en pruebas de laboratorio; fue particularmente activo contra las especies de hongos Trichoderma harzianum , Aspergillus niger y Penicillium verrucosum . ^{[ 9 ] [ 10 ]} En un estudio que exploraba compuestos de líquenes para terapias contra la COVID-19 , el fallacinol demostró la mayor energía de unión contra la proteína de la espícula del SARS-CoV-2 , lo que sugiere su potencial como inhibidor del crecimiento del virus. ^{[ 11 ]}

Se ha desarrollado una ruta sintética para la obtención de fallacinol utilizando parietina como intermediario , lo que pone de manifiesto un vínculo biogenético entre ambos compuestos presentes en el liquen. El proceso implica la conversión de diacetato de parietina en un derivado ω- bromo mediante N -bromosuccinimida en presencia de peróxido de benzoílo , una técnica también aplicada a diversas antraquinonas y compuestos relacionados. El intermediario bromado se convierte posteriormente en triacetato de fallacinol mediante acetato de plata y anhídrido acético , obteniéndose así el compuesto deseado. Los pasos finales incluyen la hidrólisis con ácido sulfúrico metanólico para producir fallacinol y una etapa de metilación para su completa conversión. Esta síntesis no solo reproduce la biogénesis natural, sino que también alcanza un punto de fusión de 244–246 °C (471–475 °F) , consistente con el producto natural purificado. ^{[ 12 ]} En 1984 se propuso una síntesis alternativa, utilizando una metodología que emplea adiciones de Diels-Alder de naftoquinonas a acetales de trimetilsilil vinilceteno mixtos como ruta para obtener hidroxiantraquinonas sintéticas. ^{[ 13 ]}  

El fallacinol se encuentra en muchas especies de Teloschistaceae , una gran familia de hongos que en su mayoría forman líquenes . Históricamente, esta sustancia se asociaba principalmente con Caloplaca , Teloschistes y Xanthoria , pero estos géneros se han subdividido en muchos géneros monofiléticos más pequeños . ^{[ 14 ]} El micobionte cultivado de Xanthoria fallax , cultivado aislado de su fotobionte de alga verde , no produce fallacinol. ^{[ 15 ]}

El fallacinol es un metabolito secundario común en el género de líquenes Teloschistes , que suele aparecer en cantidades menores junto con la parietina y otros compuestos relacionados como el fallacinal y la emodina . En 1970, Johan Santesson propuso una posible relación biogenética entre los compuestos de antraquinona que se encuentran comúnmente en Caloplaca . Según este esquema, la emodina se metila para dar parietina , que luego sufre tres oxidaciones sucesivas , formando secuencialmente fallacinol, fallacinal y luego ácido parietínico. ^{[ 16 ]} Un quimiosíndrome es un conjunto de productos de líquenes producidos por una especie, que normalmente incluye uno o más compuestos principales y un conjunto de compuestos menores relacionados biosintéticamente . En 2002, Ulrik Søchting y Patrik Frödén identificaron el quimiosíndrome  A, el quimiosíndrome más común en el género Teloschistes y en toda la familia Teloschistaceae, que presenta parietina como sustancia principal con proporciones menores de fallacinol, fallacinal, ácido parietínico y emodina. ^{[ 17 ]}

Se ha informado de la presencia de fallacinol en el arbusto Senna didymobotrya , muy extendido en África oriental y central, ^{[ 18 ]} así como en Reynoutria japonica , una planta de la familia de las polígamas . ^{[ 19 ]} La sustancia se ha aislado de un cultivo del hongo Talaromyces stipitatus , asociado a esponjas marinas , ^{[ 20 ]} y de setas Dermocybe , ^{[ 21 ] [ 22 ]} y se ha detectado cromatográficamente en extractos de varias especies de setas Cortinarius . ^{[ 23 ]}