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Articulo de referencia

Teratología

La teratología es el estudio de las anomalías del desarrollo fisiológico en los organismos a lo largo de su ciclo vital. Es una subdisciplina de la genética médica que se centra...

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La teratología es el estudio de las anomalías del desarrollo fisiológico en los organismos a lo largo de su ciclo vital. Es una subdisciplina de la genética médica que se centra en la clasificación de las anomalías congénitas en la dismorfología causada por teratógenos, así como en la farmacología y la toxicología .

Los teratógenos son sustancias que pueden causar defectos congénitos no hereditarios mediante un efecto tóxico en un embrión o feto . [ 1 ] Los defectos incluyen malformaciones, alteraciones, deformaciones y displasia que pueden causar retraso del crecimiento, retraso del desarrollo mental u otros trastornos congénitos que carecen de malformaciones estructurales. [ 2 ] Estos defectos pueden reconocerse antes o al nacer, así como más tarde durante la primera infancia. [ 3 ] El término relacionado , toxicidad del desarrollo, incluye todas las manifestaciones de desarrollo anormal causadas por agresiones ambientales . [ 4 ]

El grado en que los teratógenos afectarán a un embrión depende de varios factores, como el tiempo de exposición, la etapa de desarrollo en la que se encontraba al momento de la exposición (tiempo gestacional), la composición genética del embrión y la tasa de transferencia del teratógeno. [ 5 ] [ 6 ] La dosis del teratógeno, la vía de exposición y la naturaleza química del agente teratogénico también contribuyen al nivel de teratogenicidad. [ 6 ]

Etimología

El término fue tomado prestado en 1842 del francés tératologie , donde se formó en 1830 a partir del griego τέρας teras ( raíz de la palabra τέρατ- terat- ), que significa "señal enviada por los dioses, presagio, maravilla, monstruo", y -ologie ( -ología ), utilizado para designar un discurso, tratado, ciencia, teoría o estudio de algún tema. [ 7 ]

La literatura antigua se refería a anomalías de todo tipo bajo el término latino Lusus naturae ( literalmente, ' fenómeno de la naturaleza ' ). Ya en el siglo XVII, la teratología se refería a un discurso sobre prodigios y maravillas de todo aquello tan extraordinario que parecía anormal. En el siglo XIX, adquirió un significado más relacionado con las deformidades biológicas, principalmente en el campo de la botánica. Actualmente, su significado más instrumental es el del estudio médico de la teratogénesis, las malformaciones congénitas o los individuos con malformaciones significativas. Históricamente, se han utilizado muchos términos peyorativos para describir/etiquetar casos de malformaciones físicas significativas. En la década de 1960, David W. Smith, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (uno de los investigadores que se hizo conocido en 1973 por el descubrimiento del síndrome de alcoholismo fetal ), [ 8 ] popularizó el término teratología . Con el aumento de la comprensión de los orígenes de los defectos de nacimiento, el campo de la teratología a partir de 2015Se solapa con otros campos de la ciencia, como la biología del desarrollo , la embriología y la genética .

Hasta la década de 1940, los teratólogos consideraban que los defectos congénitos eran principalmente hereditarios. En 1941, se informaron los primeros casos bien documentados de agentes ambientales como causa de defectos congénitos graves. [ 9 ]

Teratogénesis

La teratogénesis ocurre cuando el desarrollo de un embrión se altera negativamente debido a la presencia de teratógenos. Los teratógenos son las causas de la teratogénesis. Ejemplos comunes de teratógenos incluyen trastornos genéticos , nutrición y salud materna , y agentes químicos como drogas y alcohol . [ 10 ] Ejemplos menos conocidos que se abordarán incluyen el estrés, [ 11 ] la cafeína, [ 12 ] y deficiencias en la dieta y nutrición. [ 13 ] Aunque los teratógenos pueden afectar a un feto en cualquier momento del embarazo, uno de los períodos más sensibles para la exposición del embrión en desarrollo es durante el período embrionario. Este período está vigente desde aproximadamente el decimocuarto día después de que el óvulo de una mujer se implanta en un lugar específico de los órganos reproductores y sesenta días después de la concepción. [ 14 ] Los teratógenos pueden causar defectos anormales a través de ciertos mecanismos que ocurren durante el desarrollo del embrión.

Los principios de Wilson

En 1959 y en su monografía de 1973 , Environment and Birth Defects , el embriólogo James Wilson propuso seis principios de teratogénesis para guiar el estudio y la comprensión de los agentes teratogénicos y sus efectos en los organismos en desarrollo. [ 15 ] Estos principios se derivaron de los establecidos por el zoólogo Camille Dareste a finales del siglo XIX y fueron ampliados por ellos: [ 15 ] [ 16 ]

  1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del embrión y de la manera en que este interactúa con factores ambientales adversos.
  2. La susceptibilidad a la teratogénesis varía según la etapa de desarrollo en el momento de la exposición a una influencia adversa. Existen periodos críticos de susceptibilidad a los agentes y a los sistemas orgánicos afectados por estos.
  3. Los agentes teratogénicos actúan de maneras específicas sobre las células y los tejidos en desarrollo para iniciar secuencias de eventos de desarrollo anormales.
  4. El acceso de las influencias adversas a los tejidos en desarrollo depende de la naturaleza de dicha influencia. Diversos factores afectan la capacidad de un teratógeno para entrar en contacto con un embrión en desarrollo, como la naturaleza del agente en sí, la vía y el grado de exposición materna, la tasa de transferencia placentaria y absorción sistémica, y la composición de los genotipos materno y embrionario/fetal.
  5. Existen cuatro manifestaciones de desarrollo atípico (muerte, malformación, retraso del crecimiento y defecto funcional).
  6. Las manifestaciones de desarrollo desviado aumentan en frecuencia y grado a medida que la dosis aumenta desde el Nivel sin Efecto Adverso Observable (NOAEL) hasta una dosis que produce una letalidad del 100% (LD 100 ).

Los mecanismos de estos teratógenos radican en alteraciones específicas de genes, células y tejidos dentro del organismo en desarrollo, que provocan desviaciones del desarrollo normal y pueden resultar en defectos funcionales, retraso del crecimiento, malformaciones e incluso la muerte. Finalmente, la susceptibilidad a los teratógenos es mayor durante períodos críticos específicos del desarrollo. [ 17 ]

Estrés oxidativo

Los procesos metabólicos naturales del cuerpo humano producen moléculas altamente reactivas que contienen oxígeno, denominadas especies reactivas de oxígeno (ROS). [ 18 ] Debido a su alta reactividad, estas moléculas pueden dañar oxidativamente las grasas, las proteínas y el ADN, y alterar la transducción de señales. Se sabe que los teratógenos como la talidomida, la metanfetamina y la fenitoína aumentan la formación de ROS, lo que puede conducir a la teratogénesis. [ 18 ]

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) dañan una clase específica de reacciones llamadas reacciones redox, que son procesos químicos en los que las sustancias cambian su estado de oxidación al donar o aceptar electrones. [ 19 ] En estas reacciones, las ROS actúan como agentes oxidantes fuertes. Aceptan electrones de otras moléculas, provocando su oxidación. Esto altera el equilibrio de las reacciones redox en las células, induciendo estrés oxidativo cuando los niveles de ROS son altos, lo que conduce a daño celular. [ 18 ]

Los procesos de desarrollo, como la división celular rápida, la diferenciación celular en distintos tipos y la apoptosis, dependen de vías que implican la comunicación entre células mediante un proceso denominado transducción de señales. El correcto funcionamiento de estas vías depende en gran medida de un tipo específico de reacciones llamadas reacciones redox; muchas de estas vías son vulnerables a la alteración debido al estrés oxidativo. [ 20 ] Por lo tanto, un mecanismo por el cual los teratógenos inducen la teratogénesis es desencadenando estrés oxidativo y desviando las vías de transducción de señales dependientes de redox en las primeras etapas del desarrollo. [ 20 ]

El folato desempeña funciones clave en la metilación del ADN y en la síntesis de bases nitrogenadas presentes en el ADN y el ARN. Estos procesos son cruciales para la división celular, el crecimiento celular, la regulación génica, la síntesis de proteínas y la diferenciación celular. [ 21 ] Todos estos procesos aseguran el desarrollo fetal normal. Dado que el feto en desarrollo requiere un rápido crecimiento y división celular, la demanda de folato aumenta durante el embarazo, y si no se satisface, puede provocar complicaciones teratogénicas. [ 21 ]

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son cualquier modificación hereditaria de la expresión génica en el ADN que no implica una alteración directa del código del genoma base. Estas modificaciones pueden incluir alteraciones hereditarias en los procesos de transcripción y traducción de ciertos genes, e incluso sus interacciones con otros genes. [ 22 ] Muchos teratógenos conocidos afectan el desarrollo fetal al inducir estas modificaciones epigenéticas, incluyendo la activación/desactivación de los procesos de transcripción de ciertos genes, la regulación de la localización y distribución de proteínas dentro de la célula y la regulación de la diferenciación celular mediante la modificación de qué moléculas de ARNm se traducen en proteínas. [ 22 ]

Durante el desarrollo embrionario, se forma en el útero un órgano temporal llamado placenta, que conecta a la madre con el feto. La placenta proporciona oxígeno y nutrientes al feto en desarrollo durante todo el embarazo. Factores ambientales como la desnutrición, las drogas, el alcohol, el humo del tabaco e incluso la actividad hormonal anormal pueden provocar cambios epigenéticos en las células placentarias y dañar al feto a largo plazo, aunque los mecanismos específicos por los que se produce este daño en el desarrollo aún no están claros. [ 23 ]

Causas

Las causas comunes de teratogénesis incluyen: [ 24 ] [ 25 ]

Embarazo humano

En los seres humanos , los trastornos congénitos provocaron alrededor de 510.000 muertes en todo el mundo en 2010. [ 32 ]

Aproximadamente el 3% de los recién nacidos tienen una "anomalía física mayor", es decir, una anomalía física que tiene importancia cosmética o funcional. [ 33 ] Los defectos del desarrollo se manifiestan en aproximadamente el 3% al 5% de los recién nacidos en los Estados Unidos, de los cuales entre el 2% y el 3% son inducidos por teratógenos. [ 34 ] Los trastornos congénitos son responsables del 20% de las muertes infantiles. [ 35 ] Las enfermedades congénitas más comunes son los defectos cardíacos, el síndrome de Down y los defectos del tubo neural. La trisomía 21 es el tipo más común de síndrome de Down. Aproximadamente el 95% de los bebés que nacen con síndrome de Down tienen este trastorno y consiste en tres copias separadas de cromosomas. El síndrome de Down por translocación no es tan común, ya que solo el 3% de los bebés con síndrome de Down son diagnosticados con este tipo. [ 36 ] La comunicación interventricular (CIV) es el tipo más común de defecto cardíaco en los bebés. Si un bebé tiene una CIV grande, puede provocar insuficiencia cardíaca. [ 37 ] Los bebés con una comunicación interventricular (CIV) pequeña tienen una tasa de supervivencia del 96 % y aquellos con una CIV moderada tienen una tasa de supervivencia de aproximadamente el 86 %. Por último, el defecto del tubo neural (DTN) es un defecto que se forma en el cerebro y la médula espinal durante el desarrollo temprano. Si la médula espinal está expuesta y en contacto con la piel, puede requerir cirugía para prevenir una infección. [ 38 ]

Medicamentos

Aunque muchos embarazos se acompañan de medicamentos recetados, existe un conocimiento limitado sobre los posibles riesgos teratogénicos. Solo los medicamentos que se toman comúnmente durante el embarazo y que se sabe que causan defectos congénitos estructurales se consideran agentes teratogénicos. [ 39 ] Un medicamento común en particular que es teratogénico es la isotretinoína, conocida por muchos como Accutane. Se hizo popular por su éxito en el cuidado y tratamiento del cáncer de piel y el acné severo. Sin embargo, con el tiempo se ha hecho evidente que causa graves efectos teratogénicos, con un 20-35% de los embriones expuestos que experimentan defectos del desarrollo. La exposición a la isotretinoína ha provocado graves defectos craneales, faciales, cardiovasculares y neurológicos. [ 40 ] Otro medicamento conocido como carbamazepina se prescribe a veces durante el embarazo si la madre presenta preocupaciones más extremas con respecto a la epilepsia o el trastorno bipolar. [ 41 ] Desafortunadamente, este medicamento también puede causar defectos congénitos y del desarrollo, especialmente durante las primeras etapas del embarazo, como defectos del tubo neural, que se desarrolla en el cerebro y la médula espinal. [ 42 ] Un ejemplo de esto es la espina bífida. [ 43 ] Los agentes antimicóticos orales y tópicos como el fluconazol, el ketoconazol y la terbinafina se prescriben comúnmente durante el embarazo. Algunas infecciones por hongos son asintomáticas y, por lo tanto, no causan molestias, pero otras son un poco más graves y pueden afectar negativamente la calidad de vida de la mujer embarazada e incluso del feto. Esto ocurre principalmente cuando se prescriben agentes antimicóticos durante el embarazo. Desafortunadamente, el uso de agentes antimicóticos puede provocar abortos espontáneos y defectos, principalmente en los sistemas cardiovascular y musculoesquelético, así como algunos defectos oculares. [ 44 ] Es más seguro evitar tomar medicamentos durante el embarazo para mantener baja la probabilidad de teratogenicidad, ya que las probabilidades de que un embarazo resulte en defectos de nacimiento son solo del 3-5%. [ 45 ] Sin embargo, es necesario y no se puede evitar en ciertos casos. Como con cualquier problema médico, siempre se debe consultar a un médico para que el embarazo tenga el mejor resultado posible tanto para la madre como para el bebé.

Acitretina

La acitretina es un retinoide y derivado de la vitamina A que se utiliza en el tratamiento de la psoriasis. [ 46 ] La acitretina es altamente teratogénica y se caracteriza por la posibilidad de defectos congénitos graves. Inicialmente se sugirió como sustituto del etretinato. [ 47 ] No debe ser utilizada por mujeres embarazadas ni por mujeres que planeen quedar embarazadas dentro de los 3 años posteriores al uso de acitretina. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil que utilicen acitretina también deben utilizar al menos dos métodos anticonceptivos simultáneamente. Los hombres y las mujeres que la utilicen no deben donar sangre durante los tres años posteriores al uso, debido a la posibilidad de que la sangre se utilice en una paciente embarazada y cause defectos congénitos. Además, puede causar náuseas, dolor de cabeza, picazón, piel seca, roja o escamosa, ojos secos o rojos, labios secos o agrietados, labios hinchados, sequedad bucal, sed, acné quístico o caída del cabello. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Etretinato

El etretinato (nombre comercial Tegison) es un medicamento desarrollado por Hoffmann-La Roche que fue aprobado por la FDA en 1986 para el tratamiento de la psoriasis grave . Es un retinoide de segunda generación . [ 51 ] Posteriormente, fue retirado del mercado canadiense en 1996 y del mercado estadounidense en 1998 debido al alto riesgo de defectos congénitos. Continúa en el mercado japonés como Tigason. [ 52 ]

Isotretinoína

La isotretinoína se clasifica como un fármaco retinoide y se utiliza para el tratamiento del acné severo, otras afecciones cutáneas y algunos tipos de cáncer. [ 53 ] En el tratamiento del acné, actúa inhibiendo la actividad de las glándulas sebáceas de la piel. [ 54 ] Es extremadamente eficaz en el tratamiento del acné severo, pero tiene algunos efectos secundarios negativos, como sequedad de la piel, náuseas, dolor articular y muscular, ampollas en la piel y aparición de llagas en las membranas mucosas. [ 53 ] Algunas marcas comerciales de isotretinoína son Accutane, Absorica, Claravis y Myorisan. Accutane ya no se comercializa, pero existen muchas otras alternativas genéricas. [ 53 ]

Imagen de la estructura química de la isotretinoína

La exposición prenatal a la isotretinoína puede causar deterioro neurocognitivo en algunos niños. [ 55 ] La isotretinoína puede atravesar la placenta, dañando potencialmente al feto en desarrollo. Si un feto se expone a la isotretinoína durante el primer trimestre del embarazo, pueden producirse malformaciones craneofaciales, cardíacas y del sistema nervioso central. [ 56 ] Algunas exposiciones prenatales a la isotretinoína pueden provocar mortinatos o abortos espontáneos. [ 56 ] El uso de isotretinoína durante el embarazo puede aumentar la apoptosis celular, lo que conlleva malformaciones, así como defectos cardíacos. [ 57 ]

Vacunación

En los seres humanos , la vacunación se ha vuelto fácilmente accesible y es importante para la prevención de diversas enfermedades transmisibles como la poliomielitis y la rubéola , entre otras. No se ha encontrado asociación entre malformaciones congénitas y vacunación; por ejemplo, un estudio poblacional en Finlandia en el que mujeres embarazadas recibieron la vacuna oral contra la poliomielitis no halló diferencias en los resultados de los bebés en comparación con madres de cohortes de referencia que no habían recibido la vacuna. [ 58 ] Sin embargo, debido al riesgo teórico, todavía no se recomienda vacunarse contra la poliomielitis durante el embarazo a menos que exista riesgo de infección. [ 59 ] Una excepción importante a esto se refiere a la administración de la vacuna contra la influenza durante el embarazo. Durante las pandemias de influenza de 1918 y 1957 , la mortalidad por influenza en mujeres embarazadas fue del 45 %. En un estudio de 2005 sobre la vacunación durante el embarazo, Muñoz et al. demostraron que no se observaron resultados adversos en los recién nacidos ni en las madres, lo que sugiere que el equilibrio de riesgo entre infección y vacunación favoreció la vacunación preventiva. [ 60 ]

Hormonas reproductivas y terapia de reemplazo hormonal

Existen diversas maneras en que un feto puede verse afectado durante el embarazo, específicamente debido a la exposición a varias sustancias. Algunos fármacos pueden causar esto, en particular las hormonas reproductivas femeninas o los medicamentos de reemplazo hormonal como el estrógeno y la progesterona, que no solo son esenciales para la salud reproductiva, sino que también generan preocupación en lo que respecta a las alternativas sintéticas. Esto puede causar múltiples anomalías y malformaciones congénitas, muchas de las cuales pueden afectar al feto e incluso al sistema reproductivo de la madre a largo plazo. Según un estudio realizado entre 2015 y 2018, se encontró que existía un mayor riesgo de desarrollar complicaciones maternas y neonatales como resultado de los ciclos de terapia de reemplazo hormonal realizados durante el embarazo, especialmente en lo que respecta a hormonas como el estrógeno, la testosterona y la hormona tiroidea. [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Cuando se reemplazan hormonas como el estrógeno y la testosterona, esto puede causar que el feto tenga un crecimiento atrofiado, nazca prematuramente con un peso al nacer menor, desarrolle discapacidad intelectual, mientras que a su vez causa que la reserva ovárica de la madre se agote y aumente el reclutamiento folicular ovárico. [ 64 ]

Agentes quimioterapéuticos

Es raro que el cáncer y el embarazo coincidan, ocurriendo solo en 1 de cada 1000 embarazos y representando menos del 0,1 % de todos los tumores malignos registrados. [ 65 ] Sin embargo, cuando esto ocurre, existen muchas complicaciones y grandes riesgos para el feto, aunque no bien comprendidos, en caso de que se utilicen fármacos quimioterapéuticos . La mayoría de estos fármacos son citotóxicos, lo que significa que tienen el potencial de ser carcinogénicos , mutagénicos y teratogénicos. [ 66 ] Si se utilizan durante las dos primeras semanas de embarazo, pueden inhibir la implantación del feto y provocar un aborto espontáneo. [ 65 ] Pueden actuar particularmente como agentes teratogénicos si se utilizan entre la segunda y la octava semana, ya que esta es una etapa crítica para la diferenciación tisular. El mayor riesgo continúa durante el primer trimestre, representando el 14 % de las malformaciones mayores. [ 67 ] Se considera que los fármacos quimioterapéuticos son más seguros para usar durante el segundo y tercer trimestre, pero hay poca investigación que lo respalde completamente.

Talidomida

Representación química lineal de una molécula de talidomida.
Estructura química de la talidomida. La estructura química de la talidomida le permite actuar como agente intercalante del ADN . [ 68 ]

La talidomida , también conocida como Thalomid, se usó a mediados del siglo XX principalmente como sedante. [ 69 ] Es un fármaco que se introdujo por primera vez en Alemania y se extendió a otros países como prescripción terapéutica desde la década de 1950 hasta principios de la década de 1960 en Europa como medicamento contra las náuseas para aliviar las náuseas matutinas en mujeres embarazadas. [ 70 ] Si bien no se conoce el mecanismo de acción exacto de la talidomida, se cree que está relacionado con la inhibición de la angiogénesis a través de la interacción con las vías del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) y el factor de crecimiento similar a los fibroblastos 2 (FGF-2). [ 68 ] Este fármaco actuaba sobre el sistema inmunitario causando una reducción en el recuento total de células sanguíneas después de un uso repetido y dificultando la generación de células. [ 70 ] En la década de 1960, se hizo evidente que la talidomida alteraba el desarrollo embrionario y provocaba deformidades en las extremidades, como ausencia del pulgar, subdesarrollo de extremidades enteras o focomelia . [ 68 ] Es uno de los primeros fármacos conocidos sobre los que la investigación señaló la posibilidad de que causara defectos de nacimiento. [ 70 ] La talidomida puede haber causado efectos teratogénicos en más de 10 000 bebés en todo el mundo. [ 71 ] [ 72 ] A medida que se hizo más conocida, se encontraron otros usos, como su uso en el tratamiento de la lepra , el tratamiento del cáncer y las infecciones por VIH . [ 70 ]

Drogas recreativas

Alcohol

Bebé con síndrome de alcoholismo fetal, que muestra algunos de los rasgos faciales característicos.

En Estados Unidos, el alcohol está sujeto a la clasificación de la FDA como categoría X de riesgo durante el embarazo ( contraindicado en el embarazo ). Se sabe que el alcohol causa trastornos del espectro alcohólico fetal .

La exposición prenatal al alcohol (EPA) puede tener una amplia gama de efectos en el feto en desarrollo. Algunos de los resultados más destacados incluyen el desarrollo del síndrome de alcoholismo fetal, una reducción del volumen cerebral, mortinatos, abortos espontáneos, alteraciones del sistema nervioso y mucho más. [ 73 ] El síndrome de alcoholismo fetal presenta numerosos síntomas, entre los que se incluyen alteraciones cognitivas y alteraciones de los rasgos faciales. [ 73 ] La EPA sigue siendo la principal causa de defectos congénitos y anomalías del neurodesarrollo en Estados Unidos, afectando a entre 9,1 y 50 de cada 1000 nacidos vivos en EE. UU. y entre 68,0 y 89,2 de cada 1000 en poblaciones con altos niveles de consumo de alcohol. [ 74 ]

Tabaco y nicotina

El consumo de productos de tabaco durante el embarazo o la lactancia puede tener impactos negativos significativos en la salud y el desarrollo del feto y del recién nacido. [ 75 ] En un estudio de investigación realizado en 1957, se estudió la relación entre el consumo de tabaco durante el embarazo y los partos prematuros. [ 76 ] La investigación mostró que había evidencia significativa de que el consumo de tabaco durante el embarazo puede hacer que la madre entre en trabajo de parto y dé a luz antes de la fecha prevista. [ 76 ] Algunos de los datos mostraron evidencia contradictoria porque el tabaco reduce el parto prematuro a través de la hipertensión gestacional pero aumenta otros riesgos de síntomas. [ 76 ] De 1957 a 1986 se observaron más de 500 000 bebés en estudios que mostraron que las madres embarazadas que consumían tabaco tenían una mayor probabilidad de que el bebé nacido pesara menos que los bebés nacidos de madres no fumadoras. [ 76 ] Se realizó un estudio de investigación en niños de seis años y se encontró una correlación entre pesos al nacer más bajos y niveles de CI más bajos. [ 76 ] Esto puede ser perjudicial para el niño, afectando potencialmente su desarrollo cerebral con el tiempo, ya que el feto no pudo desarrollar las vías neurológicas necesarias para crecer. [ 76 ] El consumo de tabaco también puede causar mortinatos en madres embarazadas, aumentando la probabilidad hasta tres veces más riesgo que en las no fumadoras. [ 76 ] Las investigaciones muestran que cuanto más temprano en el embarazo está la madre, mayor es la probabilidad de que nazca un bebé muerto. [ 76 ] Los bebés expuestos a la nicotina y al tabaco pueden desarrollar una adicción a esta sustancia mientras aún se están desarrollando, causando patrones de comportamiento similares a los de una adicción al nacer. [ 76 ]

cigarrillos electrónicos

Los cigarrillos electrónicos son dispositivos electrónicos que contienen un dispositivo de calentamiento y un cartucho para contener líquido. [ 77 ] El líquido en los cartuchos contiene nicotina en una cantidad que es aproximadamente de un tercio a dos tercios de la cantidad en los cigarrillos regulares. [ 75 ] Esto significa que la nicotina aún atraviesa la placenta y puede detectarse en la sangre y el plasma del feto en niveles más altos que las concentraciones maternas. [ 76 ] Puede ser perjudicial para el cerebro y los pulmones del feto en desarrollo. [ 77 ] El líquido también contiene agentes saborizantes artificiales que pueden ser perjudiciales para el cuerpo. [ 77 ] Una madre embarazada puede tener problemas que se forman durante el desarrollo del bebé debido a la nicotina, como malformaciones congénitas o retraso en el crecimiento . [ 75 ] Muchas de las malformaciones pueden incluir la formación incompleta del cráneo, la formación parcial de las extremidades o problemas cardiovasculares . [ 75 ]

Cocaína

Estructura química de la cocaína

La cocaína puede actuar como teratógeno , teniendo diversos efectos en el feto en desarrollo. [ 78 ] Algunos defectos teratogénicos comunes causados ​​por la cocaína incluyen hidronefrosis , paladar hendido , polidactilia y síndrome de Down . [ 78 ] La cocaína, como droga, tiene un bajo peso molecular y alta solubilidad en agua y lípidos, lo que le permite atravesar la placenta y la barrera hematoencefálica fetal. [ 79 ] Debido a que la cocaína puede pasar a través de la placenta y entrar en el feto, la circulación fetal puede verse afectada negativamente. Con la restricción de la circulación fetal, el desarrollo de los órganos del feto puede verse afectado, incluso resultando en el desarrollo de los intestinos fuera del cuerpo del feto. [ 78 ] El consumo de cocaína durante el embarazo también puede resultar en complicaciones obstétricas como parto prematuro , ruptura uterina , aborto espontáneo y muerte fetal . [ 78 ]

Marijuana

Actualmente no existen datos fiables que sugieran que la marihuana actúe consistentemente como teratógeno. Sin embargo, algunos estudios muestran que puede tener efectos negativos en el desarrollo del feto y los consiguientes resultados neuroconductuales. El uso frecuente de marihuana durante el embarazo se ha relacionado con una reducción del peso al nacer, aunque la asociación no es fuerte. [ 80 ] Los efectos en el neurodesarrollo incluyen trastornos del sueño, hiperactividad, aumento de la delincuencia y empeoramiento de la resolución de problemas. [ 80 ] Sin embargo, estos datos no son concluyentes porque hay una variedad de otros factores que tienden a estar asociados con el uso prenatal de marihuana, incluyendo un nivel socioeconómico más bajo y la exposición a otras drogas ilícitas. Las complicaciones con el uso materno de cannabis también se derivan del hecho de que se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades y puede dañar el desarrollo motor si la exposición fetal es regular. [ 81 ]  Se recomienda que las madres se abstengan de usar cualquier producto que contenga THC mientras estén amamantando o embarazadas.

Cafeína

Solo las madres consideradas "sensibles" experimentarán efectos negativos de la cafeína durante el embarazo, mientras que el resto de la población tendrá embarazos normales.

El consumo de cafeína durante el embarazo se ha relacionado con el retraso del crecimiento intrauterino y el aborto espontáneo durante el primer trimestre. Otros efectos teratogénicos incluyen bajo peso al nacer, [ 82 ] problemas con el desarrollo del tubo neural, disminución de la circunferencia cefálica, crecimiento excesivo del lactante y deficiencias cognitivas al nacer. La estructura química de la cafeína permite su transmisión a través de las membranas biológicas, incluida la barrera placentaria, [ 83 ] y posteriormente al embrión en desarrollo.

La incapacidad para metabolizar la cafeína provoca una acumulación de esta en el embrión. Esta acumulación puede producir efectos teratogénicos al bloquear los receptores de adenosina, que regulan diversos neurotransmisores, como la dopamina, la serotonina, la noradrenalina y el GABA. [ 84 ] Los efectos teratogénicos de la cafeína son variables y afectan a las personas de manera diferente según su sensibilidad a la misma. [ 85 ] Una madre puede no experimentar ningún efecto teratogénico por el consumo de cafeína durante el embarazo, mientras que otra podría tener complicaciones significativas. [ 86 ]

Agentes físicos como agentes teratogénicos

Calor

Un ejemplo de agente físico que puede provocar complicaciones en el desarrollo es el calor. Las mujeres pueden estar expuestas al calor de fuentes externas, como condiciones de calor extremo y la exposición a jacuzzis. Las temperaturas externas que superan los 102  °Fahrenheit (39  °C) pueden provocar complicaciones fetales a través del mecanismo de malformación del tubo neural. [ 87 ] Los mecanismos exactos que relacionan el calor con los defectos del tubo neural no se conocen bien. Una posible teoría vincula el calor con múltiples problemas relacionados con las células, incluyendo el movimiento celular, la división celular y la apoptosis. La alteración de estos procesos normales puede, en última instancia, contribuir al mecanismo de malformación del tubo neural. [ 88 ]

Otro método de exposición al calor puede observarse como resultado del propio embarazo. Este fenómeno puede asociarse con el aumento de peso materno, así como con el calor producido por el metabolismo fetal, factores que pueden causar una desregulación en la disipación del calor. Los mecanismos exactos, más allá de estas causas superficiales, no están claros. Una teoría asocia este calor con la producción de proteínas de choque térmico, que alteran el equilibrio proteico normal. Esta desviación del equilibrio proteico normal puede interferir con el desarrollo fetal. Otra teoría plantea posibles conexiones entre la temperatura elevada, el estrés oxidativo y la inflamación con la restricción del flujo sanguíneo al feto. [ 89 ]

Radiación

Aunque las exposiciones elevadas a la radiación durante el embarazo son poco frecuentes, cuando ocurren, se producen complicaciones teratogénicas debido a diversos factores y/o mecanismos. Los efectos negativos asociados a la radiación en general tienen que ver con la interacción de dicha radiación con las células madre del feto en desarrollo. También se han observado asociaciones con daño en el ADN, respuestas de estrés oxidativo y cambios en la expresión de proteínas. En el caso específico de la radiación ionizante, estas formas de radiación suelen provocar cambios químicos que generan especies químicas anormales. Estos materiales químicos pueden actuar sobre dos estructuras diferentes: alterar estructuras tisulares específicas de forma predecible o actuar sobre estructuras de ADN de forma más aleatoria. [ 90 ]

Ruido

Si bien algunos rangos de sonido no llegan al feto debido a la presencia del abdomen y el útero de la madre como una especie de barrera, aún existen evidencias de que tanto los sonidos de alta intensidad como la exposición continua al sonido pueden ser perjudiciales para el feto. Dichos sonidos pueden provocar muchos problemas potenciales en el feto, incluyendo anomalías cromosómicas, alteración del comportamiento social después del nacimiento y problemas de audición. [ 91 ] En cuanto al daño auditivo específico, se cree que estos sonidos externos dañan la cóclea fetal en desarrollo y sus partes constituyentes, particularmente los cilios internos y externos de la estructura. [ 92 ]

Exposición al plomo

Mucho antes de la ciencia moderna, se sabía que los metales pesados ​​podían causar efectos negativos en quienes estaban expuestos. El médico griego Pedanio Dioscórides describió los efectos de la exposición al plomo como algo que "hace que la mente se derrumbe". La exposición al plomo en adultos puede provocar problemas cardiológicos, renales, reproductivos y cognitivos que a menudo son irreversibles; sin embargo, la exposición al plomo durante el embarazo puede ser perjudicial para la salud a largo plazo del feto. [ 93 ] Se sabe que la exposición al plomo durante el embarazo tiene efectos teratogénicos en el desarrollo del feto. [ 94 ] Específicamente, la exposición fetal al plomo puede causar deterioro cognitivo, partos prematuros, abortos no planificados, TDAH y mucho más. [ 95 ] La exposición al plomo durante el primer trimestre del embarazo conlleva la mayor probabilidad de problemas de desarrollo cognitivo después del nacimiento. [ 94 ]

El bajo nivel socioeconómico se correlaciona con una mayor probabilidad de exposición al plomo. [ 96 ] Un ejemplo reciente y bien conocido de envenenamiento por plomo —y los impactos que puede tener en una comunidad— fue la crisis del agua de 2014 en Flint, Michigan . Los investigadores descubrieron que los fetos femeninos se desarrollaron a un ritmo mayor que los fetos masculinos en Flint en comparación con las áreas circundantes. La mayor tasa de nacimientos de niñas indicaba un problema porque los fetos masculinos son más sensibles a los riesgos del embarazo que los fetos femeninos. [ 97 ]

Exposición a ftalatos

Estructura química del ftalato de di(2-etilhexilo)

Los ésteres de ácido ftálico (PAE) son una clasificación de plastificantes químicos que se utilizan para aumentar la flexibilidad de los plásticos comerciales, como el tereftalato de polietileno (PET) y el cloruro de polivinilo (PVC). Los ftalatos se utilizan actualmente en diversos productos de consumo, como envases de alimentos, cosméticos, ropa, fragancias y juguetes. [ 98 ] Además, tienen un uso generalizado en productos farmacéuticos y médicos, incluyendo recubrimientos y rellenos de medicamentos de liberación prolongada, [ 99 ] envases de bolsas de sangre, tubos utilizados en transfusiones de sangre y unidades de hemodiálisis. [ 100 ]

Los ftalatos más comunes incluyen el ftalato de di(2-etilhexilo) y el ftalato de di-n-butilo. En 2017, se estimó que el ftalato de di(2-etilhexilo) representaba el 30 % del plástico producido en Estados Unidos y la Unión Europea, [ 98 ] y hasta el 80 % del plástico producido en China. [ 98 ]

Se han realizado varios estudios en animales para observar los efectos específicos del DEHP in vitro, incluyendo ratas, ratones y embriones de pollo. Los efectos observados de la alta exposición a ftalatos en el útero incluyeron malformaciones del tubo neural, [ 100 ] encefalopatía, [ 98 ] malformaciones de las extremidades, [ 100 ] disminución de la vascularización, [ 101 ] malformaciones vasculares, [ 102 ] disminución del peso corporal [ 98 ] y muerte intrauterina a altas concentraciones. [ 98 ] También se han observado concentraciones más altas de ftalatos y metabolitos de ftalatos en la orina de madres de niños con malformaciones del tubo neural.

La exposición a ftalatos induce efectos teratogénicos a través de múltiples mecanismos de acción. Los altos niveles de di-(2-etilhexil)-ftalato generan estrés oxidativo en el útero, lo que provoca apoptosis celular en los fetos en desarrollo. [ 101 ] In vivo, el di-(2-etilhexil)-ftalato se hidroliza en 2-etilhexanol. Se postula que el subproducto metabólico del 2-etilhexanol, el ácido etilhexanoico, es el principal teratógeno responsable de los defectos del desarrollo en embriones expuestos al di-(2-etilhexil)-ftalato. [ 103 ]

El uso de ftalato de di-n-butilo en productos infantiles se restringió en Estados Unidos en 2008 y está restringido en cosméticos en la Unión Europea. Varios ftalatos, incluidos el ftalato de di-n-butilo, el ftalato de di-n-hexilo y el ftalato de butilbencilo, recibieron una advertencia de la Proposición 65 por parte del estado de California en marzo de 2005 tras la evidencia de toxicidad reproductiva y efectos teratogénicos. [ 104 ]

Estrés

El estrés materno se ha asociado con un mayor riesgo de diversos defectos congénitos, aunque no se ha establecido de manera concluyente una relación causal directa. Los estudios sugieren que la exposición a un estrés psicológico significativo o a eventos traumáticos durante el embarazo puede correlacionarse con una mayor incidencia de anomalías congénitas, como hendidura orofacial (labio leporino y paladar hendido), defectos del tubo neural y defectos cardíacos conotruncales. [ 105 ] Un mecanismo propuesto implica la desregulación de las hormonas del estrés materno, en particular los glucocorticoides, que incluyen el cortisol y otros corticosteroides. Estas hormonas, a menudo denominadas "hormonas del estrés", son capaces de cruzar la barrera placentaria, pero sus efectos en el feto dependen del momento, la duración y la intensidad de la exposición. [ 106 ] La placenta expresa varias enzimas que metabolizan el cortisol activo en su forma inactiva, protegiendo al feto. Sin embargo, las respuestas fisiológicas extremas o el estrés crónico podrían superar este factor protector. Además, los cambios en la fisiología materna inducidos por el estrés, como la reducción del flujo sanguíneo uteroplacentario, la inflamación y el estrés oxidativo, pueden contribuir aún más a las alteraciones del desarrollo. [ 107 ] En ocasiones, los corticosteroides se utilizan terapéuticamente para promover la maduración pulmonar fetal en el parto prematuro; la exposición excesiva o prolongada se ha relacionado con la restricción del crecimiento intrauterino y la alteración de la programación fetal. [ 108 ] Se necesita más investigación para aclarar el papel exacto del estrés materno en la teratogénesis y para determinar los posibles impactos a largo plazo en la salud de la descendencia.

Deficiencias nutricionales

Las deficiencias de micronutrientes durante el embarazo pueden contribuir a la teratogénesis al alterar procesos esenciales del desarrollo. Las deficiencias de folato, yodo, vitamina A y otros nutrientes clave se han relacionado con anomalías congénitas, abortos espontáneos y retraso del crecimiento fetal. Estas deficiencias afectan la diferenciación celular, la expresión génica y la organogénesis, por lo que una nutrición materna adecuada es crucial para el desarrollo fetal. Las estrategias de prevención incluyen la suplementación dietética y los programas de fortificación de alimentos para reducir la incidencia de defectos congénitos en todo el mundo. [ 109 ]

Deficiencia de folato

La deficiencia de folato aumenta el riesgo de defectos del tubo neural. Se ha demostrado que la suplementación con folato antes, durante y después de la concepción puede reducir el riesgo de que el feto desarrolle defectos del tubo neural, malformaciones cardiovasculares, labio leporino y paladar hendido, anomalías urogenitales y reducción del tamaño de las extremidades. [ 110 ]

Deficiencia de yodo

En las madres, una deficiencia de yodo puede provocar hipotiroidismo, aumentando las probabilidades de aborto espontáneo. [ 111 ] El hipotiroidismo también puede causar problemas de crecimiento en el bebé, aumentando las probabilidades de parto prematuro. Si la deficiencia de yodo es grave, aumenta la probabilidad de muerte fetal, así como el niño puede tener mayores problemas de audición. [ 111 ] La deficiencia de yodo se ha asociado con defectos craneofaciales y cardíacos. [ 109 ] Los casos más graves de hipotiroidismo causado por deficiencia de yodo pueden resultar en cretinismo . [ 112 ]

Deficiencia de zinc

La deficiencia de zinc puede provocar la muerte fetal, retraso del crecimiento intrauterino y teratogénesis. [ 113 ] También puede tener efectos posnatales, como anomalías del comportamiento, mayor riesgo de hipertensión arterial o deterioro de las capacidades cognitivas. [ 113 ]

Otros animales

Registro fósil

Los paleopatólogos, especialistas en enfermedades y lesiones antiguas, estudian las evidencias de deformidades congénitas encontradas en el registro fósil. Los fósiles que presentan evidencia de deformidades congénitas son científicamente significativos porque pueden ayudar a los científicos a inferir la historia evolutiva de los procesos de desarrollo de la vida. Por ejemplo, el descubrimiento de un espécimen de Tyrannosaurus rex con una vértebra en bloque indica que las vértebras se han desarrollado de la misma manera básica desde al menos el ancestro común más reciente de dinosaurios y mamíferos. Otras deformidades fósiles notables incluyen un espécimen de cría del dinosaurio con aspecto de ave, Troodon , cuya punta de la mandíbula estaba torcida. [ 114 ] Otro fósil notablemente deformado fue un espécimen del Choristodera Hyphalosaurus , que tenía dos cabezas, el ejemplo más antiguo conocido de policefalia . [ 115 ]

Talidomida y desarrollo de las extremidades de los polluelos

La talidomida es un teratógeno conocido por ser significativamente perjudicial para el desarrollo de órganos y extremidades durante la embriogénesis. [ 116 ] Se ha observado en embriones de pollo que la exposición a la talidomida puede inducir deformidades en el crecimiento de las extremidades, debido al aumento del estrés oxidativo que interfiere con la vía de señalización Wnt , aumentando la apoptosis y dañando los vasos sanguíneos inmaduros en los brotes de las extremidades en desarrollo . [ 27 ] [ 117 ]

Ácido retinoico y desarrollo de las extremidades del ratón

El ácido retinoico (AR) es significativo en el desarrollo embrionario. Induce la función de patrón de extremidades de un embrión en desarrollo en especies como ratones y otras extremidades de vertebrados. [ 118 ] Por ejemplo, durante el proceso de regeneración de una extremidad de tritón, una mayor cantidad de AR mueve la extremidad más proximal al blastoma distal y el grado de proximalización de la extremidad aumenta con la cantidad de AR presente durante el proceso de regeneración. [ 118 ] Un estudio examinó la actividad intracelular del AR en ratones en relación con las enzimas CYP26 reguladoras humanas que desempeñan un papel crítico en el metabolismo del AR. [ 118 ] Este estudio también ayuda a revelar que el AR es significativo en varios aspectos del desarrollo de las extremidades en un embrión, sin embargo, el control irregular o las cantidades excesivas de AR pueden tener efectos teratogénicos causando malformaciones en el desarrollo de las extremidades. Examinaron específicamente CYP26B1 que se expresa en gran medida en regiones de desarrollo de extremidades en ratones. [ 118 ] Se demostró que la falta de CYP26B1 causa una propagación de la señal de RA hacia la sección distal de la extremidad, lo que provoca irregularidades en el patrón proximo-distal de la extremidad. [ 118 ] No solo se observó propagación de RA, sino que una deficiencia en CYP26B1 también mostró un efecto de apoptosis inducida en la extremidad en desarrollo del ratón, pero retrasó la maduración de los condrocitos , que son células que secretan una matriz cartilaginosa significativa para la estructura de la extremidad. [ 118 ] También se analizó qué sucedió con el desarrollo de las extremidades en ratones de tipo salvaje, es decir, ratones sin deficiencias de CYP26B1, pero que tenían una cantidad excesiva de RA presente en el embrión. Los resultados mostraron un impacto similar en el patrón de la extremidad si los ratones tenían la deficiencia de CYP26B1, lo que significa que todavía se observó una deficiencia en el patrón proximal-distal cuando había un exceso de RA presente. [ 118 ] Esto concluye que el RA desempeña el papel de un morfógeno para identificar el patrón proximal-distal del desarrollo de las extremidades en embriones de ratones y que el CYP26B1 es importante para prevenir la apoptosis de esos tejidos de las extremidades para un desarrollo adecuado de las extremidades de los ratones in vivo.

Desarrollo de ratas y exposición al plomo

También se han encontrado evidencias de efectos teratogénicos del plomo en ratas. Se realizó un experimento en el que se administró agua potable con plomo a ratas preñadas, antes y durante la gestación. Se observaron numerosos efectos perjudiciales y signos de teratogénesis, como impactos negativos en la formación del cerebelo, mortalidad fetal y problemas de desarrollo en diversas partes del cuerpo. [ 119 ]

Plantas

En botánica , la teratología investiga las implicaciones teóricas de los especímenes anormales. Por ejemplo, el descubrimiento de flores anormales —como flores con hojas en lugar de pétalos o flores con pistilos estaminoides— proporcionó evidencia importante para la « teoría foliar », la teoría de que todas las partes de la flor son hojas altamente especializadas. [ 120 ] En plantas, dichos especímenes se denominan «lusus naturae» (« motivos de la naturaleza», abreviado como «lus.»); y ocasionalmente como «ter.», «monst.» o «monstr.». [ 121 ]

Tipos de deformaciones en las plantas

Las plantas pueden sufrir mutaciones que dan lugar a diferentes tipos de deformaciones, como por ejemplo:

  • Fasciación : Desarrollo del ápice (punta de crecimiento) en un plano plano perpendicular al eje de elongación.
  • Variegación : Degeneración de los genes, que se manifiesta, entre otras cosas, por una pigmentación anómala.
  • Virescencia : Desarrollo anómalo de una pigmentación verde en partes inesperadas de la planta.
  • Filodias : Órganos florales o frutos transformados en hojas.
  • Escoba de bruja : Multiplicación inusualmente alta de ramas en la parte superior de la planta, principalmente en un árbol.
  • Pelorismo : Las flores zigomorfas regresan a su simetría actinomorfa ancestral.
  • Proliferación : Crecimiento repetitivo de un órgano completo, como una flor.

Investigación

Los estudios diseñados para probar el potencial teratogénico de los agentes ambientales utilizan sistemas de modelos animales (por ejemplo, rata, ratón, conejo, perro y mono). Los primeros teratólogos expusieron animales preñados a agentes ambientales y observaron los fetos en busca de anomalías viscerales y esqueléticas macroscópicas. Si bien esto todavía forma parte de los procedimientos de evaluación teratológica actuales, el campo de la teratología está avanzando hacia un nivel más molecular , buscando el o los mecanismos de acción mediante los cuales actúan estos agentes. Un ejemplo de esto es el uso de modelos animales mamíferos para evaluar el papel molecular de los teratógenos en el desarrollo de poblaciones embrionarias, como la cresta neural , [ 122 ] que puede conducir al desarrollo de neurocristopatías . Los ratones genéticamente modificados se utilizan comúnmente para este propósito. Además, los registros de embarazos son estudios prospectivos a gran escala que monitorean las exposiciones que reciben las mujeres durante sus embarazos y registran el resultado de sus partos. Estos estudios proporcionan información sobre los posibles riesgos de medicamentos u otras exposiciones en embarazos humanos. La exposición prenatal al alcohol (EPA) puede producir malformaciones craneofaciales, un fenotipo visible en el síndrome alcohólico fetal . La evidencia actual sugiere que las malformaciones craneofaciales ocurren a través de: apoptosis de células de la cresta neural, [ 123 ] interferencia con la migración de células de la cresta neural, [ 124 ] [ 125 ] así como la interrupción de la señalización de Sonic hedgehog (shh) . [ 126 ]

Comprender cómo un teratógeno produce su efecto no solo es importante para prevenir anomalías congénitas, sino que también tiene el potencial de desarrollar nuevos fármacos terapéuticos seguros para su uso en mujeres embarazadas.

Véase también

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Fuentes

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  • Sociedad de Teratología
  • Sociedad Europea de Teratología. Archivado el 5 de abril de 2010 en Wayback Machine.
  • Organización de Especialistas en Información Teratológica
  • Fundación March of Dimes
  • Un relato de maravillas: La teratología en la medicina occidental hasta 1800 (Colecciones históricas de la Academia de Medicina de Nueva York)
  • Base de datos del Centro de Toxicología Reproductiva