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monooxigenasa que contiene flavina

La familia de proteínas monooxigenasa que contiene flavina ( FMO ) se especializa en la oxidación de xenosustratos para facilitar la excreción de estos compuestos de los organis...

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La familia de proteínas monooxigenasa que contiene flavina ( FMO ) se especializa en la oxidación de xenosustratos para facilitar la excreción de estos compuestos de los organismos vivos. [ 1 ] Estas enzimas pueden oxidar una amplia gama de heteroátomos , particularmente nucleófilos blandos , como aminas , sulfuros y fosfitos . Esta reacción requiere oxígeno, un cofactor NADPH y un grupo prostético FAD . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Las FMO comparten varias características estructurales, como un dominio de unión a NADPH , un dominio de unión a FAD y un residuo de arginina conservado presente en el sitio activo. Recientemente, las enzimas FMO han recibido mucha atención de la industria farmacéutica, tanto como diana farmacológica para diversas enfermedades como medio para metabolizar compuestos profármacos en fármacos activos. [ 5 ] Estas monooxigenasas a menudo se clasifican erróneamente porque comparten perfiles de actividad similares a los del citocromo P450 (CYP450), que es el principal contribuyente al metabolismo oxidativo de xenobióticos . Sin embargo, una diferencia clave entre las dos enzimas radica en cómo proceden a oxidar sus respectivos sustratos; las enzimas CYP utilizan un grupo prostético hemo oxigenado , mientras que la familia FMO utiliza FAD para oxidar sus sustratos.

Historia

Antes de la década de 1960, se creía que la oxidación de materiales xenotóxicos era llevada a cabo completamente por el CYP450 . Sin embargo, a principios de la década de 1970, el Dr. Daniel Ziegler, de la Universidad de Texas en Austin, descubrió una flavoproteína hepática aislada del hígado de cerdo que oxidaba una amplia gama de aminas a su correspondiente estado nitro . Esta flavoproteína, denominada "enzima de Ziegler", exhibía propiedades químicas y espectrométricas inusuales. Tras una caracterización espectroscópica más exhaustiva y la investigación del conjunto de sustratos de esta enzima, el Dr. Ziegler descubrió que esta enzima se unía exclusivamente a la molécula de FAD, la cual podía formar un intermedio de C4a-hidroxiperoxiflavina, y que podía oxidar una gran variedad de sustratos sin características estructurales comunes, incluyendo fosfinas , sulfuros y compuestos de selenio , entre otros. Una vez descubierto esto, la enzima del Dr. Ziegler fue reclasificada como una flavin monooxigenasa de banda ancha . [ 6 ]

En 1984, dos laboratorios diferentes dilucidaron la primera evidencia de múltiples formas de FMO cuando se aislaron dos FMO distintas de pulmones de conejo. Desde entonces, se han aislado con éxito más de 150 enzimas FMO diferentes de una amplia variedad de organismos. [ 7 ] Hasta 2002, solo se habían aislado con éxito 5 enzimas FMO de mamíferos. Sin embargo, un grupo de investigadores encontró un sexto gen FMO ubicado en el cromosoma 1 humano . [ 8 ] Además del sexto FMO descubierto en 2002, los laboratorios del Dr. Ian Philips y Elizabeth Sheppard descubrieron un segundo grupo de genes en humanos que consta de 5 pseudogenes adicionales para FMO en el cromosoma 1 humano. [ 9 ]

Evolución de la familia de genes FMO

La familia de genes FMO se conserva en todos los filos estudiados hasta ahora; por lo tanto, alguna forma de la familia de genes FMO se puede encontrar en todos los eucariotas estudiados . Los genes FMO se caracterizan por restricciones estructurales y funcionales específicas, que llevaron a la evolución de diferentes tipos de FMO para realizar una variedad de funciones. La divergencia entre los tipos funcionales de FMO (FMO 1-5) ocurrió antes de que los anfibios y los mamíferos divergieran en clases separadas . El FMO5 que se encuentra en los vertebrados parece ser evolutivamente más antiguo que otros tipos de FMO, lo que convierte al FMO5 en el primer miembro funcionalmente distinto de la familia FMO. Los estudios filogenéticos sugieren que FMO1 y FMO3 son los FMO más recientes en evolucionar en enzimas con funciones distintas. Aunque FMO5 fue el primer FMO distinto, no está claro qué función cumple, ya que no oxigena los sustratos típicos de FMO involucrados en el metabolismo de primer paso .

Los análisis de los genes FMO en varias especies han mostrado extensas mutaciones silenciosas del ADN, lo que indica que la familia de genes FMO actual existe debido a la presión selectiva a nivel de proteína en lugar de a nivel de nucleótido . Se ha descubierto que los genes FMO encontrados en invertebrados se originaron de forma polifilética ; es decir, un gen fenotípicamente similar evolucionó en invertebrados sin ser heredado de un ancestro común. [ 10 ]

Clasificación y caracterización

Las FMO son una subfamilia de monooxigenasas flavoproteicas externas de clase B (EC 1.14.13), que pertenecen a la familia de las monooxigenasas oxidorreductasas , junto con las otras subfamilias de monooxigenasas de Baeyer-Villiger y monooxigenasas N-hidroxilantes microbianas. [ 11 ] Las FMO se encuentran en hongos, levaduras, plantas, mamíferos y bacterias. [ 11 ] [ 12 ]

Mamíferos

La expresión específica de tejido y del desarrollo se ha estudiado en varias especies de mamíferos, incluidos humanos, ratones, ratas y conejos. [ 13 ] Sin embargo, debido a que la expresión de FMO es única para cada especie animal, es difícil extraer conclusiones sobre la regulación y la actividad de FMO en humanos basándose en otros estudios de mamíferos. [ 14 ] Es probable que la expresión específica de FMO en cada especie contribuya a las diferencias en la susceptibilidad a toxinas y xenobióticos , así como a la eficiencia de su excreción entre diferentes mamíferos. [ 13 ]

Se han descrito seis formas funcionales de genes FMO humanos. Sin embargo, FMO6 se considera un pseudogén . [ 15 ] Los genes FMO 1-5 comparten entre un 50 y un 58 % de identidad de aminoácidos entre las diferentes especies. [ 16 ] Recientemente, se descubrieron cinco genes FMO humanos más, aunque también se clasifican como pseudogenes. [ 17 ]

Levadura

A diferencia de los mamíferos, la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ) no posee varias isoformas de FMO, sino solo una denominada yFMO. Esta enzima no acepta compuestos xenobióticos . En cambio, la yFMO ayuda a plegar proteínas que contienen enlaces disulfuro catalizando oxidaciones de tioles biológicos dependientes de O₂ y NADPH , al igual que las FMO de los mamíferos. [ 18 ] [ 19 ] Un ejemplo es la oxidación del glutatión a disulfuro de glutatión , ambos forman un sistema de amortiguación redox en la célula entre el retículo endoplasmático y el citoplasma . La yFMO se localiza en el citoplasma para mantener la proporción óptima de amortiguación redox necesaria para que las proteínas que contienen enlaces disulfuro se plieguen correctamente. [ 18 ] Esta función no xenobiótica de la yFMO podría representar la función original de las FMO antes del surgimiento de la familia moderna de enzimas FMO que se encuentra en los mamíferos. [ 19 ]

Plantas

Las FMO vegetales desempeñan un papel en la defensa contra patógenos y catalizan pasos específicos en la biosíntesis de auxina , una hormona vegetal . Las FMO vegetales también participan en el metabolismo de los glucosinolatos . Estas funciones no xenobióticas de las FMO vegetales sugieren que podrían identificarse otras funciones de las FMO en organismos no vegetales. [ 20 ]

Estructura

Se han determinado las estructuras cristalinas de la FMO de levadura ( Schizosaccharomyces pombe ) ( PDB: 1VQW ) y de la FMO bacteriana ( Methylophaga aminisulfidivorans ) ( PDB: 2XVH ). [ 1 ] [ 21 ] Las estructuras cristalinas son similares entre sí y comparten un 27 % de identidad de secuencia. [ 22 ] Estas enzimas comparten un 22 % y un 31 % de identidad de secuencia con las FMO humanas, respectivamente. [ 1 ] [ 22 ]

Canal y sitio activo de la FMO bacteriana con NADPH y FAD unidos ( PDB: 2XVH ).

Las FMO tienen un grupo prostético FAD fuertemente unido y un cofactor NADPH de unión . [ 11 ] Ambos motivos de unión de dinucleótidos forman pliegues de Rossmann . La FMO de levadura y la FMO bacteriana son dímeros , y cada monómero consta de dos dominios estructurales : el dominio de unión a NADPH más pequeño y el dominio de unión a FAD más grande. Los dos dominios están conectados por un doble enlace. Un canal entre los dos dominios conduce al sitio activo donde el NADPH se une a ambos dominios y ocupa una hendidura que bloquea el acceso al grupo flavina del FAD, que está unido al dominio grande a lo largo del canal junto con una molécula de agua. [ 1 ] [ 22 ] El grupo nicotinamida del NADPH interactúa con el grupo flavina del FAD, y el sitio de unión del NADPH se superpone con el sitio de unión del sustrato en el grupo flavina. [ 1 ]

Los FMO contienen varios motivos de secuencia que se conservan en todos los dominios : [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ]

  • Motivo de unión a FAD (GXGXXG)
  • Motivo de identificación FMO (FXGXXXHXXXF/Y)
  • Motivo de unión a NADPH (GXSXXA)
  • Motivo F/LATGY
  • residuo de arginina en el sitio activo

El motivo de identificación FMO interactúa con la flavina del FAD. [ 1 ] El motivo F/LATGY es un motivo de secuencia común en las enzimas N -hidroxilantes. [ 20 ] El residuo de arginina interactúa con el grupo fosfato del NADPH. [ 21 ]

Función

Reacciones catalizadas por FMO.

La función general de estas enzimas es metabolizar xenobióticos . [ 16 ] Por lo tanto, se consideran catalizadores de la desintoxicación de xenobióticos . Estas proteínas catalizan la oxigenación de múltiples compuestos que contienen heteroátomos presentes en nuestra dieta, como aminas , sulfuros , fósforo y otros compuestos nucleofílicos que contienen heteroátomos. Las FMO se han relacionado con el metabolismo de diversos fármacos, pesticidas y tóxicos, al convertir los xenobióticos lipofílicos en metabolitos polares , oxigenados y fácilmente excretados. [ 14 ]

Diversidad de sustratos

Los sustratos de FMO son compuestos estructuralmente diversos. Sin embargo, todos comparten características similares:

  • Nucleófilos blandos (aminas básicas, sulfuros, compuestos que contienen Se o P)
  • Neutro o con carga positiva simple

Los zwitteriones , aniones y dicationes se consideran sustratos desfavorables. Se han descrito varios fármacos como sustratos típicos de las FMO.

La mayoría de los fármacos funcionan como inhibidores competitivos de sustrato alternativo para las FMO (es decir, buenos nucleófilos que compiten con el fármaco por la oxigenación de la FMO ), ya que es poco probable que actúen como sustratos de la FMO. [ 14 ] Solo se han descrito unos pocos inhibidores competitivos verdaderos de la FMO. Estos incluyen el indol-3-carbinol y los carboxilatos de N , N -dimetilaminoestilbeno. [ 23 ] [ 24 ] Un inhibidor de la FMO bien conocido es el metimazol (MMI).

Mecanismo

Ciclo catalítico de las FMO junto con el estado redox del grupo prostético FAD.

El ciclo catalítico de FMO se desarrolla de la siguiente manera:

  1. El cofactor NADPH se une al estado oxidado del grupo prostético FAD , reduciéndolo a FADH 2 .
  2. El oxígeno molecular se une al complejo NADP + -FADH2 - enzima formado y se reduce, dando como resultado 4a-hidroperoxiflavina (4a-HPF o FADH-OOH). Esta especie se estabiliza mediante NADP + en el sitio catalítico de la enzima. Estos dos primeros pasos del ciclo son rápidos. [ 25 ] [ 26 ]
  3. En presencia de un sustrato (S), se produce un ataque nucleofílico sobre el átomo de oxígeno distal del grupo prostético. El sustrato se oxigena a SO, formando la 4α-hidroxiflavina (FADH-OH). El sustrato xenobiótico solo reacciona cuando la flavina se encuentra en forma hidroperoxi. [ 27 ]
  4. El producto de flavina se descompone entonces liberando agua para reformar FAD.
  5. Debido a la baja constante de disociación del complejo NADP + -enzima, [ 28 ] el NADP + se libera al final del ciclo y la enzima regresa a su estado original. El paso limitante de la velocidad implica la descomposición de FADH-OH en agua o la liberación de NADP + . [ 3 ] [ 4 ]
  6. Las simulaciones de mecánica cuántica mostraron que la N-hidroxilación catalizada por monooxigenasas que contienen flavina se inicia mediante la homólisis del enlace OO en el intermedio C4a-hidroperoxiflavina, lo que da como resultado la formación de un radical hidroxilo con enlace de hidrógeno interno. [ 29 ]

Expresión celular en humanos

Distribución principal de los diferentes tipos de monooxigenasas que contienen flavina (FMO) en los tejidos humanos adultos.

La expresión de cada tipo de FMO depende de varios factores, incluyendo el suministro de cofactores , factores fisiológicos y ambientales, así como la dieta . Debido a estos factores, cada tipo de FMO se expresa de manera diferente según la especie y el tejido. [ 30 ] En los humanos, la expresión de las FMO se concentra principalmente en el hígado, los pulmones y los riñones, donde ocurre la mayor parte del metabolismo de los xenobióticos . Sin embargo, las FMO también se pueden encontrar en el cerebro y el intestino delgado. Si bien las FMO1-5 se pueden encontrar en el cerebro, el hígado, los riñones, los pulmones y el intestino delgado, la distribución de cada tipo de FMO difiere según el tejido y la etapa de desarrollo de la persona. [ 14 ]

Expresión en tejidos adultos

En un adulto, FMO1 se expresa predominantemente en los riñones y, en menor medida, en los pulmones y el intestino delgado . FMO2 es la más abundante de las FMO y se expresa principalmente en los pulmones y los riñones, con menor expresión en el hígado y el intestino delgado. FMO3 se encuentra altamente concentrada en el hígado, pero también se expresa en los pulmones. FMO4 se expresa principalmente en el hígado y los riñones. FMO5 se expresa en gran medida en el hígado, pero también tiene una expresión sustancial en los pulmones y el intestino delgado. Aunque FMO2 es la FMO más expresada en el cerebro , solo constituye alrededor del 1% de la que se encuentra en los pulmones, lo que hace que la expresión de FMO en el cerebro sea bastante baja. [ 14 ]

Expresión en tejidos fetales

La distribución de los FMO en los distintos tipos de tejidos cambia a medida que la persona se desarrolla, lo que hace que la distribución fetal de los FMO sea bastante diferente de la distribución adulta. Mientras que en el hígado adulto predomina la expresión de FMO3 y FMO5, en el hígado fetal predomina la expresión de FMO1 y FMO5. Otra diferencia se observa en el cerebro, donde los adultos expresan principalmente FMO2 y los fetos expresan principalmente FMO1. [ 14 ]

Importancia clínica

Desarrollo de fármacos

El metabolismo de los fármacos es uno de los factores más importantes a considerar al desarrollar nuevos fármacos para aplicaciones terapéuticas . La tasa de degradación de estos nuevos fármacos en el sistema de un organismo determina la duración e intensidad de su acción farmacológica . Durante los últimos años, las FMO han ganado mucha atención en el desarrollo de fármacos, ya que estas enzimas no se inducen ni se inhiben fácilmente por los químicos o fármacos que rodean su entorno. [ 14 ] Las CYP son las enzimas primarias involucradas en el metabolismo de los fármacos. Sin embargo, los esfuerzos recientes se han dirigido al desarrollo de candidatos a fármacos que incorporan grupos funcionales que pueden ser metabolizados por las FMO. Al hacer esto, se minimiza el número de posibles interacciones adversas entre fármacos y se reduce la dependencia del metabolismo de CYP450. Se han hecho varios enfoques para detectar posibles interacciones entre fármacos. Uno de ellos incluye la FMO3 humana (hFMO3), que se describe como la FMO más importante en lo que respecta a las interacciones entre fármacos. Para poder analizar con éxito hFMO3 de forma automatizada y a gran escala, se fijó hFMO3 a chips de óxido de grafeno para medir el cambio en el potencial eléctrico generado como resultado de la oxidación del fármaco al interactuar con la enzima . [ 31 ]

Hipertensión

Existe evidencia de que las FMO están asociadas con la regulación de la presión arterial . La FMO3 participa en la formación de N-óxidos de TMA (TMAO). Algunos estudios indican que la hipertensión puede desarrollarse cuando no hay osmolitos orgánicos (es decir, TMAO) que puedan contrarrestar un aumento en la presión osmótica y la resistencia periférica . [ 32 ] Las personas con actividad deficiente de FMO3 tienen una mayor prevalencia de hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares , ya que hay una disminución en la formación de N-óxidos de TMA para contrarrestar los efectos de una mayor presión osmótica y resistencia periférica. [ 33 ]

Síndrome del olor a pescado

El trastorno de trimetilaminuria , también conocido como síndrome del olor a pescado, causa un metabolismo anormal mediado por FMO3 o una deficiencia de esta enzima en un individuo. Una persona con este trastorno tiene una baja capacidad para oxidar la trimetilamina (TMA) que proviene de su dieta a su metabolito inodoro TMAO. [ 34 ] Cuando esto sucede, se excretan grandes cantidades de TMA a través de la orina, el sudor y el aliento del individuo, con un fuerte olor a pescado. Hasta la fecha, no se conoce ninguna cura o tratamiento para este trastorno. Sin embargo, los médicos recomiendan a los pacientes evitar los alimentos que contienen colina , carnitina , nitrógeno , azufre y lecitina .

Otras enfermedades

Las FMO también se han asociado con otras enfermedades, como el cáncer y la diabetes . [ 35 ] [ 36 ] Sin embargo, son imprescindibles estudios adicionales para dilucidar cuál es la relación entre la función de las FMO y estas enfermedades, así como para definir la relevancia clínica de estas enzimas.

Referencias

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