sustituto de la sangre

Los perfluorocarbonos no son solubles en agua y no se mezclan con la sangre; por lo tanto, se deben crear emulsiones dispersando pequeñas gotas de PFC en agua . Este líquido se mezcla luego con antibióticos , vitaminas , nutrientes y sales , produciendo una mezcla que contiene alrededor de 80 componentes diferentes y realiza muchas de las funciones vitales de la sangre natural. Las partículas de PFC tienen aproximadamente 1/40 del diámetro de un glóbulo rojo (GR). Este pequeño tamaño permite que las partículas de PFC atraviesen capilares por los que no fluyen los GR. En teoría, esto puede beneficiar al tejido dañado y con falta de sangre , al que los glóbulos rojos convencionales no pueden llegar. Las soluciones de PFC pueden transportar oxígeno tan bien que los mamíferos , incluidos los humanos , pueden sobrevivir respirando una solución líquida de PFC, lo que se denomina respiración líquida .

Los sustitutos sanguíneos a base de perfluorocarbonos son completamente sintéticos. Esto ofrece ventajas sobre los sustitutos sanguíneos que dependen de hemoglobina modificada, como una capacidad de fabricación ilimitada, la posibilidad de esterilización por calor y la eficiente liberación de oxígeno y eliminación de dióxido de carbono que proporcionan los PFC. Los PFC en solución actúan como transportadores intravasculares de oxígeno para aumentar temporalmente el suministro de oxígeno a los tejidos. Los PFC se eliminan del torrente sanguíneo en 48 horas mediante el proceso natural de eliminación de partículas en la sangre: la exhalación. Las partículas de PFC en solución pueden transportar varias veces más oxígeno por centímetro cúbico (cc) que la sangre, siendo entre 40 y 50 veces más pequeñas que la hemoglobina.

Fluosol se componía principalmente de perfluorodecalina o perfluorotributilamina suspendidas en una emulsión de albúmina . Fue desarrollado en Japón y probado por primera vez en Estados Unidos en noviembre de 1979. ^{[ 15 ]} Para "cargar" cantidades suficientes de oxígeno en él, las personas que lo recibían debían respirar oxígeno puro mediante mascarilla o en una cámara hiperbárica . ^{[ 16 ]} Fue aprobado por la FDA en 1989, ^{[ 17 ]} y también en otros ocho países. Su uso se asoció con una reducción de las complicaciones isquémicas y con un aumento del edema pulmonar y la insuficiencia cardíaca congestiva. ^{[ 18 ]} Debido a las dificultades con el almacenamiento de la emulsión de Fluosol (almacenamiento en congelación y recalentamiento), su popularidad disminuyó y su producción cesó en 1994. ^{[ 12 ]}

Oxygent era una emulsión de PFC estabilizada con lecitina de segunda generación que estaba siendo desarrollada por Alliance Pharmaceuticals. ^{[ 23 ] [ 3 ] [ 24 ]} En 2002, un estudio de fase III se detuvo prematuramente debido a un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares en el grupo de estudio. ^{[ 25 ]}

La hemoglobina es el componente principal de los glóbulos rojos, constituyendo aproximadamente el 33% de la masa celular. Los productos basados ​​en hemoglobina se denominan transportadores de oxígeno basados ​​en hemoglobina (HBOC). ^{[ 3 ]}

La hemoglobina libre de células no modificada no es útil como sustituto de la sangre porque su afinidad por el oxígeno es demasiado alta para una oxigenación tisular eficaz, su vida media dentro del espacio intravascular es demasiado corta para ser clínicamente útil, tiene tendencia a disociarse en dímeros con el consiguiente daño renal y toxicidad, y porque la hemoglobina libre tiende a captar óxido nítrico, causando vasoconstricción. ^{[ 10 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}

Los esfuerzos para superar esta toxicidad han incluido la creación de versiones modificadas genéticamente , la reticulación , la polimerización y la encapsulación. ^{[ 12 ]}

HemAssist, una hemoglobina reticulada con diaspirina (DCLHb), fue desarrollada por Baxter Healthcare ; fue el sustituto sanguíneo a base de hemoglobina más estudiado, utilizado en más de una docena de estudios en animales y clínicos. ^{[ 29 ]} Alcanzó la fase III de ensayos clínicos, en la que fracasó debido a un aumento de la mortalidad en el grupo de tratamiento, principalmente debido a complicaciones graves de vasoconstricción. ^{[ 12 ] [ 29 ]} Los resultados se publicaron en 1999. ^{[ 30 ]}

Hemolink (Hemosol Inc., Mississauga, Canadá) era una solución de hemoglobina que contenía hemoglobina humana polimerizada con o-rafinosa reticulada. ^{[ 12 ]} Hemosol tuvo dificultades después de que los ensayos de fase II se detuvieran en 2003 por problemas de seguridad ^{[ 31 ]} y se declaró en bancarrota en 2005. ^{[ 32 ]}

Hemopure fue desarrollado por Biopure Corp. y consistía en hemoglobina bovina (de vaca) reticulada y estabilizada químicamente en una solución salina destinada al uso humano; la compañía desarrolló el mismo producto bajo el nombre comercial Oxyglobin para uso veterinario en perros. Oxyglobin fue aprobado en EE. UU. y Europa y se introdujo en clínicas y hospitales veterinarios en marzo de 1998. Hemopure fue aprobado en Sudáfrica y Rusia. Biopure se declaró en bancarrota en 2009. ^{[ 33 ]} Sus activos fueron posteriormente adquiridos por HbO2 Therapeutics en 2014.

PolyHeme fue desarrollado durante 20 años por Northfield Laboratories y comenzó como un proyecto militar tras la Guerra de Vietnam. Se trata de hemoglobina humana, extraída de glóbulos rojos, polimerizada e incorporada a una solución electrolítica. En abril de 2009, la FDA rechazó la solicitud de licencia biológica de Northfield ^{[ 34 ]} y en junio de 2009, Northfield se declaró en bancarrota ^{[ 35 ] .}

El dextrano-hemoglobina fue desarrollado por Dextro-Sang Corp como un producto veterinario, y era un conjugado del polímero dextrano con hemoglobina humana.

Hemotech fue desarrollado por HemoBiotech y era una hemoglobina modificada químicamente.

Somatogen desarrolló un tetrámero reticulado y modificado genéticamente al que llamó Optro. Fracasó en un ensayo de fase II y se detuvo su desarrollo. ^{[ 12 ]}

Científicos de Ajinomoto crearon una Hb piridoxilada conjugada con polioxietileno , que posteriormente fue desarrollada por Apex Biosciences, una filial de Curacyte AG. Se la denominó "PHP" y fracasó en un ensayo de fase III publicado en 2014, debido al aumento de la mortalidad en el grupo de control, ^{[ 12 ] [ 36 ]} lo que llevó al cierre de Curacyte. ^{[ 37 ]}

De manera similar, Hemospan fue desarrollado por Sangart y consistía en una hemoglobina pegilada suministrada en forma de polvo. Si bien los primeros ensayos fueron prometedores, Sangart se quedó sin fondos y cerró sus puertas. ^{[ 12 ]}

Las células madre ofrecen una posible vía para producir sangre transfundible. Un estudio realizado por Giarratana et al. ^{[ 38 ]} describe la producción ex vivo a gran escala de células sanguíneas humanas maduras mediante células madre hematopoyéticas . Las células cultivadas presentaban el mismo contenido de hemoglobina y morfología que los glóbulos rojos nativos. Los autores afirman que las células tenían una vida útil casi normal, en comparación con los glóbulos rojos naturales.

Científicos del brazo experimental del Departamento de Defensa de los Estados Unidos comenzaron a crear sangre artificial para su uso en áreas remotas y transfundir sangre a soldados heridos con mayor rapidez en 2010. ^{[ 39 ]} La sangre se elabora a partir de células madre hematopoyéticas extraídas del cordón umbilical entre la madre y el recién nacido mediante un método llamado biofarmacia sanguínea . La biofarmacia se ha utilizado anteriormente en animales y plantas para crear sustancias médicas en grandes cantidades. Cada cordón puede producir aproximadamente 20 unidades de sangre. Arteriocyte produce la sangre para la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA). La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha examinado y aprobado la seguridad de esta sangre a partir de muestras de sangre O-negativa previamente presentadas. El uso de esta sangre artificial en particular reducirá los costos por unidad de sangre de $5,000 a $1,000 o menos. ^{[ 39 ]} Esta sangre también servirá como donante para todos los grupos sanguíneos comunes . ^{[ 40 ]}

A diferencia de los sistemas de disolventes perfluorados y de base biológica descritos anteriormente, se han evaluado varios compuestos sintéticos por su capacidad para unirse reversiblemente al O₂ _. Más allá de las aplicaciones médicas, estos agentes de unión al O₂ _podrían suministrar oxígeno para soldadura y otros usos. Los análogos de cobalto de la mioglobina recibieron especial atención; sin embargo, no se encontraron resultados prácticos. ^{[ 41 ]}