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Síntesis total

La síntesis total , un área especializada dentro de la química orgánica , se centra en la construcción de compuestos orgánicos complejos, especialmente aquellos que se encuentra...

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La síntesis total , un área especializada dentro de la química orgánica , se centra en la construcción de compuestos orgánicos complejos, especialmente aquellos que se encuentran en la naturaleza, utilizando métodos de laboratorio. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] A menudo implica la síntesis de productos naturales a partir de materiales de partida básicos y disponibles comercialmente. Los objetivos de la síntesis total también pueden ser organometálicos o inorgánicos . [ 5 ] [ 6 ] Mientras que la síntesis total busca la construcción completa a partir de materiales de partida simples, la modificación o síntesis parcial de estos compuestos se conoce como semisíntesis .

La síntesis de productos naturales constituye una herramienta fundamental en diversos campos científicos. En química orgánica, permite probar nuevos métodos sintéticos, validar y promover enfoques innovadores. En química medicinal, es esencial para la creación de compuestos bioactivos, impulsando el progreso en el descubrimiento de fármacos y el desarrollo terapéutico. [ 7 ] De manera similar, en biología química , proporciona herramientas de investigación para el estudio de sistemas y procesos biológicos. [ 8 ] Además, la síntesis facilita la investigación de productos naturales al ayudar a confirmar y dilucidar las estructuras de compuestos recién aislados. [ 9 ] [ 10 ]

El campo de la síntesis de productos naturales ha progresado notablemente desde principios del siglo XIX, con mejoras en las técnicas sintéticas, los métodos analíticos y una comprensión cada vez mayor de la reactividad química. [ 11 ] Hoy en día, los enfoques sintéticos modernos suelen combinar métodos orgánicos tradicionales, biocatálisis y estrategias quimioenzimáticas para lograr síntesis eficientes y complejas, ampliando el alcance y la aplicabilidad de los procesos sintéticos.

Los componentes clave de la síntesis de productos naturales incluyen el análisis retrosintético , que implica planificar rutas sintéticas partiendo de la molécula objetivo para diseñar la vía de construcción más eficaz. El control estereoquímico es crucial para asegurar la correcta disposición tridimensional de los átomos, fundamental para la funcionalidad de la molécula. La optimización de la reacción mejora el rendimiento, la selectividad y la eficiencia, haciendo que los pasos sintéticos sean más prácticos. Finalmente, las consideraciones de escalado permiten a los investigadores adaptar las síntesis a escala de laboratorio para una producción mayor, ampliando la accesibilidad de los productos sintetizados. Este campo en constante evolución sigue impulsando los avances en el desarrollo de fármacos, la ciencia de los materiales y nuestra comprensión de la diversidad de los compuestos naturales. [ 12 ]

Alcance y definiciones

Hay numerosas clases de productos naturales a los que se aplica la síntesis total. Estos incluyen (pero no se limitan a): terpenos , alcaloides , [ 7 ] policétidos . [ 13 ] [ 14 ] y poliéteres . [ 15 ] Los objetivos de la síntesis total a veces se denominan por su origen orgánico, como planta, marino y fúngico. [ 9 ] El término síntesis total se aplica con menos frecuencia, pero aún con precisión, a la síntesis de polipéptidos y polinucleótidos naturales . Las hormonas peptídicas oxitocina y vasopresina fueron aisladas y sus síntesis totales se informaron por primera vez en 1954. [ 16 ] No es raro que los objetivos de productos naturales presenten múltiples componentes estructurales de varias clases de productos naturales.

Objetivos

Aunque no sea cierto desde una perspectiva histórica (véase la historia del esteroide cortisona ), la síntesis total en la era moderna ha sido en gran medida una labor académica (en términos de mano de obra aplicada a los problemas). Las necesidades de la industria química a menudo difieren de los enfoques académicos. Por lo general, las entidades comerciales pueden adoptar vías particulares de esfuerzos de síntesis total y gastar recursos considerables en objetivos de productos naturales específicos , especialmente si la semisíntesis se puede aplicar a fármacos complejos derivados de productos naturales . Aun así, durante décadas [ 17 ] ha habido una discusión continua sobre el valor de la síntesis total como empresa académica. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] Si bien hay algunas excepciones, las opiniones generales son que la síntesis total ha cambiado en las últimas décadas, seguirá cambiando y seguirá siendo una parte integral de la investigación química. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Dentro de estos cambios, ha habido un enfoque creciente en mejorar la practicidad y la comercialización de los métodos de síntesis total. El grupo de Phil S. Baran en Scripps , un notable pionero de la síntesis práctica, se ha esforzado por crear síntesis escalables y de alta eficiencia que tengan usos más inmediatos fuera del ámbito académico. [ 24 ] [ 25 ]

Historia

Síntesis total de vitamina B 12 : Análisis retrosintético de la síntesis total de Woodward-Eschenmoser que fue reportada en dos variantes por estos grupos en 1972. El trabajo involucró a más de 100 estudiantes de doctorado y becarios postdoctorales de 19 países diferentes. La retrosíntesis presenta el desensamblaje de la vitamina objetivo de una manera que tiene sentido químico para su construcción directa final. Se prevé que la vitamina B 12 ( I ) se prepare mediante la simple adición de su cola, lo cual ya se había demostrado factible. El precursor necesario, el ácido cobírico ( II ), se convierte entonces en el objetivo y constituye el " núcleo corrino " de la vitamina, y se preveía que su preparación sería posible a través de dos partes, una parte "occidental" compuesta por los anillos A y D ( III ) y una parte "oriental" compuesta por los anillos B y C ( IV ). El análisis retrosintético prevé entonces los materiales de partida necesarios para hacer estas dos partes complejas, las moléculas aún complejas V - VIII .

Friedrich Wöhler descubrió en 1828 que una sustancia orgánica, la urea , podía producirse a partir de materias primas inorgánicas. Este fue un hito conceptual importante en la química, al ser el primer ejemplo de síntesis de una sustancia que hasta entonces solo se conocía como subproducto de procesos biológicos. [ 2 ] Wöhler obtuvo la urea tratando cianato de plata con cloruro de amonio , una síntesis sencilla de un solo paso:

AgNCO + NH₄Cl → (NH₂ ) ₂CO + AgCl

El alcanfor era un producto natural escaso y costoso con demanda mundial. Haller y Blanc lo sintetizaron a partir del ácido alcanfórico; [ 2 ] sin embargo, el precursor, el ácido canfórico, tenía una estructura desconocida. Cuando el químico finlandés Gustav Komppa sintetizó ácido canfórico a partir de oxalato de dietilo y ácido 3,3-dimetilpentanoico en 1904, la estructura de los precursores permitió a los químicos contemporáneos deducir la compleja estructura anular del alcanfor. Poco después, William Perkin publicó otra síntesis del alcanfor. El trabajo sobre la síntesis química total del alcanfor permitió a Komppa comenzar la producción industrial del compuesto en Tainionkoski , Finlandia , en 1907.

El químico estadounidense Robert Burns Woodward fue una figura preeminente en el desarrollo de síntesis totales de moléculas orgánicas complejas, entre las que se encontraban el colesterol , la cortisona , la estricnina , el ácido lisérgico , la reserpina , la clorofila , la colchicina , la vitamina B12 y la prostaglandina F- 2a . [ 2 ]

Vincent du Vigneaud fue galardonado con el Premio Nobel de Química de 1955 por la síntesis total de los polipéptidos naturales oxitocina y vasopresina , que se informó en 1954 con la mención "por su trabajo sobre compuestos de azufre bioquímicamente importantes, especialmente por la primera síntesis de una hormona polipeptídica". [ 26 ]

Otro químico brillante es Elias James Corey , quien ganó el Premio Nobel de Química en 1990 por su trayectoria profesional en síntesis total y por el desarrollo del análisis retrosintético .

Lista de síntesis totales destacadas

  • Síntesis total de quinina [ 27 ] [ 2 ] Sintetizada por primera vez por Robert Burns Woodward y William von Eggers Doering en 1944, este logro fue significativo debido a la importancia de la quinina como fármaco antipalúdico.
  • Síntesis total de estricnina. Sintetizada por primera vez por Robert Burns Woodward en 1954, esta síntesis fue un logro histórico debido a la complejidad estructural de la molécula.
  • Morfina : Sintetizada por primera vez por Marshall D. Gates en 1952, con síntesis posteriores más eficientes desarrolladas por otros químicos, incluido Toshiaki Fukuyama en 2017.
  • Síntesis total de colesterol [ 28 ] Sintetizada por Robert Burns Woodward en 1951, fue un logro significativo en la síntesis de esteroides.
  • Cortisona : Otra síntesis de esteroides destacada, realizada por Robert Burns Woodward en 1951.
  • Ácido lisérgico : Sintetizado por Robert Burns Woodward en 1954, fue un importante precursor del LSD.
  • Reserpina : Completada por Robert Burns Woodward en 1956, esta síntesis destacó por su complejidad y la importancia de la molécula como fármaco antihipertensivo.
  • Clorofila : Sintetizada por Robert Burns Woodward en 1960, este logro fue significativo debido al papel crucial de la clorofila en la fotosíntesis.
  • Colchicina : Otra síntesis destacada realizada por Robert Burns Woodward, completada en 1963.
  • Prostaglandina F 2α : Sintetizada por EJ Corey en 1969, este fue un logro importante en la síntesis de prostaglandinas.
  • Síntesis total de vitamina B 12 [ 29 ] Completada por Robert Burns Woodward y su equipo en 1972, esta síntesis se considera una de las más complejas jamás logradas, e implica más de 100 pasos.
  • Síntesis total de paclitaxel (Taxol) : Sintetizado por primera vez por Robert A. Holton en 1994, y posteriormente por KC Nicolaou en 1995, la síntesis de este fármaco anticancerígeno supuso un gran avance en la química medicinal.
  • Brefeldina A : Sintetizada por S. Raghavan en 2017, este macrólido complejo tiene potencial como agente anticancerígeno.
  • Ryanodina : Sintetizada por Sarah E. Reisman en 2017, este complejo diterpenoide posee una importante actividad biológica.

Referencias

  1. ↑ "Definición: Síntesis total" . Nature Publishing Group. Archivado del original el 20 de diciembre de 2014. Consultado el 22 de agosto de 2015 .
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  4. ^ Nicolaou KC, Sorensen EJ (2003). Clásicos en total síntesis. 2: Más objetivos, estrategias, métodos . Weinheim: VCH. ISBN 978-3-527-30684-8.
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