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FOXP3

FOXP3 ( factor de transcripción Forkhead Box P3), también conocido como scurfin , es una proteína involucrada en las respuestas del sistema inmunitario . [ 5 ] Miembro de la fam...

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FOXP3 ( factor de transcripción Forkhead Box P3), también conocido como scurfin , es una proteína involucrada en las respuestas del sistema inmunitario . [ 5 ] Miembro de la familia de proteínas FOX , FOXP3 parece funcionar como un regulador maestro de la vía reguladora en el desarrollo y la función de las células T reguladoras . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Las células T reguladoras generalmente reducen la respuesta inmunitaria. En el cáncer, un exceso de actividad de las células T reguladoras puede impedir que el sistema inmunitario destruya las células cancerosas. En las enfermedades autoinmunes, una deficiencia de la actividad de las células T reguladoras puede permitir que otras células autoinmunes ataquen los propios tejidos del cuerpo. [ 9 ] [ 10 ]

Aunque aún no se ha establecido el mecanismo de control preciso, las proteínas FOX pertenecen a la familia de reguladores transcripcionales de tipo horquilla/ hélice alada y se presume que ejercen control mediante interacciones de unión al ADN similares durante la transcripción . En sistemas modelo de células T reguladoras, el factor de transcripción FOXP3 ocupa los promotores de genes implicados en la función de las células T reguladoras y puede inhibir la transcripción de genes clave tras la estimulación de los receptores de células T. [ 11 ]

En octubre de 2025, Mary E. Brunkow , Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo sobre FOXP3, las células T y la regulación del sistema inmunitario. [ 12 ]

Estructura

Los genes FOXP3 humanos contienen 11 exones codificantes . Los límites exón- intrón son idénticos en las regiones codificantes de los genes de ratón y humanos. Mediante análisis de secuencia genómica, el gen FOXP3 se localiza en el brazo p del cromosoma X (específicamente, X p 11.23). [ 5 ] [ 13 ]

Identificación

Un artículo de Nature Genetics de 2001 identificó el producto del gen scurfy, inicialmente denominado scurfin y posteriormente conocido como FOXP3, vinculando su alteración con un trastorno linfoproliferativo fatal en ratones. [ 5 ] [ 14 ]

Fisiología

Papel fundamental de las células T reguladoras FOXP3 + en la tolerancia inmunitaria periférica – Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2025 

FOXP3 es un marcador específico de las células T reguladoras naturales ( nTregs , un linaje de células T ) y de las células T reguladoras adaptativas/inducidas (a/iTregs), también identificadas por otros marcadores menos específicos como CD25 o CD45 RB. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] En estudios con animales, las Tregs que expresan FOXP3 son cruciales en la transferencia de tolerancia inmunológica , especialmente la autotolerancia. [ 15 ]

La inducción o administración de células T positivas para FOXP3 ha llevado, en estudios con animales, a reducciones marcadas en la gravedad de enfermedades (autoinmunes) en modelos de diabetes , esclerosis múltiple , asma , enfermedad inflamatoria intestinal , tiroiditis y enfermedad renal . [ 16 ] Los ensayos en humanos que utilizan células T reguladoras para tratar la enfermedad de injerto contra huésped han demostrado eficacia. [ 17 ] [ 18 ]

Trabajos posteriores han demostrado que las células T son más plásticas de lo que se pensaba originalmente. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] Esto significa que el uso de células T reguladoras en terapia puede ser arriesgado, ya que la célula T reguladora transferida al paciente puede transformarse en células T helper 17 (Th17), que son proinflamatorias en lugar de células reguladoras. [ 19 ] Las células Th17 son proinflamatorias y se producen en entornos similares a los de las a/iTregs. [ 19 ] Las células Th17 se producen bajo la influencia de TGF-β e IL-6 (o IL-21), mientras que las a/iTregs se producen bajo la influencia únicamente de TGF-β, por lo que la diferencia entre un escenario proinflamatorio y uno pro-regulador es la presencia de una sola interleucina. La IL-6 o la IL-21 son objeto de debate en los laboratorios de inmunología como la molécula de señalización definitiva. Los estudios en ratones apuntan a la IL-6, mientras que los estudios en humanos han mostrado la IL-21. Foxp3 es el principal factor de transcripción que controla las células T reguladoras (células T reg o CD4 + ). [ 22 ] Las células CD4 + son leucocitos responsables de proteger a los animales de invasores extraños como bacterias y virus. [ 22 ] Los defectos en la capacidad de funcionamiento de este gen pueden causar el síndrome IPEX (IPEX), también conocido como síndrome de autoinmunidad-inmunodeficiencia ligado al cromosoma X, así como numerosos cánceres. [ 6 ] Si bien las células CD4 + están altamente reguladas y requieren múltiples factores de transcripción como STAT -5 y AhR para activarse y funcionar correctamente, FOXP3 ha sido identificado como el regulador maestro para el linaje T reg . [ 22 ] FOXP3 puede actuar como un activador o supresor transcripcional dependiendo de qué reguladores como las desacetilasas y las histona acetilasas actúen sobre él. [ 22 ] También se sabe que el gen FOXP3 convierte las células T vírgenes en células T reguladoras , las cuales poseen capacidades supresoras in vivo e in vitro, lo que sugiere que FOXP3 es capaz de regular la expresión de moléculas mediadoras de la supresión. [ 22 ] Aclarar los genes diana de FOXP3 podría ser crucial para comprender las capacidades supresoras de las células T reguladoras .

Fisiopatología

En las enfermedades humanas, se encuentran alteraciones en el número de células T reguladoras , y en particular de aquellas que expresan FOXP3 , en varios estados patológicos. Por ejemplo, los pacientes con tumores tienen un exceso relativo local de células T positivas para FOXP3 que inhibe la capacidad del cuerpo para suprimir la formación de células cancerosas. [ 23 ] Por el contrario, los pacientes con una enfermedad autoinmune como el lupus eritematoso sistémico (LES) tienen una disfunción relativa de las células positivas para FOXP3. [ 24 ] El gen FOXP3 también está mutado en el síndrome IPEX ( inmunodisregulación , poliendocrinopatía y enteropatía , ligada al cromosoma X ) . [ 25 ] [ 26 ] Muchos pacientes con IPEX tienen mutaciones en el dominio de horquilla de unión al ADN de FOXP3. [ 27 ]  

En ratones, una mutación FOXP3 (una mutación de cambio de marco que resulta en una proteína que carece del dominio forkhead) es responsable de 'Scurfy', un mutante recesivo ligado al cromosoma X que produce letalidad en machos hemicigotos de 16 a 25 días después del nacimiento. [ 5 ] Estos ratones presentan sobreproliferación de linfocitos T CD 4+ , infiltración multiorgánica extensa y elevación de numerosas citocinas . Este fenotipo es similar al de aquellos que carecen de expresión de CTLA-4 , TGF-β , la enfermedad humana IPEX o la deleción del gen FOXP3 en ratones ("ratones scurfy"). La patología observada en los ratones scurfy parece ser el resultado de una incapacidad para regular adecuadamente la actividad de las células T CD4 + . En ratones que sobreexpresan el gen FOXP3, se observan menos células T. Las células T restantes tienen respuestas proliferativas y citolíticas deficientes y una producción deficiente de interleucina-2 , aunque el desarrollo tímico parece normal. El análisis histológico indica que los órganos linfoides periféricos , en particular los ganglios linfáticos , carecen del número adecuado de células.

Papel en el cáncer

Además del papel de FOXP3 en la diferenciación de las células T reguladoras, múltiples líneas de evidencia han indicado que FOXP3 desempeña funciones importantes en el desarrollo del cáncer.

Se ha observado una disminución en la expresión de FOXP3 en muestras tumorales de pacientes con cáncer de mama, próstata y ovario, lo que indica que FOXP3 es un gen supresor de tumores potencial. También se detectó la expresión de FOXP3 en muestras tumorales de otros tipos de cáncer, como páncreas, melanoma, hígado, vejiga, tiroides y cuello uterino. Sin embargo, en estos estudios no se analizaron los tejidos normales correspondientes, por lo que no quedó claro si FOXP3 es una molécula pro o antitumoral en estos tumores.

Dos líneas de evidencia funcional respaldan firmemente que FOXP3 actúa como factor de transcripción supresor de tumores en el desarrollo del cáncer. Primero, FOXP3 reprime la expresión de los oncogenes HER2, Skp2, SATB1 y MYC e induce la expresión de los genes supresores de tumores P21 y LATS2 en células de cáncer de mama y próstata. Segundo, la sobreexpresión de FOXP3 en líneas celulares de melanoma, glioma, cáncer de mama, próstata y ovario induce profundos efectos inhibidores del crecimiento in vitro e in vivo. Sin embargo, esta hipótesis requiere mayor investigación en estudios futuros.

FOXP3 es un reclutador de otras enzimas antitumorales como CD39 y CD8 . [ 6 ] La sobreexpresión de CD39 se encuentra en pacientes con múltiples tipos de cáncer como melanoma , leucemia , cáncer de páncreas , cáncer de colon y cáncer de ovario . [ 6 ] Esta sobreexpresión puede estar protegiendo a las células tumorales, permitiéndoles crear su "fase de escape". [ 6 ] La "fase de escape" de un tumor canceroso es donde el tumor crece rápidamente y se vuelve clínicamente invisible al independizarse de la matriz extracelular y crear su propio microambiente tumoral inmunosupresor. [ 6 ] Las consecuencias de que una célula cancerosa alcance la "fase de escape" es que le permite evadir completamente el sistema inmunitario, lo que reduce la inmunogenicidad y la capacidad de ser detectada clínicamente, lo que le permite progresar y diseminarse por todo el cuerpo. También se ha sabido que algunos pacientes con cáncer muestran un mayor número de células CD4 + mutadas . Estas células mutadas producirán entonces grandes cantidades de TGF-β e IL- 10 (un factor de crecimiento transformante β y una citocina inhibidora respectivamente), que suprimirán las señales al sistema inmunitario y permitirán el escape del tumor. [ 6 ] Por lo tanto, el polimorfismo FOXP3 (rs3761548) podría contribuir al desarrollo del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la actividad de las células Treg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [ 28 ] En un experimento, un péptido sintético de 15 mer, P60, fue capaz de inhibir la capacidad de FOXP3 para funcionar. P60 hizo esto al entrar en las células y luego unirse a FOXP3, donde dificulta la capacidad de FOXP3 para translocarse al núcleo. [ 29 ] Debido a esto, FOXP3 ya no pudo suprimir adecuadamente los factores de transcripción NF -kB y NFAT ; Ambos son complejos proteicos que regulan la transcripción del ADN, la producción de citocinas y la supervivencia celular. [ 29 ] Esto inhibiría la capacidad de una célula para realizar la apoptosis y detener su propio ciclo celular, lo que potencialmente podría permitir que una célula cancerosa afectada sobreviva y se reproduzca.

Autoinmune

Las mutaciones o alteraciones de la vía reguladora FOXP3 pueden provocar enfermedades autoinmunes específicas de órganos, como la tiroiditis autoinmune y la diabetes mellitus tipo 1. [ 6 ] Estas mutaciones afectan a los timocitos que se desarrollan en el timo . Regulados por FOXP3, son estos timocitos los que, durante la timopoyesis , se transforman en células Treg maduras por el timo. [ 6 ] Se ha descubierto que los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmune, presentan mutaciones en FOXP3 que afectan al proceso de timopoyesis, impidiendo el desarrollo adecuado de las células T reguladoras en el timo. [ 6 ] Estas células T reguladoras disfuncionales no están siendo reguladas eficazmente por sus factores de transcripción , lo que provoca que ataquen a células sanas, dando lugar a estas enfermedades autoinmunes específicas de órganos. Otra forma en que FOXP3 ayuda a mantener la homeostasis del sistema autoinmune es mediante la regulación de la expresión de moléculas supresoras. Por ejemplo, FOXP3 facilita la translocación de adenosina extracelular al citoplasma. [ 30 ] Lo hace reclutando a CD39 , una enzima limitante de la velocidad que es vital en la supresión tumoral para hidrolizar ATP a ADP y así regular la inmunosupresión en diferentes poblaciones celulares. [ 30 ]

Véase también

Referencias

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