Gen de fusión

En genética , un gen de fusión es un gen híbrido formado a partir de dos genes previamente independientes. Puede producirse como resultado de una translocación , una deleción intersticial o una inversión cromosómica . Se ha observado que los genes de fusión son frecuentes en todos los principales tipos de neoplasias humanas . ^{[ 1 ]} La identificación de estos genes de fusión desempeña un papel fundamental como marcador diagnóstico y pronóstico . ^{[ 2 ]}

El primer gen de fusión ^{[ 1 ]} fue descrito en células cancerosas a principios de la década de 1980. El hallazgo se basó en el descubrimiento en 1960 por Peter Nowell y David Hungerford en Filadelfia de un pequeño cromosoma marcador anormal en pacientes con leucemia mieloide crónica , la primera anomalía cromosómica consistente detectada en una neoplasia maligna humana, posteriormente denominada cromosoma Filadelfia . ^{[ 3 ]} En 1973, Janet Rowley en Chicago demostró que el cromosoma Filadelfia se había originado a través de una translocación entre los cromosomas 9 y 22 , y no a través de una simple deleción del cromosoma 22 como se pensaba anteriormente. A principios de la década de 1980, varios investigadores demostraron que la translocación del cromosoma Filadelfia conducía a la formación de un nuevo gen de fusión BCR::ABL1, compuesto por la parte 3' del gen ABL1 en el punto de ruptura del cromosoma 9 y la parte 5' de un gen llamado BCR en el punto de ruptura del cromosoma 22. En 1985 se estableció claramente que el gen de fusión en el cromosoma 22 producía una proteína quimérica BCR::ABL1 anormal con capacidad para inducir leucemia mieloide crónica.

Se sabe desde hace 30 años que la fusión genética correspondiente juega un papel importante en la tumorigénesis. ^{[ 4 ]} Los genes de fusión pueden contribuir a la formación de tumores porque pueden producir una proteína anormal mucho más activa que los genes no fusionados. A menudo, los genes de fusión son oncogenes que causan cáncer ; estos incluyen BCR-ABL , ^{[ 5 ]} TEL-AML1 ( LLA con t(12  ; 21)), AML1-ETO ( LMA M2 con t(8  ; 21)) y TMPRSS2 - ERG con una deleción intersticial en el cromosoma  21 , que ocurre frecuentemente en el cáncer de próstata. ^{[ 6 ]} En el caso de TMPRSS2-ERG, al interrumpir la señalización del receptor de andrógenos (AR) e inhibir la expresión de AR por el factor de transcripción oncogénico ETS, el producto de fusión regula el cáncer de próstata. ^{[ 7 ]} La mayoría de los genes de fusión se encuentran en cánceres hematológicos , sarcomas y cáncer de próstata . ^{[ 1 ] [ 8 ]} BCAM-AKT2 es un gen de fusión que es específico y único del cáncer de ovario seroso de alto grado . ^{[ 9 ]}

Los genes de fusión oncogénicos pueden dar lugar a un producto génico con una función nueva o diferente a la de los dos socios de fusión. Alternativamente, un protooncogén se fusiona a un promotor fuerte , y así la función oncogénica se activa mediante una sobreexpresión causada por el promotor fuerte del socio de fusión corriente arriba. Esto último es común en los linfomas , donde los oncogenes se yuxtaponen a los promotores de los genes de inmunoglobulina . ^{[ 10 ]} Los transcritos de fusión oncogénicos también pueden ser causados ​​por eventos de trans-splicing o lectura continua . ^{[ 11 ]}

Dado que las translocaciones cromosómicas desempeñan un papel tan importante en la neoplasia, se ha creado una base de datos especializada de aberraciones cromosómicas y fusiones genéticas en el cáncer. Esta base de datos se denomina Base de Datos Mitelman de Aberraciones Cromosómicas y Fusiones Génicas en el Cáncer. ^{[ 12 ]}

La presencia de ciertas aberraciones cromosómicas y sus genes de fusión resultantes se utiliza comúnmente en el diagnóstico del cáncer para establecer un diagnóstico preciso. ^{[ 13 ] [ 14 ]} El análisis de bandas cromosómicas , la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) son métodos comunes empleados en laboratorios de diagnóstico. Todos estos métodos tienen sus limitaciones debido a la naturaleza muy compleja de los genomas del cáncer . Los avances recientes, como la secuenciación de alto rendimiento ^{[ 15 ]} y los microarrays de ADN personalizados , prometen la introducción de métodos más eficientes. ^{[ 16 ]}

La fusión génica juega un papel clave en la evolución de la arquitectura génica. Podemos observar su efecto si la fusión génica ocurre en secuencias codificantes. ^{[ 17 ]} La duplicación, la divergencia de secuencias y la recombinación son los principales contribuyentes en la evolución génica. ^{[ 18 ]} Estos eventos pueden producir nuevos genes a partir de partes ya existentes. Cuando la fusión génica ocurre en una región de secuencia no codificante, puede conducir a la desregulación de la expresión de un gen que ahora está bajo el control de la secuencia cis-reguladora de otro gen. Si ocurre en secuencias codificantes, la fusión génica causa el ensamblaje de un nuevo gen, lo que permite la aparición de nuevas funciones al agregar módulos peptídicos a una proteína multidominio. ^{[ 17 ]} Los métodos de detección para inventariar eventos de fusión génica a gran escala biológica pueden proporcionar información sobre la arquitectura multimodular de las proteínas. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

En los últimos años, la tecnología de secuenciación de nueva generación ya está disponible para analizar eventos de fusión genética conocidos y nuevos a escala genómica. Sin embargo, la condición previa para la detección a gran escala es la secuenciación de extremos apareados del transcriptoma celular . La detección de genes de fusión se centra principalmente en el análisis y la visualización de datos. Algunos investigadores ya han desarrollado una nueva herramienta llamada Transcriptome Viewer (TViewer) para visualizar directamente las fusiones genéticas detectadas a nivel de transcripción. ^{[ 23 ]}

Los biólogos también pueden crear deliberadamente genes de fusión con fines de investigación. La fusión de genes reporteros a los elementos reguladores de genes de interés permite a los investigadores estudiar la expresión génica. Las fusiones de genes reporteros pueden utilizarse para medir los niveles de actividad de los reguladores génicos, identificar los sitios reguladores de los genes (incluidas las señales necesarias), identificar varios genes que se regulan en respuesta al mismo estímulo y controlar artificialmente la expresión de genes deseados en células particulares. ^{[ 24 ]} Por ejemplo, al crear un gen de fusión de una proteína de interés y una proteína verde fluorescente , la proteína de interés puede observarse en células o tejidos mediante microscopía de fluorescencia . ^{[ 25 ]} La proteína sintetizada cuando se expresa un gen de fusión se denomina proteína de fusión .

Las fusiones genéticas también se consideran objetivos terapéuticos emergentes , especialmente en neoplasias malignas raras, a menudo con datos genómicos limitados. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 13 ] [ 28 ]} Por ejemplo, en los sarcomas , tumores mesenquimales raros , las fusiones genéticas son el principal impulsor oncogénico en hasta el 50% de los casos. ^{[ 13 ]} La secuenciación de próxima generación (NGS) se utiliza a menudo en hospitales de investigación para descubrir nuevas fusiones genéticas, ya que, en comparación con métodos como FlSH , se pueden descubrir nuevas alteraciones al no haber objetivos predefinidos. ^{[ 13 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

• Gen quimérico
• nacimiento de genes de novo
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• duplicación genética
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• Lista de herramientas bioinformáticas para RNA-Seq
• elementos genéticos móviles

• ChiTaRS 5.0 : La base de datos mejorada de transcripciones quiméricas y datos de secuenciación de ARN.
• ChiPPI archivado el 10/11/2021 en Wayback Machine : La interacción proteína-proteína del servidor de proteínas quiméricas.
• ChimerDB 2.0 : una base de datos actualizada sobre genes de fusión.
• dbCRID : una nueva base de datos integral de eventos de CR humanos y enfermedades asociadas (tanto tumorales como no tumorales) con documentación detallada de los eventos de CR.
• Base de datos de Mitelman  : una base de datos que relaciona las aberraciones cromosómicas con las características de los tumores, basándose en casos individuales o en asociaciones.