GDF2

El factor de diferenciación del crecimiento 2 (GDF2), también conocido como proteína morfogenética ósea (BMP)-9, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen GDF2 . ^{[ 5 ]} El GDF2 pertenece a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta .

GDF2 contiene un propéptido similar a TGF-beta en el extremo N-terminal (prodominio) (residuos 56–257) y un dominio de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta en el extremo C-terminal (325–428). ^{[ 6 ]} GDF2 (BMP9) se secreta como un procomplejo que consiste en el dímero del factor de crecimiento BMP9 unido no covalentemente a dos moléculas del prodominio BMP9 en una conformación de brazos abiertos. ^{[ 7 ]}

GDF2 tiene un papel en la inducción y el mantenimiento de la capacidad de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal embrionario (BFCN) para responder a un neurotransmisor llamado acetilcolina ; las BFCN son importantes para los procesos de aprendizaje , memoria y atención . ^{[ 8 ]} GDF2 también es importante para la maduración de las BFCN. ^{[ 8 ]} Recientemente se ha sugerido otro papel de GDF2. GDF2 es un potente inductor de hepcidina (un péptido catiónico que tiene propiedades antimicrobianas ) en las células hepáticas ( hepatocitos ) y puede regular el metabolismo del hierro . ^{[ 9 ]} El receptor fisiológico de GDF2 es la cinasa 1 similar al receptor de activina, ALK1 (también llamada ACVRL1), un receptor de tipo I específico del endotelio de la familia de receptores TGF-beta. ^{[ 10 ]} La endoglina , una glicoproteína de membrana de tipo I que forma el complejo receptor TGF-beta, es un correceptor de ALK1 para la unión de GDF2/BMP-9. Las mutaciones en ALK1 y endoglina causan telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), un trastorno genético raro pero potencialmente mortal que conduce a la formación anormal de vasos sanguíneos en múltiples tejidos y órganos del cuerpo. ^{[ 11 ]}

GDF2 es una de las BMP más potentes para inducir la formación ósea ortotópica in vivo . BMP3 , un bloqueador de la mayoría de las BMP, parece no afectar a GDF2. ^{[ 12 ]}

GDF2 induce la diferenciación de células madre mesenquimales (CMM) hacia un linaje osteoblástico. La vía de señalización Smad de GDF2 actúa sobre HEY1 , induciendo la diferenciación mediante su sobreexpresión. ^{[ 13 ]} El aumento de la expresión de HEY1 incrementa la mineralización de las células. RUNX2 es otro factor cuya expresión es regulada positivamente por GDF2. Se sabe que este factor es esencial para la diferenciación osteoblástica. ^{[ 14 ]}

El complejo de señalización para las proteínas morfogenéticas óseas ( BMP ) comienza con la unión de un ligando con un receptor de tipo I de alta afinidad ( ALK1-7 ) seguido del reclutamiento de un receptor de tipo II ( ActRIIA , ActRIIB , BMPRII ). El primer dominio de la quinasa del receptor es luego transfosforilado por el dominio de la quinasa del receptor de tipo II activador opuesto. ^{[ 15 ]} GDF2 se une a ALK1 y ActRIIB con la mayor afinidad en las BMP, también se une, con una afinidad menor a ALK2, también conocido como receptor de Activina A, tipo I ( ACVR1 ), y a los otros receptores de tipo II BMPRII y ActRIIA . ^{[ 15 ] [ 16 ]} GDF2 y BMP10 son los únicos ligandos de la superfamilia TGF-β que pueden unirse a los receptores de tipo I y II con igual alta afinidad . ^{[ 15 ]} Esta formación no discriminatoria del complejo de señalización abre la posibilidad de un nuevo mecanismo. En el tipo de célula con un bajo nivel de expresión de ActRIIB , GDF2 aún podría señalizar debido a su afinidad por ALK1 , y luego formar un complejo con receptores de tipo II. ^{[ 15 ]}

Se han identificado mutaciones en el gen GDF2 en pacientes con trastornos vasculares que se superponen fenotípicamente de forma predominante con la hipertensión arterial pulmonar (HAP) , y ocasionalmente con cardiopatías congénitas ^{[ 17 ]} y más raramente con la telangiectasia hemorrágica hereditaria . ^{[ 18 ]} Se identificaron variantes patogénicas en GDF2 en el 1,3% de los pacientes con HAP. ^{[ 17 ]} En esta serie, el inicio de la HAP se produjo a una edad media de 30 años y mostró un predominio femenino. La cardiopatía congénita estuvo presente en el 15,4% de los casos y la hemoptisis pareció ser más frecuente que la observada típicamente en otras formas de HAP. La mayoría de los pacientes exhibieron un deterioro funcional grave y un marcado compromiso hemodinámico.

Al igual que otras BMP , la unión de GDF2 a sus receptores desencadena la fosforilación de las R-Smad, Smad1 , 5, 8. La activación de esta vía se ha documentado en todos los tipos celulares analizados hasta la fecha, incluyendo hepatocitos y células de CHC. ^{[ 19 ] [ 20 ]} GDF2 también desencadena la fosforilación de Smad-2 / Smad-3 en diferentes tipos de células endoteliales. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

Otra vía para GDF2 es la vía no canónica inducida. Se sabe poco sobre este tipo de vía en GDF2. GDF2 activa JNK en la diferenciación osteogénica de células progenitoras mesenquimales (MPC). GDF2 también desencadena la activación de p38 y ERK , que modulan la vía de Smad ; p38 aumenta la fosforilación de Smad 1, 5 y 8 por GDF2, mientras que ERK tiene el efecto contrario. ^{[ 22 ]}

La activación del factor de transcripción p38 inducida por GDF2 se ha documentado en otros tipos de células, como células de osteosarcoma , ^{[ 23 ]} osteoclastos humanos derivados de monocitos de sangre del cordón umbilical , ^{[ 24 ]} y células madre del folículo dental. ^{[ 25 ]}