GW501516

GW501516 (también conocido como GW-501,516 , GW1516 , GSK-516 , cardarine y, entre las comunidades de fármacos para mejorar el rendimiento, como endurobol ^{[ 1 ] [ 2 ]} ) es un agonista del receptor PPARδ que se inventó en una colaboración entre Ligand Pharmaceuticals y GlaxoSmithKline en la década de 1990. Entró en desarrollo clínico como fármaco candidato para enfermedades metabólicas y cardiovasculares , pero se abandonó en 2007 porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco causaba el desarrollo rápido de cáncer en varios órganos. ^{[ 3 ]}

En 2007, se publicó una investigación que demostraba que altas dosis de GW501516 administradas a ratones mejoraban drásticamente su rendimiento físico. El estudio tuvo gran repercusión en los medios de comunicación y dio lugar a un mercado negro para este fármaco experimental, así como a su uso indebido por parte de atletas como agente dopante . La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) desarrolló una prueba para detectar el GW501516 y otros productos químicos relacionados, y los incluyó en la lista de sustancias prohibidas en 2009. Además, ha emitido advertencias adicionales a los atletas sobre la inseguridad del GW501516.

El GW501516 se descubrió inicialmente durante una colaboración de investigación entre GSK y Ligand Pharmaceuticals que comenzó en 1992. ^{[ 4 ]} El descubrimiento del compuesto se publicó en un número de 2001 de PNAS . ^{[ 5 ]} Oliver et  al. informaron que utilizaron " química combinatoria y diseño de fármacos basado en la estructura " para desarrollarlo. ^{[ 6 ]} Uno de los autores era hijo de Leo Sternbach , quien descubrió las benzodiazepinas en la década de 1960. ^{[ 7 ]}

R & D Focus Drug News informó que GSK comenzó los ensayos de fase I del compuesto para el tratamiento de la hiperlipidemia en 2000 ^{[ 8 ]} seguidos de la fase I/II en 2002. ^{[ 9 ]} En 2003, Ligand Pharmaceuticals recibió un pago de $1  millón como resultado de que GSK continuara el desarrollo de la fase I. ^{[ 10 ]}

Para 2007, GW501516 había completado dos estudios clínicos de fase II y otros estudios relacionados con la obesidad , la diabetes , la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares , ^{[ 11 ] [ 12 ]} pero GSK abandonó el desarrollo posterior del fármaco en 2007 por razones que no se revelaron en ese momento. ^{[ 13 ]} Posteriormente se supo que el fármaco se suspendió porque las pruebas en animales mostraron que el fármaco causaba el desarrollo rápido de cáncer en varios órganos, a dosis de 3  mg/kg/día tanto en ratones como en ratas. ^{[ 3 ] [ 14 ] [ 15 ]}

El laboratorio de Ronald M. Evans adquirió una muestra de GW501516 y administró a ratones una dosis mucho mayor que la utilizada en los experimentos de GSK; descubrieron que el compuesto mejoraba drásticamente el rendimiento físico de los ratones. ^{[ 16 ]} El trabajo se publicó en 2007 en Cell y tuvo amplia repercusión en la prensa popular, incluyendo The New York Times y The Wall Street Journal . ^{[ 17 ]}

Otro estudio en humanos (que comparaba la cardarina con el agonista de PPARα GW590735 y placebo) se publicó en 2021. ^{[ 18 ]}

Antes de los Juegos Olímpicos de Pekín 2008, surgieron preocupaciones sobre la posibilidad de que los atletas utilizaran GW501516 como sustancia dopante, ya que no estaba regulada ni detectada mediante pruebas estándar. En consecuencia, uno de los principales investigadores del estudio sobre la mejora de la resistencia desarrolló una prueba de orina para detectar la sustancia y la puso a disposición del Comité Olímpico Internacional . La Agencia Mundial Antidopaje (AMA) desarrolló una prueba para GW501516 y otros moduladores de PPARδ relacionados ^{[ 19 ]} , y añadió dichas sustancias a la lista de prohibidas en 2009 ^{[ 20 ].}

GW501516 se ha promocionado en sitios web de culturismo y atletismo ^{[ 21 ]} y para 2011 ya llevaba algún tiempo disponible en el mercado negro . ^{[ 1 ] [ 22 ]} En 2011, se informó que costaba $1,000 por 10 g. ^{[ 17 ]} En 2012, la AMA recategorizó GW501516 de un compuesto de dopaje genético a un "modulador hormonal y metabólico". ^{[ 23 ]}

En 2013, la AMA tomó la inusual medida de advertir a los posibles usuarios del compuesto sobre los posibles riesgos para la salud, declarando que "la aprobación clínica no se ha otorgado ni se otorgará para esta sustancia"; New Scientist atribuyó la advertencia a los riesgos de que el fármaco causara cáncer. ^{[ 21 ] [ 24 ]}

Varios atletas han dado positivo por GW501516. En la Vuelta Ciclista a Costa Rica en diciembre de 2012, cuatro ciclistas costarricenses dieron positivo por GW501516. Tres de ellos recibieron suspensiones de dos años, mientras que el cuarto recibió 12 años por ser su segunda infracción de dopaje. ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} En abril de 2013, el ciclista ruso Valery Kaykov fue suspendido por el organismo rector del ciclismo UCI tras haber dado positivo por GW501516. El equipo de Kaykov, RusVelo, lo despidió inmediatamente ^{[ 28 ]} y en mayo de 2013, el venezolano Miguel Ubeto fue suspendido provisionalmente por el equipo Lampre. ^{[ 29 ]} En febrero de 2014, la marchadora rusa Elena Lashmanova dio positivo por GW501516. ^{[ 30 ] [ 31 ]} En abril de 2019, el boxeador estadounidense de peso pesado Jarrell Miller dio positivo por GW501516, lo que provocó la cancelación de su desafío por los títulos mundiales de peso pesado de Anthony Joshua . ^{[ 32 ]} En diciembre de 2020, Miller fue suspendido por 2 años por violaciones reiteradas. ^{[ 33 ]} En julio de 2022, el  medallista de plata olímpico de 800 m de 2012 de Botswana, Nijel Amos, dio positivo por GW501516 y fue suspendido provisionalmente pocos días antes del Campeonato Mundial de Atletismo de 2022. ^{[ 34 ]} Issam Asinga de Surinam , quien estableció el récord mundial de pista sub-20 en los 100 metros masculinos, fue informado el 9 de agosto de 2023 por la Unidad de Integridad del Atletismo de que su prueba de drogas del 18 de julio del mes anterior detectó cantidades traza de GW501516. Asinga ha alegado en una demanda presentada en el Distrito Sur de Nueva York que Gatorade le proporcionó en su ceremonia de premios una semana antes en Los Ángeles gomitas Gatorade Recovery contaminadas con GW501516. ^{[ 35 ]}

GW501516 es un agonista selectivo del receptor PPARδ . ^{[ 36 ]} Muestra alta afinidad (K _i = 1 nM) y potencia (EC ₅₀ = 1 nM) por PPARδ con una selectividad más de 1000 veces mayor que PPARα y PPARγ . ^{[ 6 ]}

En ratas, la unión de GW501516 a PPARδ recluta al coactivador PGC-1α . El complejo PPARδ/coactivador, a su vez, aumenta la expresión de proteínas implicadas en el gasto energético. ^{[ 37 ]} Además, en ratas tratadas con GW501516, se observó un aumento del metabolismo de los ácidos grasos en el músculo esquelético y protección contra la obesidad inducida por la dieta y la diabetes tipo II . En monos rhesus obesos, GW501516 aumentó las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuyó las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). ^{[ 37 ]}

También se cree que la activación de PPARδ es el mecanismo responsable de la inducción del cáncer. Un estudio de 2018 encontró que GW501516 mejoró el crecimiento del cáncer colorrectal asociado a la colitis en ratones al aumentar la inflamación y la expresión de GLUT1 y SLC1A5 . ^{[ 38 ]}

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