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Célula germinal

Una célula germinal es cualquier célula que da origen a los gametos de un organismo que se reproduce sexualmente . En muchos animales, las células germinales se originan en la l...

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Una célula germinal es cualquier célula que da origen a los gametos de un organismo que se reproduce sexualmente . En muchos animales, las células germinales se originan en la línea primitiva y migran a través del intestino del embrión hacia las gónadas en desarrollo . Allí, experimentan meiosis , seguida de diferenciación celular en gametos maduros, ya sean óvulos o espermatozoides . Se debate si las células germinales primordiales también pueden originarse del amnios. [ 1 ] A diferencia de los animales, las plantas no tienen células germinales designadas en el desarrollo temprano. En cambio, las células germinales pueden surgir de células somáticas en el adulto, como el meristemo floral de las plantas con flores . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Introducción

Los eucariotas multicelulares están formados por dos tipos celulares fundamentales: células germinales y células somáticas . Las células germinales producen gametos y son las únicas que pueden experimentar meiosis y mitosis . Las células somáticas son todas las demás células que forman los componentes básicos del cuerpo y solo se dividen por mitosis. El linaje de las células germinales se denomina línea germinal . La especificación de las células germinales comienza durante la segmentación en muchos animales o en el epiblasto durante la gastrulación en aves y mamíferos . Tras el transporte, que implica movimientos pasivos y migración activa, las células germinales llegan a las gónadas en desarrollo. En los humanos, la diferenciación sexual comienza aproximadamente 6 semanas después de la concepción. Los productos finales del ciclo de las células germinales son el óvulo o el espermatozoide. [ 5 ]

En condiciones especiales, las células germinales in vitro pueden adquirir propiedades similares a las de las células madre embrionarias (CME). El mecanismo subyacente de este cambio aún se desconoce. Estas células modificadas se denominan células germinales embrionarias. Ambos tipos celulares son pluripotentes in vitro, pero solo las CME han demostrado pluripotencia in vivo. Estudios recientes han demostrado que es posible generar células germinales primordiales a partir de CME. [ 6 ]

Especificación

Existen dos mecanismos para establecer el linaje de las células germinales en el embrión . El primero se denomina preformista e implica que las células destinadas a convertirse en células germinales heredan los determinantes específicos de las células germinales presentes en el plasma germinal (área específica del citoplasma) del óvulo. El óvulo no fecundado de la mayoría de los animales es asimétrico: diferentes regiones del citoplasma contienen diferentes cantidades de ARNm y proteínas.

La segunda vía se encuentra en los mamíferos, donde las células germinales no se especifican mediante determinantes específicos, sino mediante señales controladas por genes cigóticos. En los mamíferos, algunas células del embrión temprano son inducidas por señales de células vecinas para convertirse en células germinales primordiales . Los óvulos de los mamíferos son algo simétricos y, tras las primeras divisiones del óvulo fecundado, las células producidas son todas totipotentes . Esto significa que pueden diferenciarse en cualquier tipo de célula del cuerpo y, por lo tanto, en células germinales. La especificación de las células germinales primordiales en el ratón de laboratorio se inicia mediante altos niveles de señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP), que activa la expresión de los factores de transcripción Blimp-1/ Prdm1 y Prdm14. [ 7 ]

Se especula que la inducción fue el mecanismo ancestral, y que el mecanismo preformista, o de herencia, del establecimiento de las células germinales surgió de la evolución convergente . [ 8 ] Hay varias diferencias clave entre estos dos mecanismos que pueden proporcionar una explicación para la evolución de la herencia del plasma germinal. Una diferencia es que la herencia suele ocurrir casi inmediatamente durante el desarrollo (alrededor de la etapa del blastodermo ), mientras que la inducción no suele ocurrir hasta la gastrulación. Como las células germinales están quiescentes y, por lo tanto, no se dividen, no son susceptibles a la mutación.

Dado que el linaje de células germinales no se establece inmediatamente por inducción, existe una mayor probabilidad de que se produzcan mutaciones antes de que las células se especifiquen. Se dispone de datos sobre la tasa de mutación que indican una mayor tasa de mutaciones en la línea germinal en ratones y humanos, especies que experimentan inducción, que en C. elegans y Drosophila melanogaster, especies que experimentan herencia. [ 9 ] Se seleccionaría una tasa de mutación menor, lo que constituye una posible razón para la evolución convergente del plasma germinal. Sin embargo, será necesario recopilar más datos sobre la tasa de mutación en varios taxones, en particular datos recopilados tanto antes como después de la especificación de las células germinales primordiales, antes de que esta hipótesis sobre la evolución del plasma germinal pueda ser respaldada por evidencia sólida.

Migración

Las células germinales primordiales, células germinales que aún tienen que llegar a las gónadas (también conocidas como CGP, células germinales precursoras o gonocitos), se dividen repetidamente en su ruta migratoria a través del intestino y hacia las gónadas en desarrollo. [ 10 ]

Invertebrados

En el organismo modelo Drosophila , las células polares se desplazan pasivamente desde el extremo posterior del embrión hacia el intestino medio posterior debido al plegamiento del blastodermo. Luego, se mueven activamente a través del intestino hacia el mesodermo . Las células endodérmicas se diferencian y, junto con las proteínas Wunen, inducen la migración a través del intestino. Las proteínas Wunen son quimiorrepelentes que guían a las células germinales desde el endodermo hacia el mesodermo. Tras dividirse en dos poblaciones, las células germinales continúan migrando lateralmente y en paralelo hasta alcanzar las gónadas. Las proteínas Columbus, quimioatrayentes , estimulan la migración en el mesodermo gonadal.

Vertebrados

En el óvulo de la rana acuática Xenopus , los determinantes de las células germinales se encuentran en los blastómeros más vegetales . Estas presuntas CGP son transportadas al endodermo del blastocele mediante la gastrulación . Se determinan como células germinales una vez completada la gastrulación. A continuación, se produce la migración desde el intestino posterior a lo largo del intestino y a través del mesenterio dorsal . Las células germinales se dividen en dos poblaciones y se desplazan hacia las crestas gonadales pareadas. La migración comienza con 3-4 células que experimentan tres rondas de división celular, de modo que unas 30 CGP llegan a las gónadas. En la ruta migratoria de las CGP, la orientación de las células subyacentes y sus moléculas secretadas, como la fibronectina, desempeñan un papel importante.

Los mamíferos tienen una ruta migratoria comparable a la de Xenopus . La migración comienza con 50 gonocitos y aproximadamente 5000 células germinales primordiales (CGP) llegan a las gónadas. La proliferación también ocurre durante la migración y dura de 3 a 4 semanas en los humanos.

Las células germinales primordiales (CGP) provienen del epiblasto y migran posteriormente al mesodermo, el endodermo y la parte posterior del saco vitelino . La migración se produce desde el intestino posterior a lo largo del intestino y a través del mesenterio dorsal hasta llegar a las gónadas (4,5 semanas en humanos). La fibronectina también forma aquí una red polarizada junto con otras moléculas. Las células somáticas en el camino de las células germinales les proporcionan señales de atracción, repulsión y supervivencia. Pero las células germinales también se envían señales entre sí.

En reptiles y aves , las células germinales siguen una ruta diferente. Las CGP provienen del epiblasto y se desplazan al hipoblasto para formar la media luna germinal ( estructura extraembrionaria anterior ). Los gonocitos se introducen en los vasos sanguíneos y utilizan el sistema circulatorio para su transporte. Salen de los vasos cuando alcanzan la altura de las crestas gonadales . La adhesión celular al endotelio de los vasos sanguíneos y moléculas como los quimioatrayentes probablemente intervienen en la migración de las CGP.

El gen Sry del cromosoma Y

La región determinante del sexo del cromosoma Y ( SRY ) dirige el desarrollo masculino en mamíferos al inducir que las células somáticas de la cresta gonadal se desarrollen en un testículo, en lugar de un ovario. [ 11 ] Sry se expresa en un pequeño grupo de células somáticas de las gónadas e influye en estas células para que se conviertan en células de Sertoli (células de soporte en el testículo). Las células de Sertoli son responsables del desarrollo sexual a lo largo de la vía masculina de muchas maneras. Una de estas maneras implica la estimulación de las células primordiales que llegan para que se diferencien en espermatozoides . En ausencia del gen Sry , las células germinales primordiales se diferencian en óvulos . La eliminación de las crestas genitales antes de que comiencen a desarrollarse en testículos u ovarios da como resultado el desarrollo de una hembra, independientemente del cromosoma sexual que porta . [ 11 ]

Ácido retinoico y diferenciación de células germinales

El ácido retinoico (AR) es un factor importante que causa la diferenciación de las células germinales primordiales. En los varones, el mesonefros libera ácido retinoico. El AR se dirige a la gónada, lo que provoca la liberación de una enzima llamada CYP26B1 por las células de Sertoli. La CYP26B1 metaboliza el AR, y dado que las células de Sertoli rodean a las células germinales primordiales (CGP), estas nunca entran en contacto con el AR, lo que resulta en una falta de proliferación de las CGP y la ausencia de entrada en la meiosis. Esto impide que la espermatogénesis comience demasiado pronto. En las mujeres, el mesonefros libera AR, que entra en la gónada. El AR estimula a Stra8, un regulador clave de la meiosis (1), y a Rec8, lo que provoca que las células germinales primordiales entren en la meiosis. Esto causa el desarrollo de ovocitos que se detienen en la meiosis I. [ 12 ]

Gametogénesis

La gametogénesis , el desarrollo de células germinales diploides en óvulos o espermatozoides haploides (ovogénesis y espermatogénesis, respectivamente), es diferente para cada especie , pero las etapas generales son similares. La ovogénesis y la espermatogénesis tienen muchas características en común; ambas implican:

  • Mitosis
  • Amplia diferenciación morfológica
  • Incapacidad de sobrevivir durante mucho tiempo si no se produce la fecundación.

A pesar de sus similitudes, también presentan diferencias importantes:

  • La espermatogénesis tiene divisiones meióticas equivalentes que dan como resultado cuatro espermátidas equivalentes , mientras que la meiosis ovogénica es asimétrica : solo se forma un óvulo junto con un primer y un segundo cuerpo polar .
  • Diferente cronograma de maduración: la meiosis ovogénica se interrumpe en una o más etapas (durante mucho tiempo), mientras que la meiosis espermatogénica es rápida e ininterrumpida.

Ovogénesis

Tras la migración, las células germinales primordiales se convierten en oogonias en la gónada (ovario) en formación. Las oogonias proliferan extensamente mediante divisiones mitóticas, hasta alcanzar entre 5 y 7 millones de células en humanos. Posteriormente, muchas de estas oogonias mueren y sobreviven aproximadamente 50 000. Estas células se diferencian en ovocitos primarios. Entre las semanas 11 y 12 de gestación, comienza la primera división meiótica (antes del nacimiento en la mayoría de los mamíferos) y permanece detenida en la profase I desde unos pocos días hasta varios años, según la especie. Es durante este periodo, o en algunos casos al inicio de la madurez sexual, cuando los ovocitos primarios secretan proteínas para formar una capa llamada zona pelúcida y también producen gránulos corticales que contienen enzimas y proteínas necesarias para la fecundación. La meiosis se mantiene en suspenso gracias a las células de la granulosa folicular , que envían señales inhibitorias a través de uniones comunicantes y la zona pelúcida. La maduración sexual marca el inicio de la ovulación periódica. La ovulación es la liberación regular de un ovocito del ovario al tracto reproductivo y está precedida por el crecimiento folicular. Se estimula el crecimiento de algunas células foliculares, pero solo se ovula un ovocito. Un folículo primordial consta de una capa epitelial de células de la granulosa folicular que envuelve un ovocito. La hipófisis secreta hormonas foliculoestimulantes (FSH) que estimulan el crecimiento folicular y la maduración del ovocito. Las células de la teca que rodean cada folículo secretan estrógeno . Esta hormona estimula la producción de receptores de FSH en las células de la granulosa folicular y, al mismo tiempo, ejerce una retroalimentación negativa sobre la secreción de FSH. Esto da lugar a una competencia entre los folículos, y solo el folículo con más receptores de FSH sobrevive y se ovula. La división meiótica I continúa en el ovocito ovulado, estimulada por las hormonas luteinizantes (LH) producidas por la hipófisis . La FSH y la LH bloquean las uniones comunicantes entre las células foliculares y el ovocito, inhibiendo así la comunicación entre ellos. La mayoría de las células de la granulosa folicular permanecen alrededor del ovocito, formando la capa del cúmulo. Los ovocitos grandes no mamíferos acumulan vitelo , glucógeno , lípidos , ribosomas y el ARNm necesario para la síntesis de proteínas durante el desarrollo embrionario temprano. Esta intensa biosíntesis de ARN se refleja en la estructura de los cromosomas , que se descondensan y forman bucles laterales, dándoles una apariencia de cepillo (véase cromosoma cepillo) .). La maduración del ovocito es la siguiente fase del desarrollo del ovocito. Ocurre en la madurez sexual cuando las hormonas estimulan al ovocito para completar la división meiótica I. La división meiótica I produce 2 células de diferente tamaño: un pequeño corpúsculo polar y un ovocito secundario grande. El ovocito secundario experimenta la división meiótica II y eso da como resultado la formación de un segundo corpúsculo polar pequeño y un óvulo maduro grande, ambos siendo células haploides . Los corpúsculos polares degeneran. [ 13 ] La maduración del ovocito se detiene en la metafase II en la mayoría de los vertebrados. Durante la ovulación, el ovocito secundario detenido abandona el ovario y madura rápidamente en un óvulo listo para la fertilización. La fertilización hará que el óvulo complete la meiosis II. En las mujeres humanas hay proliferación de las oogonias en el feto, la meiosis comienza entonces antes del nacimiento y se detiene en la división meiótica I hasta los 50 años, la ovulación comienza en la pubertad .

Crecimiento de los huevos

Una célula somática de 10 a 20 μm de tamaño generalmente necesita 24 horas para duplicar su masa mediante mitosis. De esta manera, tardaría mucho tiempo en alcanzar el tamaño de un óvulo de mamífero con un diámetro de 100 μm (algunos insectos tienen óvulos de aproximadamente 1000 μm o más). Por lo tanto, los óvulos poseen mecanismos especiales para crecer hasta alcanzar su gran tamaño. Uno de estos mecanismos es tener copias adicionales de genes : la división meiótica I se pausa para que el ovocito crezca mientras contiene dos conjuntos de cromosomas diploides. Algunas especies producen muchas copias adicionales de genes, como los anfibios, que pueden tener hasta 1 o 2 millones de copias. Un mecanismo complementario depende en parte de las síntesis de otras células. En anfibios, aves e insectos, el hígado (o su equivalente) produce la yema, que se secreta en la sangre . Las células accesorias vecinas en el ovario también pueden proporcionar ayuda nutritiva de dos tipos. En algunos invertebrados, algunas oogonias se convierten en células nodrizas . Estas células están conectadas por puentes citoplasmáticos con los ovocitos. Las células nodrizas de los insectos proporcionan a los ovocitos macromoléculas como proteínas y ARNm. Las células de la granulosa folicular son el segundo tipo de células accesorias en el ovario, tanto en invertebrados como en vertebrados. Forman una capa alrededor del ovocito y lo nutren con moléculas pequeñas, no macromoléculas, pero sí con sus moléculas precursoras más pequeñas, a través de uniones comunicantes .

Mutación y reparación del ADN

Según un estudio, la frecuencia de mutación de las células germinales femeninas en ratones es aproximadamente 5 veces menor que la de las células somáticas . [ 14 ]

El ovocito de ratón en la etapa de dictioteno (diploteno prolongado) de la meiosis repara activamente el daño del ADN , mientras que no se detectó reparación del ADN en las etapas de predictioteno ( leptoteno , zigoteno y paquiteno ) de la meiosis. [ 15 ] El largo período de detención meiótica en la etapa de dictioteno de cuatro cromátidas de la meiosis puede facilitar la reparación recombinacional de los daños del ADN. [ 16 ]

espermatogénesis

La espermatogénesis en mamíferos es representativa de la mayoría de los animales. En los varones humanos, la espermatogénesis comienza en la pubertad en los túbulos seminíferos de los testículos y continúa de forma ininterrumpida. Las espermatogonias son células germinales inmaduras. Proliferan continuamente mediante divisiones mitóticas alrededor del borde externo de los túbulos seminíferos , junto a la lámina basal . Algunas de estas células detienen su proliferación y se diferencian en espermatocitos primarios. Tras completar la primera división meiótica, se producen dos espermatocitos secundarios. Estos dos espermatocitos secundarios experimentan la segunda división meiótica para formar cuatro espermátidas haploides. Estas espermátidas se diferencian morfológicamente en espermatozoides mediante condensación nuclear, expulsión del citoplasma y formación del acrosoma y el flagelo .

Las células germinales masculinas en desarrollo no completan la citocinesis durante la espermatogénesis. En consecuencia, durante la interfase existen puentes citoplasmáticos que aseguran la conexión entre los clones de las células hijas en diferenciación. Estos puentes se denominan sincitios y presentan un anillo de TEX14 y KIF23 en su centro. [ 17 ] [ 18 ] De esta manera , las células haploides reciben todos los productos de un genoma diploide completo . Los espermatozoides que portan un cromosoma Y , por ejemplo, reciben moléculas esenciales codificadas por genes del cromosoma X.

El éxito de la proliferación y diferenciación de las células germinales también se garantiza mediante un equilibrio entre el desarrollo de estas células y la muerte celular programada . La identificación de las «señales desencadenantes de la muerte» y las proteínas receptoras correspondientes es importante para el potencial de fertilización de los machos. La apoptosis en las células germinales puede ser inducida por diversos tóxicos naturales. Los receptores pertenecientes a la familia del gusto 2 están especializados en la detección de compuestos amargos, incluidos alcaloides extremadamente tóxicos. Por lo tanto, los receptores del gusto desempeñan un papel funcional en el control de la apoptosis en el tejido reproductivo masculino. [ 19 ]

Mutación y reparación del ADN

Las frecuencias de mutación para las células a lo largo de las diferentes etapas de la espermatogénesis en ratones son similares a las de las células germinales femeninas, es decir, de 5 a 10 veces menores que la frecuencia de mutación en las células somáticas [ 20 ] [ 14 ] Por lo tanto, la baja frecuencia de mutación es una característica de las células germinales en ambos sexos. La reparación por recombinación homóloga de roturas de doble cadena ocurre en el ratón durante las etapas secuenciales de la espermatogénesis, pero es más prominente en los espermatocitos . [ 16 ] Las frecuencias más bajas de mutación en las células germinales en comparación con las células somáticas parecen deberse a una eliminación más eficiente de los daños del ADN por procesos de reparación que incluyen la reparación por recombinación homóloga durante la meiosis. [ 21 ] La frecuencia de mutación durante la espermatogénesis aumenta con la edad. [ 20 ] Las mutaciones en las células espermatogénicas de ratones viejos incluyen una mayor prevalencia de mutaciones de transversión en comparación con ratones jóvenes y de mediana edad. [ 22 ]

Enfermedades

El tumor de células germinales es un cáncer poco frecuente que puede afectar a personas de todas las edades. En 2018, los tumores de células germinales representaban el 3 % de todos los cánceres en niños y adolescentes de 0 a 19 años. [ 23 ]

Los tumores de células germinales generalmente se localizan en las gónadas , pero también pueden aparecer en el abdomen , la pelvis , el mediastino o el cerebro . Las células germinales que migran a las gónadas pueden no alcanzar su destino previsto, y un tumor puede crecer dondequiera que terminen, pero la causa exacta aún se desconoce. Estos tumores pueden ser benignos o malignos . [ 24 ]

Al llegar a la gónada, las células germinales primordiales que no se diferencian adecuadamente pueden producir tumores de células germinales del ovario o del testículo en un modelo de ratón . [ 25 ]

Diferenciación inducida

La inducción de la diferenciación de ciertas células a células germinales tiene muchas aplicaciones. Una implicación de la diferenciación inducida es que podría permitir la erradicación de la infertilidad masculina y femenina. Además, permitiría a las parejas del mismo sexo tener hijos biológicos si se pudieran producir espermatozoides a partir de células femeninas o óvulos a partir de células masculinas. Los esfuerzos para crear espermatozoides y óvulos a partir de células madre de la piel y embrionarias fueron iniciados por el grupo de investigación de Hayashi y Saitou en la Universidad de Kioto. [ 26 ] Estos investigadores produjeron células similares a células germinales primordiales (PGLC) a partir de células madre embrionarias (ESC) y células de la piel in vitro.

El grupo de Hayashi y Saitou logró promover la diferenciación de células madre embrionarias en células germinales primordiales (CGP) mediante el uso de una sincronización precisa y la proteína morfogenética ósea 4 (Bmp4). Tras este éxito con las células madre embrionarias, el grupo consiguió promover la diferenciación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en células germinales primordiales (CGP). Estas células, similares a las células germinales primordiales, se utilizaron posteriormente para crear espermatozoides y ovocitos. [ 27 ]

Los esfuerzos para obtener células humanas están menos avanzados debido a que las células germinales primordiales (CGP) formadas en estos experimentos no siempre son viables. De hecho, el método de Hayashi y Saitou es solo un tercio tan efectivo como los métodos actuales de fertilización in vitro, y las CGP producidas no siempre son funcionales. Además, las CGP inducidas no solo son menos efectivas que las que se producen de forma natural, sino que también son menos eficaces para eliminar sus marcadores epigenéticos cuando se diferencian de células iPSC o ESC a CGP.

También existen otras aplicaciones de la diferenciación inducida de células germinales. Otro estudio demostró que el cultivo de células madre embrionarias humanas en fibroblastos ováricos porcinos (POF) inactivados mitóticamente provoca la diferenciación en células germinales, como lo evidencia el análisis de la expresión génica . [ 28 ]

Véase también

Referencias

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