HES1

HES1 se expresa tanto en células neuroepiteliales como en células gliales radiales , ambas células madre neurales. La expresión de Hes1 , junto con la de Hes5 , cubre la mayor parte del embrión en desarrollo en el día embrionario 10.5. ^{[ 14 ]} Después de este punto, la expresión de Hes1 se limita a la zona subventricular . En ratones knockout (KO) de HES1 , Mash1 se regula positivamente de forma compensatoria y la neurogénesis se acelera. De hecho, si se inhibe la expresión de los genes Hes1 , Hes3 y Hes5 , aumenta la expresión de genes proneurales y, si bien la neurogénesis se acelera, las células madre neurales se agotan prematuramente. Por el contrario, si estos genes HES se sobreexpresan, la neurogénesis se inhibe. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, los genes HES1 solo participan en el mantenimiento, no en la creación, de células madre neurales.

Además, HES1 puede guiar a las células madre neurales por una de dos vías de diferenciación. HES1 puede mantener las células madre neurales que expresan Pax6 , pero dirige a las células que son Pax6-negativas hacia un destino de diferenciación astrocítica . ^{[ 16 ]} Las modificaciones epigenéticas como la metilación del ADN también influyen en la capacidad de HES1 para dirigir la diferenciación. La desmetilación de los sitios diana de HES1 en la región promotora de genes específicos de astrocitos acelera la diferenciación astrocítica. ^{[ 15 ]} La naturaleza oscilatoria de la expresión de Hes1 también tiene un papel en la determinación del destino de diferenciación. Las células madre embrionarias con alta expresión de HES1 que recibieron una señal de diferenciación a menudo adoptaron un destino mesodérmico, mientras que las células con baja expresión de HES1 que recibieron una señal de diferenciación se diferenciaron en células neuronales. Estos resultados se confirmaron mediante PCR cuantitativa , que mostró que las células HES1-altas presentaban altos niveles de expresión de Brachyury y Fgf5 (ambos se expresan en altos niveles en los tipos de células mesodérmicas) con niveles comparativamente bajos de genes expresados ​​en células neuronales como Nestin . Por el contrario, las células HES1-bajas mostraron altos niveles de expresión de genes implicados en la inducción neuronal y bajos niveles de expresión de genes implicados en la diferenciación mesodérmica. ^{[ 17 ]} Los niveles cíclicos de HES1 también contribuyen al mantenimiento de las células progenitoras neuronales regulando las oscilaciones de Neurogenin2 (Ngn2) y Dll1. ^{[ 18 ]} Los niveles de Hes1 fluctúan a diferentes frecuencias en diferentes partes del sistema nervioso central: HES1 se expresa continuamente a altos niveles en los límites, pero vacila en los compartimentos. Esto sugiere que los niveles alternantes de HES1 pueden provocar diferencias en las características entre los elementos anatómicos del sistema nervioso central. ^{[ 7 ]}

HES1 también juega un papel importante en la vía de señalización Notch . ^{[ 19 ]} En ausencia de señalización Notch, RBPJ inhibe la expresión de HES1. Sin embargo, después de que las señales Notch se han procesado dentro de la célula, la membrana plasmática libera el dominio intracelular de Notch, que se mueve al núcleo donde se asocia con RBPJ. La unión causa un cambio conformacional que lleva a la disociación de los correpresores y permite la unión de los coactivadores. El nuevo complejo activador entonces promueve la expresión de HES1. La señalización Notch activa la expresión de HES1. Se ha demostrado que HES1 se dirige al menos a los ligandos Notch: Dll1 , Jagged1 (Jag1) y Neurogenina-2. ^{[ 15 ] , [ 17 ]} Se ha demostrado que Dll1 , al igual que otros ligandos Notch, induce la diferenciación neural, y la unión de HES1 a Dll1 bloquea la diferenciación neural y conduce al mantenimiento de las células madre neurales y las células progenitoras neurales. ^{[ 20 ]} La señalización Notch también ocurre en las células de las criptas intestinales . La hiperactivación de Notch provoca una reducción en el número de tipos de células secretoras (es decir, células caliciformes , células enteroendocrinas y células de Paneth ). La eliminación de la vía Notch mediante la eliminación del controlador de expresión de Notch, Rbpsuh , provoca la producción casi exclusivamente de células caliciformes. ^{[ 21 ]}

Se ha demostrado que HES1 influye en la decisión de diferenciación de las células en el tracto gastrointestinal. En las células progenitoras pancreáticas , la expresión de HES1 inhibe la expresión de Ptf1a , que controla la diferenciación de las células exocrinas, y Ngn3 , que impulsa la diferenciación de los tipos de células endocrinas que formarán los islotes de Langerhans . ^{[ 7 ]} La ausencia de Hes1 en el intestino en desarrollo de ratones promueve el aumento de Math1 (una proteína necesaria para la producción de tipos de células secretoras intestinales), lo que conduce a un aumento de células caliciformes, enteroendocrinas y de Paneth. Cuando se elimina Hes1 en ratones y peces cebra, se producen células caliciformes y enteroendocrinas en exceso, mientras que se producen pocos enterocitos. ^{[ 7 ] , [ 21 ]} Las células progenitoras del hígado se diferencian en dos tipos de células diferentes: hepatocitos y células epiteliales biliares . Cuando la expresión de Hes1 es baja, los hepatocitos se forman normalmente, pero los conductos biliares están completamente ausentes. ^{[ 22 ]} Este fenotipo se asemeja al síndrome de Alagille , cuya característica principal son las mutaciones en Jagged1 . Por lo tanto, las interacciones Hes-Notch también desempeñan un papel en el desarrollo de los órganos digestivos.