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Célula progenitora pancreática

Las células progenitoras pancreáticas son células madre multipotentes que se originan a partir del endodermo del intestino anterior en desarrollo y que tienen la capacidad de di...

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Las células progenitoras pancreáticas son células madre multipotentes que se originan a partir del endodermo del intestino anterior en desarrollo y que tienen la capacidad de diferenciarse en los progenitores específicos del linaje responsables del páncreas en desarrollo . [1] [2]

Dan origen tanto a las células endocrinas como a las exocrinas. Las células exocrinas constituyen las células acinares y las células ductales . Las células endocrinas constituyen las células beta que producen insulina , las células alfa que secretan glucagón , las células delta que secretan somatostatina y las células PP que secretan polipéptido pancreático . [3]

Se ha demostrado que las células progenitoras pancreáticas surgen de células que se originan en el intestino anterior en desarrollo durante el desarrollo de los mamíferos. [4] [5] Se ha observado que en el embrión en desarrollo, en las etapas E9.0 a E9.5, hay un grupo de células que dan lugar al páncreas. Se ha caracterizado que estos grupos muestran propiedades multipotentes. [6]

Desarrollo y diferenciación de la célula progenitora pancreática. Observe el patrón de expresión cambiante de los marcadores.

Desarrollo

El páncreas es un órgano de origen endodérmico. El endodermo se encuentra entre las tres capas germinales que forman el embrión en desarrollo . El origen del tejido pancreático se encuentra en los aspectos dorsal y ventral del intestino anterior posterior. Se pueden observar en E9.0 a E9.5 durante el desarrollo embrionario . La fusión de estas yemas ocurre durante la rotación del intestino en desarrollo. El páncreas fusionado y desarrollado consta de células secretoras de enzimas pancreáticas ( células exocrinas ), células transportadoras de enzimas digestivas (células ductales) y células productoras de hormonas ( células endocrinas ). Estas células endocrinas se desarrollan en áreas discretas dentro del páncreas conocidas como islotes.

Esquema que ilustra el desarrollo del páncreas a partir de una yema dorsal y otra ventral. Durante la maduración, la yema ventral se desplaza hacia el otro lado del tubo intestinal (flecha), donde normalmente se fusiona con el lóbulo dorsal. Se omite un lóbulo ventral adicional que suele involucionar durante el desarrollo.

En los seres humanos, la yema dorsal se puede observar 26 días después de la fecundación. Sin embargo, las células de los islotes recién se pueden observar 52 días después de la fecundación. El desarrollo de las células beta precede al desarrollo de otras células endocrinas en los islotes. Todas las células de los islotes se pueden observar en el primer trimestre en los seres humanos. Esta variación en el desarrollo de los subtipos de células de los islotes se debe a la expresión genética diferencial y a las vías de inducción de las células progenitoras. [7]

Ubicaciones

Varios grupos de investigación han llevado a cabo experimentos de rastreo de linajes genéticos para demostrar que los grupos de células que se originan en el intestino anterior en desarrollo expresan un factor de transcripción llamado PDX1 (homeobox pancreático y duodenal 1). Se ha demostrado que este factor de transcripción da lugar a los linajes de células madre multipotentes que contribuyen a las células endocrinas, exocrinas y ductales del páncreas. Se ha demostrado que estas células están ubicadas espacialmente en la punta del árbol pancreático ramificado. Más tarde se demostró que estas células se originan en la yema dorsal del páncreas en desarrollo. [ cita requerida ]

Se acepta que Pdx1 es el marcador más temprano de la diferenciación pancreática. Se ha demostrado que Pdx1 es un marcador para todas las células progenitoras pancreáticas y del intestino medio. La expresión de Pdx1 es empírica para impulsar el desarrollo del páncreas después de la etapa de brote donde se desarrollan dos brotes (dorsal y lateral) del páncreas inmaduro. Se ha demostrado que la señalización Notch regula la cantidad de células exocrinas y endocrinas en el páncreas, pero no sin la presencia de Pdx1. [8] [9] La señalización Notch permite la expansión de los progenitores pancreáticos mediante el proceso de inhibición lateral . [10]

Se ha demostrado que estas células tienen 28 genes que regulan el ciclo celular, lo que demuestra que son células proliferativas con la capacidad de reemplazar y dar lugar a múltiples poblaciones celulares en el páncreas. [11] [12]

Un video de lapso de tiempo que muestra el papel de la dinámica dependiente del ciclo celular en el equilibrio de la diferenciación endocrina.
Linaje pancreático en el ratón. Los estudios realizados en ratones han ayudado a rastrear el linaje de los progenitores.

Reglamento de especificaciones

Se ha demostrado que los progenitores pancreáticos surgen de la expresión temprana del gen Mnx1 /Hlxb1 (homobox 1 de neurona motora y páncreas). Se ha demostrado que la expresión de Mnx1 es importante para el desarrollo de Pdx1 dorsal, actuando así como un factor de transcripción necesario para la especificación del endodermo del intestino anterior en progenitores pancreáticos que expresan Pdx1. De manera similar, otro conjunto de genes Gata4 (proteína de unión a GATA 4) y Hnf1b /Tcf2 (gen homobox B de HNF) es necesario para el desarrollo de la yema ventral del páncreas en desarrollo. Estos genes regulan la expresión de Mnx1 en la yema ventral, lo que conduce a la especificación del desarrollo de las células progenitoras pancreáticas que expresan Pdx1. Un gen Onecut1 /Hnf6 (factor de transcripción del miembro 1 de la familia del dominio onecut) también es responsable de la expresión oportuna de Pdx1 tanto en las yemas ventrales como dorsales. Por lo tanto, la expresión de esta proteína también contribuye a la formación de estos progenitores pancreáticos que expresan Pdx1. Es importante señalar aquí que las yemas dorsales y ventrales en desarrollo se caracterizan como endodermo, y no es hasta la expresión de Pdx1 (especificación del endodermo a un estado multipotente de célula madre) que se produce la transición de endodermo a progenitor pancreático.

El número variable de genes muestra las múltiples rutas de inducción del endodermo en desarrollo , intrínsecamente dentro del endodermo (por ejemplo, señalización Notch) o desde el mesodermo cardíaco adyacente ( inhibición de la proteína Sonic Hedgehog por el factor de crecimiento de fibroblastos ). [13] [14]

También es notable la diferencia entre los progenitores pancreáticos y los progenitores hepáticos, ya que Hhex1 (gen homeobox expresado hematopoyéticamente) es responsable del origen de las células progenitoras pancreáticas. En ausencia de Hhex (en ratones doblemente negativos para Hhex), el hígado se desarrolla pero no el páncreas, lo que demuestra que Hhex permite la especificación divergente de un progenitor pancreático en lugar de permitir la formación de un progenitor hepático. [15] [16]

Desarrollando linajes

Las células progenitoras pancreáticas tienen la capacidad de diferenciarse en precursores tanto endocrinos como exocrinos. [17]

Linaje endocrino

Los precursores endocrinos son un grupo comprometido de progenitores que se desarrollan en todas las células endocrinas del páncreas. Los linajes endocrinos se desarrollan en células Delta , células PP, células Epsilon, células Beta y células Alfa . Las células Alfa producen glucagón y las células Beta producen insulina . La insulina y el glucagón regulan de forma antagónica la homeostasis de la glucosa en el cuerpo de los mamíferos. Las células PP producen polipéptido pancreático que es un regulador de las secreciones endocrinas y exocrinas en el páncreas y el intestino. Las células Delta que producen somatostatina que es una hormona inhibidora de la hormona del crecimiento y tiene una función importante en la regulación de la producción de hormonas de la glándula pituitaria anterior . Las células Epsilon producen grelina (hormona del hambre) que es un neuropéptido que actúa en el centro hipotalámico del cerebro, donde se acopla con GHSR (receptores secretagogos de la hormona del crecimiento) y media el hambre. [18]

Linaje exocrino

Las células progenitoras exocrinas se transforman en células precursoras que expresan amilasa. Estas células pueden identificarse en el tejido como secretoras y contribuyen a la producción de enzimas pancreáticas. [19]

Linaje ductal

Los progenitores ductales son un grupo de precursores que se desarrollan en células ductales en el páncreas. Estas células recubren los conductos y también se originan a partir de progenitores pancreáticos. [20] [21]

Marcadores

Se ha demostrado que las células progenitoras endodérmicas expresan Hnf6 y Hnf1b, por lo que son células Hnf6+/Hnf1b+. Debido a la supresión de la señalización de Sonic hedgehog, las células progenitoras pancreáticas se desarrollan y dan lugar a múltiples linajes celulares. Las células progenitoras pancreáticas son células Nkx2.2+/Nkx6.1+/P48+. [22]

Células endocrinas

Las células progenitoras endocrinas se desarrollan a partir de células progenitoras pancreáticas bajo la influencia de Ngn3 (neurogenina 3). Este compromiso del destino celular se debe a la expresión de Sox9 (factor de transcripción de la caja HMB 9 relacionado con Sry) y la supresión de la señalización Notch. Las células progenitoras pancreáticas son, por lo tanto, células Ngn3+/NeuroD+/IA1+/Isl1+/ Pax6 +. Estas células luego se convierten en proprecursoras de células beta bajo la influencia de Pax4. Los proprecursores de células beta son células MafB+/Pdx1+/Nkx2.2+. Estos proprecursores de células beta están determinados a formar precursores de células beta que expresan Pax1. [23] Finalmente, los precursores de células beta maduran en células beta adultas maduras que son Pdx1+/Nkx2.2+/Nkx6.1+/Pax6+/NeuroD+/MafA+. [24]

Las células progenitoras endocrinas también se desarrollan en precursores de células delta que expresan Pax4 y Pax6. Luego forman células precursoras de células delta Som+. Estos precursores de células delta maduran en células delta que son Brn+/Pax6+. [25]

Además, las células progenitoras endocrinas también forman precursores de células PP Nkx2.2+, que luego se determinan para formar células precursoras PP+ (polipéptido pancreático) y, posteriormente, células PP. Los progenitores endocrinos también son responsables de formar células épsilon. [26]

Células exocrinas

Estas células progenitoras se desarrollan a partir de células progenitoras pancreáticas y son células P48+. Estas células se convierten en células exocrinas maduras amilasa+/P48+. [27]

Célula ductal

Estas células expresan Hnf6 y se originan a partir de células progenitoras pancreáticas. Son peculiares porque su morfología y características son similares a las de la célula progenitora pancreática. Los precursores de células ductales expresan Hnf6 antes de convertirse en la célula ductal madura del páncreas. [28]

Regeneración pancreática

El potencial regenerativo del páncreas adulto ha sido un punto central de debate. Muchos grupos de investigación, incluidos científicos destacados en el campo, no han podido decidir la verdadera presencia o ausencia de estas células y su función en la regeneración pancreática como su nombre sugiere. Esto se debe al hecho de que su potencial regenerativo en un entorno experimental se pierde. Sin embargo, nuevos estudios muestran que los factores de crecimiento de la superfamilia TGF-beta pueden estar involucrados en la regeneración de las células pancreáticas. También se ha demostrado que las células madre mesenquimales pancreáticas aisladas de los digestos ductales tienen un potencial regenerativo bajo el efecto de ciertos factores de crecimiento. [29] [30] También se ha demostrado que dan lugar a células de al menos dos capas germinales diferentes. Sin embargo, esto puede malinterpretarse como un precursor endocrino en lugar de una célula progenitora pancreática. Esto se debe a un estudio realizado por Zulweski y colaboradores, quienes mostraron la presencia de marcadores específicos de células madre neuronales en el conducto pancreático de ratas. Sin embargo, estas células no mostraron tinción para CK19 (citoqueratina 19), un marcador de células ductales. [31]

Investigación

Programación de células progenitoras

El desarrollo de un protocolo que implica la generación dirigida de progenitores pancreáticos se ha realizado en hESC ( células madre embrionarias humanas ). Estas células, que muestran un inmenso potencial en la terapia de enfermedades metabólicas del páncreas como la diabetes, se han programado para progenitores pancreáticos utilizando factores que imitan las señales de desarrollo que un endodermo en desarrollo requeriría para formar tejido pancreático funcional. [32] Las hESC se cultivan en matrigel y luego se dejan diferenciar en endodermo y células definidas posteriormente bajo la influencia de bFGF , EGF y BMP4 . [33]

Véase también

Referencias

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