Hispanopedia WikiLa glucocinasa ( EC 2.7.1.2 ) es una enzima que facilita la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato . En medicina, el término se usa a menudo para referirse a una hexocinasa específica presente en vertebrados y codificada por el gen GCK en humanos, pero el número EC 2.7.1.2 (glucocinasa) se refiere, en realidad, a una enzima aún más específica para la glucosa, presente en invertebrados y microorganismos. Salvo que se indique lo contrario, este artículo tratará sobre la enzima de los vertebrados.
La glucoquinasa se expresa en las células del hígado y el páncreas de los humanos y la mayoría de los demás vertebrados . En cada uno de estos órganos, desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos , actuando como sensor de glucosa y desencadenando cambios en el metabolismo o la función celular en respuesta a los niveles de glucosa, como los que se producen después de una comida o durante el ayuno . Las mutaciones en el gen de esta enzima pueden causar formas atípicas de diabetes o hipoglucemia .
La glucocinasa (GK) es una isoenzima de la hexocinasa , relacionada homólogamente con al menos otras tres hexocinasas. [ 4 ] Todas las hexocinasas pueden mediar la fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P), que es el primer paso tanto de la síntesis de glucógeno como de la glucólisis . Sin embargo, la glucocinasa está codificada por un gen separado y sus propiedades cinéticas distintivas le permiten desempeñar un conjunto diferente de funciones. La glucocinasa tiene una menor afinidad por la glucosa que las otras hexocinasas, y su actividad se localiza en unos pocos tipos de células, dejando a las otras tres hexocinasas como preparadoras más importantes de glucosa para la glucólisis y la síntesis de glucógeno en la mayoría de los tejidos y órganos. Debido a esta afinidad reducida, la actividad de la glucocinasa, en condiciones fisiológicas normales , varía sustancialmente según la concentración de glucosa. [ 5 ] Además, a diferencia de otras isoenzimas de hexocinasa , la glucocinasa no está sujeta a la inhibición por retroalimentación de los niveles fisiológicos de su producto, la glucosa-6-fosfato , lo que permite que continúe funcionando incluso bajo una alta producción de producto. [ 6 ]
Nomenclatura
Los nombres alternativos para esta enzima son: hexoquinasa IV humana, hexoquinasa D y ATP:D-hexosa 6-fosfotransferasa, EC 2.7.1.1 (anteriormente 2.7.1.2). El nombre común, glucoquinasa, deriva de su especificidad relativa por la glucosa en condiciones fisiológicas.
Algunos bioquímicos han argumentado que el nombre glucoquinasa debería abandonarse por ser engañoso, ya que esta enzima puede fosforilar otras hexosas en las condiciones adecuadas, y existen enzimas lejanamente relacionadas en bacterias con una especificidad más absoluta para la glucosa que merecen mejor el nombre (véase, por ejemplo, EC 2.7.1.2 ). [ 5 ] [ 7 ] Sin embargo, glucoquinasa sigue siendo el nombre preferido en los contextos de la medicina y la fisiología de los mamíferos .
En 2004 se descubrió otra glucocinasa de mamíferos, la glucocinasa específica de ADP . [ 8 ] El gen es distinto y similar al de los organismos primitivos. Depende de ADP en lugar de ATP (lo que sugiere la posibilidad de una función más eficaz durante la hipoxia ), y su función metabólica e importancia aún deben dilucidarse.
Catálisis
Sustratos y productos
El principal sustrato de importancia fisiológica de la glucocinasa es la glucosa , y su producto más importante es la glucosa-6-fosfato (G6P). El otro sustrato necesario, del cual se deriva el fosfato, es el adenosín trifosfato (ATP), que se convierte en adenosín difosfato (ADP) al eliminarse el fosfato. La reacción catalizada por la glucocinasa se muestra en el recuadro.
El ATP participa en la reacción en forma de complejo unido al magnesio (Mg) como cofactor . Además, bajo ciertas condiciones, la glucocinasa, al igual que otras hexocinasas, puede inducir la fosforilación de otras hexosas ( azúcares de 6 carbonos ) y moléculas similares. Por lo tanto, la reacción general de la glucocinasa se describe con mayor precisión como: [ 7 ]
Entre los sustratos de hexosa se encuentran la manosa , la fructosa y la glucosamina , pero la afinidad de la glucocinasa por estas requiere concentraciones que no se encuentran en las células para una actividad significativa. [ 9 ] No obstante, la especificidad por la glucosa es mucho menos clara de lo que se pensaba durante mucho tiempo, y según los criterios habituales de especificidad, la fructosa es un buen sustrato. [ 10 ]
Cinética
Tres importantes propiedades cinéticas distinguen a la glucoquinasa de las demás hexoquinasas, lo que le permite desempeñar un papel especial como sensor de glucosa.
- La glucocinasa tiene una menor afinidad por la glucosa que las otras hexocinasas. La glucocinasa cambia su conformación y/o función en paralelo con el aumento de las concentraciones de glucosa en el rango fisiológicamente importante de 4–10 mM (72–180 mg / dL ). Se encuentra semisaturada a una concentración de glucosa de aproximadamente 8 mM (144 mg/dL). [ 11 ] [ 6 ]
- La glucoquinasa no se inhibe por concentraciones fisiológicas de su producto, la glucosa-6-fosfato. [ 11 ] Esto permite la emisión continua de señales (por ejemplo, para desencadenar la liberación de insulina ) en presencia de cantidades significativas de su producto. [ 6 ]
- Otra propiedad distintiva de la glucoquinasa es su cooperatividad moderada con la glucosa, con un coeficiente de Hill ( h ) de aproximadamente 1,7. [ 12 ] [ 13 ]
Estas características le permiten regular una vía metabólica "impulsada por la oferta". Es decir, la velocidad de reacción está impulsada por el suministro de glucosa, no por la demanda de productos finales. [ 14 ]
Debido a la cooperatividad, la interacción cinética de la glucocinasa con la glucosa no sigue la cinética clásica de Michaelis-Menten . En lugar de una K m para la glucosa, es más preciso describir un nivel de semisaturación S 0,5 , la concentración a la que la enzima está saturada al 50 % y es activa.
Los valores S 0,5 y h dan como resultado un punto de inflexión en la curva de actividad enzimática en función de la concentración de glucosa en aproximadamente 4 mM. [ 15 ] En otras palabras, a una concentración de glucosa de aproximadamente 72 mg/dL, que está cerca del extremo inferior del rango normal, la actividad de la glucoquinasa es más sensible a pequeños cambios en la concentración de glucosa.
Como la glucoquinasa es una enzima monomérica con un solo sitio de unión [ 16 ] para la glucosa, la cooperatividad no puede explicarse en términos de modelos clásicos de cooperatividad de equilibrio, sino que requiere una explicación cinética, como un modelo de transición lenta [ 17 ] o un modelo "memónico" que invoca la memoria enzimática. [ 18 ]
La relación cinética con el otro sustrato, el MgATP, puede describirse mediante la cinética clásica de Michaelis-Menten, con una afinidad de aproximadamente 0,3–0,4 mM, muy por debajo de la concentración intracelular típica de 2,5 mM. El hecho de que casi siempre haya un exceso de ATP disponible implica que la concentración de ATP rara vez influye en la actividad de la glucocinasa.
La actividad específica máxima ( kcat ) de la glucoquinasa cuando está saturada con ambos sustratos es de 62/s . [ 11 ]
El pH óptimo de la glucoquinasa humana se identificó recientemente y es sorprendentemente alto, a pH 8,5–8,7. [ 19 ]
Se ha desarrollado un "modelo matemático mínimo" basado en la información cinética anterior para predecir la tasa de fosforilación de glucosa en células beta (BGPR) de la glucoquinasa normal ("de tipo salvaje") y las mutaciones conocidas. La BGPR para la glucoquinasa de tipo salvaje es de aproximadamente el 28 % a una concentración de glucosa de 5 mM, lo que indica que la enzima funciona al 28 % de su capacidad en el umbral habitual de glucosa para desencadenar la liberación de insulina.
Mecanismo
Los grupos sulfhidrilo de varias cisteínas rodean el sitio de unión de la glucosa. Todas, excepto la cisteína 230, son esenciales para el proceso catalítico, ya que forman múltiples puentes disulfuro durante la interacción con los sustratos y reguladores. Al menos en las células beta, la proporción de moléculas de glucocinasa activas e inactivas está determinada, al menos en parte, por el equilibrio entre la oxidación de los grupos sulfhidrilo y la reducción de los puentes disulfuro.
Estos grupos sulfhidrilo son bastante sensibles al estado de oxidación de las células, lo que convierte a la glucoquinasa en uno de los componentes más vulnerables al estrés oxidativo , especialmente en las células beta.
Mapa interactivo de la ruta
Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. [ § 1 ]
- ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .
Estructura
La glucocinasa es una proteína monomérica de 465 aminoácidos y un peso molecular de aproximadamente 50 kDa . Presenta al menos dos hendiduras: una para el sitio activo , donde se unen la glucosa y el MgATP, y otra para un posible activador alostérico aún no identificado. [ 21 ] [ 22 ]
Esto es aproximadamente la mitad del tamaño de las otras hexoquinasas de mamíferos, que conservan cierto grado de estructura dimérica. Varias secuencias y la estructura tridimensional de los sitios activos clave están altamente conservadas tanto en homólogos intraespecíficos como entre especies, desde mamíferos hasta levaduras. [ 23 ] El dominio de unión al ATP, por ejemplo, se comparte con hexoquinasas, glucoquinasas bacterianas y otras proteínas, y la estructura común se denomina pliegue de actina . [ 24 ]
Genética
La glucoquinasa humana está codificada por el gen GCK en el cromosoma 7. Este único gen autosómico tiene 10 exones . [ 25 ] [ 26 ] Los genes de la glucoquinasa en otros animales son homólogos al GCK humano . [ 11 ] [ 27 ]
Una característica distintiva del gen es que comienza con dos regiones promotoras . [ 28 ] El primer exón desde el extremo 5' contiene dos regiones promotoras específicas de tejido. La transcripción puede comenzar en cualquiera de los promotores (dependiendo del tejido), de modo que el mismo gen puede producir una molécula ligeramente diferente en el hígado y en otros tejidos. Las dos isoformas de la glucoquinasa difieren solo en 13-15 aminoácidos en el extremo N-terminal de la molécula, lo que produce una diferencia mínima en la estructura. Las dos isoformas tienen las mismas características cinéticas y funcionales. [ 5 ]
El primer promotor del extremo 5', denominado promotor "corriente arriba" o neuroendocrino, está activo en las células de los islotes pancreáticos, el tejido neural y los enterocitos ( células del intestino delgado ) para producir la "isoforma neuroendocrina" de la glucoquinasa. [ 28 ] El segundo promotor, el promotor "corriente abajo" o hepático, está activo en los hepatocitos y dirige la producción de la "isoforma hepática". [ 29 ] Los dos promotores tienen poca o ninguna homología de secuencia y están separados por una secuencia de 30 k pb que aún no ha demostrado generar diferencias funcionales entre las isoformas. [ 5 ] Los dos promotores son funcionalmente exclusivos y están gobernados por conjuntos distintos de factores reguladores, de modo que la expresión de la glucoquinasa puede regularse por separado en diferentes tipos de tejido. [ 5 ] Los dos promotores corresponden a dos amplias categorías de función de la glucoquinasa: en el hígado, la glucoquinasa actúa como la puerta de entrada para el "procesamiento masivo" de la glucosa disponible, mientras que, en las células neuroendocrinas, actúa como un sensor, desencadenando respuestas celulares que afectan el metabolismo de los carbohidratos en todo el cuerpo.
Distribución entre los sistemas orgánicos
Se ha descubierto la glucoquinasa en células específicas de cuatro tipos de tejido de mamíferos: hígado, páncreas, intestino delgado y cerebro. Todas ellas desempeñan funciones cruciales en la respuesta a los aumentos o disminuciones de los niveles de glucosa en sangre .
- Las células predominantes del hígado son los hepatocitos , y la glucoquinasa (GK) se encuentra exclusivamente en estas células. Durante la digestión de una comida rica en carbohidratos, cuando la glucosa en sangre es abundante y los niveles de insulina son altos, los hepatocitos extraen la glucosa de la sangre y la almacenan como glucógeno . Una vez completada la digestión y la absorción, el hígado sintetiza glucosa a partir de sustratos distintos de la glucosa ( gluconeogénesis ) y glucógeno ( glucogenólisis ), y la exporta a la sangre para mantener niveles adecuados de glucosa en sangre durante el ayuno. Dado que la actividad de la GK aumenta rápidamente con la concentración de glucosa, actúa como un interruptor metabólico central que regula el metabolismo hepático de los carbohidratos entre los estados de alimentación y ayuno. La fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato por la GK facilita el almacenamiento de glucosa como glucógeno y su eliminación mediante la glucólisis. El promotor hepático independiente permite que la glucoquinasa se regule de forma diferente en los hepatocitos que en las células neuroendocrinas.
- Las células neuroendocrinas del páncreas, el intestino y el cerebro comparten algunos aspectos comunes de la producción, regulación y función de la glucocinasa. [ 30 ] En este contexto, estos tejidos se denominan colectivamente células "neuroendocrinas".
- Células beta y células alfa de los islotes pancreáticos
- Las células beta liberan insulina en respuesta al aumento de los niveles de glucosa. La insulina permite que muchos tipos de células importen y utilicen la glucosa, e indica al hígado que sintetice glucógeno. Las células alfa producen menos glucagón en respuesta al aumento de los niveles de glucosa, y más glucagón si la glucosa en sangre es baja. El glucagón actúa como una señal para que el hígado descomponga el glucógeno y libere glucosa en la sangre. La glucoquinasa en las células beta actúa como un sensor de glucosa, amplificando la secreción de insulina a medida que aumenta la glucosa en sangre.
- En la célula beta pancreática, la glucocinasa es una enzima reguladora clave. La glucocinasa es muy importante en la regulación de la secreción de insulina y se la conoce como el sensor de la célula beta pancreática. Las mutaciones en el gen que codifica la glucocinasa pueden causar tanto hiperglucemia como hipoglucemia debido a su papel central en la regulación de la liberación de insulina. [ 31 ]
- Neuronas sensibles a la glucosa del hipotálamo
- En respuesta a los niveles de glucosa, tanto al alza como a la baja, las células del hipotálamo se polarizan o despolarizan. Entre las reacciones neuroendocrinas del sistema nervioso central a la hipoglucemia se encuentra la activación de las respuestas adrenérgicas del sistema nervioso autónomo . Es probable que la glucoquinasa también actúe como señal de glucosa en este caso. Asimismo, se ha detectado glucoquinasa en células de la hipófisis anterior .
- Enterocitos del intestino delgado
- Este es el sistema sensor de glucoquinasa menos comprendido. Es probable que las respuestas a la glucosa durante la digestión influyan en la secreción de insulina mediada por incretinas durante las comidas, o en la generación de señales de saciedad que van del intestino al cerebro.
- Células beta y células alfa de los islotes pancreáticos
Distribución entre especies
La glucoquinasa hepática se encuentra ampliamente distribuida, aunque no universalmente, entre las especies de vertebrados. La estructura genética y la secuencia de aminoácidos están altamente conservadas entre la mayoría de los mamíferos (por ejemplo, la glucoquinasa de rata y la humana presentan más del 80 % de homología). Sin embargo, existen algunas excepciones inusuales: por ejemplo, no se ha detectado en gatos ni murciélagos , aunque sí en algunos reptiles , aves , anfibios y peces . Aún no se ha determinado si la glucoquinasa se presenta de forma similar en el páncreas y otros órganos. Se ha postulado que la presencia de glucoquinasa en el hígado refleja la facilidad con la que los animales pueden incorporar carbohidratos en su dieta .
Función y regulación
La mayor parte de la glucocinasa en los mamíferos se encuentra en el hígado, y esta enzima proporciona aproximadamente el 95 % de la actividad de la hexocinasa en los hepatocitos. La fosforilación de la glucosa a glucosa-6-fosfato (G6P) por la glucocinasa es el primer paso tanto de la síntesis de glucógeno como de la glucólisis en el hígado.
Cuando hay suficiente glucosa disponible, la síntesis de glucógeno se lleva a cabo en la periferia de los hepatocitos hasta que las células se llenan de glucógeno. El exceso de glucosa se convierte progresivamente en triglicéridos para su exportación y almacenamiento en el tejido adiposo . La actividad de la glucocinasa en el citoplasma aumenta y disminuye en función de la glucosa disponible.
La G6P, producto de la glucoquinasa, es el principal sustrato de la síntesis de glucógeno, y la glucoquinasa mantiene una estrecha relación funcional y reguladora con dicha síntesis. En su máxima actividad, la GK y la glucógeno sintasa se localizan en las mismas áreas periféricas del citoplasma del hepatocito donde tiene lugar la síntesis de glucógeno. El suministro de G6P influye en la velocidad de síntesis de glucógeno no solo como sustrato principal, sino también mediante la estimulación directa de la glucógeno sintasa y la inhibición de la glucógeno fosforilasa .
La actividad de la glucoquinasa puede amplificarse o atenuarse rápidamente en respuesta a cambios en el suministro de glucosa, que suelen ser consecuencia de la ingesta de alimentos y el ayuno. La regulación se produce a varios niveles y velocidades, y está influenciada por muchos factores que afectan principalmente a dos mecanismos generales:
- La actividad de la glucoquinasa puede amplificarse o reducirse en minutos por la acción de la proteína reguladora de la glucoquinasa (GKRP). La acción de esta proteína está influenciada por moléculas pequeñas como la glucosa y la fructosa.
- La cantidad de glucocinasa puede incrementarse mediante la síntesis de nuevas proteínas. La insulina es la principal señal para el aumento de la transcripción, que actúa principalmente a través de un factor de transcripción denominado proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP1c) en el hígado. Esto ocurre una hora después de un aumento en los niveles de insulina, como después de una comida rica en carbohidratos.
Transcripcional
Se cree que la insulina, a través de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles -1c (SREBP1c), es el activador directo más importante de la transcripción del gen de la glucoquinasa en los hepatocitos. SREBP1c es un transactivador básico hélice-bucle-hélice con cremallera (bHLHZ). Esta clase de transactivadores se une a la secuencia "E box" de los genes de varias enzimas reguladoras. El promotor hepático en el primer exón del gen de la glucoquinasa incluye dicha E box, que parece ser el principal elemento de respuesta a la insulina del gen en los hepatocitos. Anteriormente se pensaba que SREBP1c debía estar presente para la transcripción de la glucoquinasa en los hepatocitos; sin embargo, recientemente se demostró que la transcripción de la glucoquinasa se lleva a cabo normalmente en ratones knock-in de SREBP1c. Los niveles de SREBP1c aumentan en respuesta a una dieta rica en carbohidratos, presumiblemente como un efecto directo de la elevación frecuente de la insulina. El aumento de la transcripción puede detectarse en menos de una hora después de que los hepatocitos se expongan a niveles crecientes de insulina.
Fructosa-2,6-bisfosfato ( F2,6P2 ) también estimula la transcripción de GK, aparentemente a través de Akt2 en lugar de SREBP1c. Se desconoce si este efecto es uno de los efectos posteriores a la activación de los receptores de insulina o independiente de la acción de la insulina. Niveles deF2,6P2 desempeñan otras funciones amplificadoras en la glucólisis en los hepatocitos.
Otros factores transactivadores que se sospecha que desempeñan un papel en la regulación de la transcripción de las células hepáticas incluyen:
- El factor nuclear hepático 4 alfa ( HNF4α ) es un receptor nuclear huérfano importante en la transcripción de muchos genes de enzimas del metabolismo de carbohidratos y lípidos. Activa la transcripción de GCK .
- El factor estimulador corriente arriba 1 ( USF1 ) es otro transactivador básico de cremallera hélice-bucle-hélice (bHLHZ).
- El factor nuclear hepático 6 ( HNF6 ) es un regulador transcripcional homeodominio de la "clase de un solo corte". HNF6 también participa en la regulación de la transcripción de enzimas gluconeogénicas como la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa .
Hormonales y dietéticas
La insulina es, con diferencia, la hormona más importante que influye, directa o indirectamente, en la expresión y actividad de la glucocinasa en el hígado. La insulina parece afectar tanto a la transcripción como a la actividad de la glucocinasa a través de múltiples vías directas e indirectas. Si bien el aumento de los niveles de glucosa en la vena porta incrementa la actividad de la glucocinasa, el aumento concomitante de insulina amplifica este efecto mediante la inducción de su síntesis. La transcripción de la glucocinasa comienza a aumentar una hora después del incremento de los niveles de insulina. En casos de inanición prolongada, privación severa de carbohidratos o diabetes con deficiencia de insulina no tratada, la transcripción de la glucocinasa se vuelve prácticamente indetectable.
Los mecanismos por los cuales la insulina induce la glucoquinasa podrían involucrar las dos principales vías intracelulares de acción de la insulina: la cascada de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK 1/2) y la cascada de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3-K). Esta última podría operar a través del transactivador FOXO1.
Sin embargo, como cabría esperar dado su efecto antagónico sobre la síntesis de glucógeno, el glucagón y su segundo mensajero intracelular, el AMPc, suprimen la transcripción y la actividad de la glucoquinasa, incluso en presencia de insulina.
Otras hormonas como la triyodotironina ( T3 ) ylos glucocorticoidesejercen efectos permisivos o estimulantes sobre la glucoquinasa en determinadas circunstancias.La biotinayel ácido retinoicoaumentan la transcripción del ARNm de GCK, así como la actividad de GK.Los ácidos grasosen cantidades significativas amplifican la actividad de GK en el hígado, mientras queel acil-CoA de cadena largala inhibe.
Hepático
La glucoquinasa puede activarse e inactivarse rápidamente en los hepatocitos mediante una nueva proteína reguladora ( proteína reguladora de la glucoquinasa ), que actúa para mantener una reserva inactiva de GK, la cual puede estar disponible rápidamente en respuesta a niveles crecientes de glucosa en la vena porta. [ 32 ]
GKRP se mueve entre el núcleo y el citoplasma de los hepatocitos y puede estar anclado al citoesqueleto de microfilamentos . Forma complejos reversibles 1:1 con GK y puede moverla del citoplasma al núcleo. Actúa como un inhibidor competitivo de la glucosa, de modo que la actividad enzimática se reduce a casi cero mientras está unida. Los complejos GK:GKRP se secuestran en el núcleo cuando los niveles de glucosa y fructosa son bajos. El secuestro nuclear puede servir para proteger a GK de la degradación por proteasas citoplasmáticas . GK puede liberarse rápidamente de GKRP en respuesta a niveles crecientes de glucosa. A diferencia de GK en las células beta, GK en los hepatocitos no está asociada a las mitocondrias.
La fructosa en cantidades ínfimas (micromolares) (tras su fosforilación por la cetohexoquinasa a fructosa-1-fosfato (F1P)) acelera la liberación de GK del GKRP. Esta sensibilidad a la presencia de pequeñas cantidades de fructosa permite que el GKRP, la GK y la cetohexoquinasa actúen como un "sistema sensor de fructosa", que indica que se está digiriendo una comida con carbohidratos mixtos y acelera la utilización de glucosa. Sin embargo, la fructosa-6-fosfato (F6P) potencia la unión de GK al GKRP. La F6P disminuye la fosforilación de glucosa por la GK cuando se produce la glucogenólisis o la gluconeogénesis . Tanto la F1P como la F6P se unen al mismo sitio del GKRP. Se postula que producen dos conformaciones diferentes del GKRP: una capaz de unirse a la GK y otra no.
Pancreático
Aunque la mayor parte de la glucoquinasa del organismo se encuentra en el hígado, cantidades menores en las células beta y alfa del páncreas, ciertas neuronas hipotalámicas y células específicas (enterocitos) del intestino desempeñan un papel cada vez más importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. En el contexto de la función de la glucoquinasa, estos tipos celulares se denominan colectivamente tejidos neuroendocrinos y comparten algunos aspectos de la regulación y función de la glucoquinasa, especialmente el promotor neuroendocrino común. De las células neuroendocrinas, las células beta de los islotes pancreáticos son las más estudiadas y mejor comprendidas. Es probable que muchas de las relaciones reguladoras descubiertas en las células beta también existan en los demás tejidos neuroendocrinos que contienen glucoquinasa.
Una señal para la insulina
En las células beta de los islotes pancreáticos , la actividad de la glucoquinasa actúa como principal mecanismo de control para la secreción de insulina en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en sangre. A medida que se consume la G6P, el incremento de ATP inicia una serie de procesos que dan lugar a la liberación de insulina. Una de las consecuencias inmediatas del aumento de la respiración celular es el incremento de las concentraciones de NADH y NADPH (denominadas colectivamente NAD(P)H). Este cambio en el estado redox de las células beta produce un aumento de los niveles de calcio intracelular , el cierre de los canales de KATP , la despolarización de la membrana celular, la fusión de los gránulos secretores de insulina con la membrana y la liberación de insulina al torrente sanguíneo.
La glucoquinasa, al actuar como señal para la liberación de insulina, ejerce el mayor efecto sobre los niveles de glucosa en sangre y la dirección general del metabolismo de los carbohidratos. A su vez, la glucosa influye tanto en la actividad inmediata como en la cantidad de glucoquinasa producida en las células beta.
Regulación en las células β
La glucosa amplifica inmediatamente la actividad de la glucoquinasa mediante el efecto de cooperación.
Un segundo regulador rápido e importante de la actividad de la glucoquinasa en las células β se produce mediante la interacción directa proteína-proteína entre la glucoquinasa y la enzima bifuncional (fosfofructoquinasa-2/fructosa-2,6-bisfosfatasa), que también participa en la regulación de la glucólisis. Esta asociación física estabiliza la glucoquinasa en una conformación catalíticamente favorable (algo opuesta al efecto de la unión a GKRP) que potencia su actividad.
En tan solo 15 minutos, la glucosa puede estimular la transcripción de GCK y la síntesis de glucoquinasa a través de la insulina. La insulina es producida por las células beta, pero parte de ella actúa sobre los receptores de insulina de tipo B de estas células , lo que proporciona una amplificación autocrina por retroalimentación positiva de la actividad de la glucoquinasa. La acción de la insulina (a través de los receptores de tipo A) produce una amplificación adicional que estimula su propia transcripción.
La transcripción del gen GCK se inicia a través del promotor neuroendocrino, o promotor corriente arriba. Este promotor, a diferencia del promotor hepático, posee elementos homólogos a otros promotores de genes inducidos por insulina. Entre los probables factores de transcripción se encuentran Pdx-1 y PPARγ . Pdx-1 es un factor de transcripción con homeodominio implicado en la diferenciación del páncreas. PPARγ es un receptor nuclear que responde a los fármacos glitazonas aumentando la sensibilidad a la insulina.
Asociación con gránulos secretores de insulina
Gran parte, aunque no toda, de la glucocinasa presente en el citoplasma de las células beta se asocia con los gránulos secretores de insulina y con las mitocondrias. La proporción así "unida" disminuye rápidamente en respuesta al aumento de la glucosa y la secreción de insulina. Se ha sugerido que esta unión cumple una función similar a la de la proteína reguladora de la glucocinasa hepática: proteger la glucocinasa de la degradación para que esté disponible rápidamente a medida que aumenta la glucosa. El efecto es amplificar la respuesta de la glucocinasa a la glucosa con mayor rapidez que la que podría lograr la transcripción. [ 33 ]
Supresión del glucagón en las células α
También se ha propuesto que la glucoquinasa desempeña un papel en la detección de glucosa por parte de las células α pancreáticas , pero la evidencia es menos consistente y algunos investigadores no han encontrado evidencia de actividad de glucoquinasa en estas células. Las células α se encuentran en los islotes pancreáticos, mezcladas con células β y otras células. Mientras que las células β responden al aumento de los niveles de glucosa secretando insulina, las células α responden reduciendo la secreción de glucagón . Cuando la concentración de glucosa en sangre desciende a niveles hipoglucémicos , las células α liberan glucagón. El glucagón es una hormona proteica que bloquea el efecto de la insulina en los hepatocitos, induciendo glucogenólisis, gluconeogénesis y una reducción de la actividad de la glucoquinasa en los hepatocitos. Aún no se sabe con certeza hasta qué punto la supresión del glucagón por la glucosa es un efecto directo de la glucosa a través de la glucoquinasa en las células α, o un efecto indirecto mediado por la insulina u otras señales de las células β.
Hipotálamo
Si bien todas las neuronas utilizan glucosa como combustible, ciertas neuronas sensibles a la glucosa modifican su frecuencia de disparo en respuesta a los aumentos o disminuciones de sus niveles. Estas neuronas se concentran principalmente en el núcleo ventromedial y el núcleo arqueado del hipotálamo , que regulan numerosos aspectos de la homeostasis de la glucosa (especialmente la respuesta a la hipoglucemia), la utilización de combustible, la saciedad , el apetito y el mantenimiento del peso . Estas neuronas son más sensibles a los cambios de glucosa en el rango de 0,5 a 3,5 mM.
Se ha detectado glucoquinasa en el cerebro, principalmente en las mismas áreas que contienen neuronas sensoras de glucosa, incluyendo ambos núcleos hipotalámicos. La inhibición de la glucoquinasa anula la respuesta del núcleo ventromedial a la ingesta de alimentos. Sin embargo, los niveles de glucosa en el cerebro son inferiores a los del plasma, generalmente entre 0,5 y 3,5 mM. Si bien este rango coincide con la sensibilidad de las neuronas sensoras de glucosa, se encuentra por debajo de la sensibilidad de inflexión óptima para la glucoquinasa. La suposición, basada en evidencia indirecta y especulación, es que la glucoquinasa neuronal está expuesta de alguna manera a los niveles de glucosa plasmática incluso dentro de las neuronas.
Enterocitos e incretina
Si bien se ha demostrado la presencia de glucocinasa en ciertas células (enterocitos) del intestino delgado y el estómago, su función y regulación aún no se han dilucidado. Se ha sugerido que, también en estos casos, la glucocinasa actúa como sensor de glucosa, lo que permite a estas células proporcionar una de las primeras respuestas metabólicas a la ingesta de carbohidratos. Se sospecha que estas células participan en funciones relacionadas con las incretinas .
Importancia clínica
Dado que la insulina es uno de los reguladores más importantes, si no el más importante, de la síntesis de glucocinasa, la diabetes mellitus de todos los tipos disminuye la síntesis y la actividad de la glucocinasa mediante diversos mecanismos. La actividad de la glucocinasa es sensible al estrés oxidativo de las células, especialmente de las células beta.
Se han descubierto al menos 497 mutaciones del gen de la glucoquinasa humana GCK , que pueden alterar la eficiencia de la unión y fosforilación de la glucosa, aumentando o disminuyendo la sensibilidad de la secreción de insulina de las células beta en respuesta a la glucosa, y produciendo hiperglucemia o hipoglucemia clínicamente significativas . [ 34 ]
Diabetes mellitus
Las mutaciones del gen GCK reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucocinasa. La heterocigosidad para alelos con actividad enzimática reducida resulta en un umbral más alto para la liberación de insulina e hiperglucemia leve persistente. Esta condición se conoce como diabetes de inicio en la madurez en jóvenes , tipo 2 (MODY2). La revisión más reciente de las mutaciones del gen GCK observadas en pacientes menciona 791 mutaciones, de las cuales se cree que 489 causan la diabetes MODY y, por lo tanto, reducen la eficiencia funcional de la molécula de glucocinasa. [ 35 ]
La homocigosidad para los alelos GCK con función reducida puede causar una deficiencia congénita grave de insulina, lo que resulta en diabetes neonatal persistente .
hipoglucemia hiperinsulinémica
Se ha descubierto que algunas mutaciones potencian la secreción de insulina. La heterocigosidad para mutaciones de ganancia de función reduce el umbral de glucosa que desencadena la liberación de insulina. Esto genera hipoglucemia con diversos patrones, incluyendo hiperinsulinismo congénito transitorio o persistente , o hipoglucemia reactiva o en ayunas que aparece a una edad más avanzada. La revisión más reciente de mutaciones del gen GCK observadas en pacientes indicó que 17 mutaciones de este gen causan hipoglucemia hiperinsulinémica. [ 35 ]
No se ha encontrado homocigosidad para las mutaciones de ganancia de función.
Investigación
Varias compañías farmacéuticas están investigando moléculas que activan la glucoquinasa con la esperanza de que sean útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 1 [ 36 ] y tipo 2. [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]
Referencias
- 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000041798 – Ensembl , mayo de 2017
- ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
- ↑ Kawai S, Mukai T, Mori S, Mikami B, Murata K (abril de 2005). "Hipótesis: estructuras, evolución y ancestro de las glucosa quinasas en la familia de las hexoquinasas". Journal of Bioscience and Bioengineering . 99 (4): 320– 330. doi : 10.1263/jbb.99.320 . PMID 16233797 .
- 1 2 3 4 5 Iynedjian PB (enero de 2009). "Fisiología molecular de la glucoquinasa de mamíferos" . Cellular and Molecular Life Sciences . 66 (1) 27: 27– 42. doi : 10.1007/s00018-008-8322-9 . PMC 2780631. PMID 18726182 .
- 1 2 3 Matschinsky FM (febrero de 1996). "Conferencia Banting 1995. Una lección sobre regulación metabólica inspirada en el paradigma del sensor de glucosa glucoquinasa". Diabetes . 45 (2): 223– 241. doi : 10.2337/diabetes.45.2.223 . PMID 8549869 .
- 1 2 Cardenas ML (2004). "Bioquímica comparativa de la glucoquinasa". En Matschinsky FM, Magnuson MA (eds.). Glucoquinasa y enfermedad glucémica: de los fundamentos a las nuevas terapias (Fronteras en la diabetes) . Basilea: S. Karger AG (Suiza). pp. 31–41 . ISBN 3-8055-7744-3.
- ↑ Ronimus RS, Morgan HW (marzo de 2004). "Clonación y caracterización bioquímica de una nueva glucoquinasa dependiente de ADP de ratón". Biochemical and Biophysical Research Communications . 315 (3): 652– 658. Bibcode : 2004BBRC..315..652R . doi : 10.1016/j.bbrc.2004.01.103 . PMID 14975750 .
- ↑ Magnuson MA, Matschinsky FM (2004). «La glucoquinasa como sensor de glucosa: pasado, presente y futuro». En Matschinsky FM, Magnuson MA (eds.). Glucoquinasa y enfermedad glucémica: de los fundamentos a las nuevas terapias (Fronteras en la diabetes) . Basilea: S. Karger AG (Suiza). pp. 18–30 . ISBN 3-8055-7744-3.
- ↑ Cárdenas ML, Rabajille E, Niemeyer H (septiembre de 1984). "La fructosa es un buen sustrato para la 'glucocinasa' (hexocinasa D) del hígado de rata" . The Biochemical Journal . 222 (2): 363–370 . doi : 10.1042/bj2220363 . PMC 1144187. PMID 6477520 .
- 1 2 3 4 Bell GI, Cuesta-Munoz A, Matschinsky FM (2002). "Glucoquinasa". Enciclopedia de Medicina Molecular . Hoboken: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-471-37494-7.
- ^ Niemeyer H, de la Luz Cárdenas M, Rabajille E, Ureta T, Clark-Turri L, Peñaranda J (1975). "Cinética sigmoidea de la glucocinasa". enzima . 20 (6): 321– 333. doi : 10.1159/000458957 . PMID 1193069 .
- ↑ Storer AC, Cornish-Bowden A (octubre de 1976). "Cinética de la glucoquinasa del hígado de rata. Interacciones cooperativas con la glucosa en concentraciones fisiológicamente significativas" . The Biochemical Journal . 159 (1): 7– 14. doi : 10.1042/bj1590007 . PMC 1164031. PMID 999645 .
- ↑ Hofmeyr JS, Cornish-Bowden A (junio de 2000). "Regulación de la economía celular de la oferta y la demanda". FEBS Letters . 476 ( 1–2 ): 47–51 . Bibcode : 2000FEBSL.476...47H . doi : 10.1016/S0014-5793(00)01668-9 . PMID 10878248 .
- ↑ Matschinsky FM, Glaser B, Magnuson MA (marzo de 1998). "Glucocinasa de las células beta pancreáticas: cerrando la brecha entre los conceptos teóricos y las realidades experimentales". Diabetes . 47 (3): 307– 315. doi : 10.2337/diabetes.47.3.307 . PMID 9519733 .
- ↑ Cárdenas ML, Rabajille E, Niemeyer H (septiembre de 1978). "Mantenimiento de la estructura monomérica de la glucoquinasa en condiciones de reacción" . Archives of Biochemistry and Biophysics . 190 (1): 142– 148. doi : 10.1016/0003-9861(78)90261-8 . PMID 708068 .
- ↑ Ainslie GR, Shill JP, Neet KE (noviembre de 1972). "Transitorios y cooperatividad. Un modelo de transición lenta para relacionar los transitorios y la cinética cooperativa de las enzimas" . The Journal of Biological Chemistry . 247 (21): 7088– 7096. doi : 10.1016/S0021-9258(19)44697-8 . PMID 4343169 .
- ↑ Ricard J, Meunier JC, Buc J (noviembre de 1974). "Comportamiento regulador de las enzimas monoméricas. 1. El concepto mnemotécnico de enzima". European Journal of Biochemistry . 49 (1): 195– 208. doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03825.x . PMID 4459141 .
- ↑ Šimčíková D, Heneberg P (agosto de 2019). "Identificación del pH óptimo alcalino de la glucoquinasa humana debido a la corrección de sesgo mediada por ATP en los resultados de los ensayos enzimáticos" . Scientific Reports . 9 (1) 11422. Bibcode : 2019NatSR...911422S . doi : 10.1038/s41598-019-47883-1 . PMC 6684659. PMID 31388064 .
- ↑ Lunin VV, Li Y, Schrag JD, Iannuzzi P, Cygler M, Matte A (octubre de 2004). "Estructuras cristalinas de la glucoquinasa dependiente de ATP de Escherichia coli y su complejo con glucosa" . Journal of Bacteriology . 186 (20): 6915– 6927. doi : 10.1128/JB.186.20.6915-6927.2004 . PMC 522197. PMID 15466045 .
- ↑ Mahalingam B, Cuesta-Munoz A, Davis EA, Matschinsky FM, Harrison RW, Weber IT (septiembre de 1999). "Modelo estructural de la glucoquinasa humana en complejo con glucosa y ATP: implicaciones para los mutantes que causan hipoglucemia e hiperglucemia". Diabetes . 48 (9): 1698– 1705. doi : 10.2337/diabetes.48.9.1698 . PMID 10480597 .
- ↑ Kamata K, Mitsuya M, Nishimura T, Eiki J, Nagata Y (marzo de 2004). "Base estructural para la regulación alostérica de la enzima alostérica monomérica glucoquinasa humana" . Structure . 12 (3): 429–438 . doi : 10.1016/j.str.2004.02.005 . PMID 15016359.
Hermosas imágenes estructurales que ilustran los cambios conformacionales y los posibles mecanismos reguladores
. - ↑ Andreone TL, Printz RL, Pilkis SJ, Magnuson MA, Granner DK (enero de 1989). "La secuencia de aminoácidos de la glucoquinasa del hígado de rata deducida a partir de ADNc clonado" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (1): 363– 369. doi : 10.1016/s0021-9258(17)31266-8 . PMID 2909525 .
- ↑ Kabsch W, Holmes KC (febrero de 1995). "El pliegue de actina" . FASEB Journal . 9 (2): 167– 174. doi : 10.1096/fasebj.9.2.7781919 . PMID 7781919 .
- ^ Matsutani A, Janssen R, Donis-Keller H , Permutt MA (febrero de 1992). "Un elemento repetido polimórfico (CA) n asigna el gen de la glucoquinasa humana (GCK) al cromosoma 7p". Genómica . 12 (2): 319– 325. doi : 10.1016/0888-7543(92)90380-B . PMID 1740341 .
- ↑ Stoffel M, Froguel P, Takeda J, Zouali H, Vionnet N, Nishi S, et al. (agosto de 1992). "Gen de la glucoquinasa humana: aislamiento, caracterización e identificación de dos mutaciones de sentido erróneo vinculadas a la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2) de inicio temprano" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 89 (16): 7698– 7702. Bibcode : 1992PNAS...89.7698S . doi : 10.1073 / pnas.89.16.7698 . PMC 49778. PMID 1502186 .
- ↑ Wilson JE (2004). «La familia de genes de la hexoquinasa». En Matschinsky FM, Magnuson MA (eds.). Glucoquinasa y enfermedad glucémica: de los fundamentos a las nuevas terapias (Fronteras en la diabetes) . Basilea: S. Karger AG (Suiza). págs. 18-30 . ISBN 3-8055-7744-3.
- 1 2 Iynedjian PB, Pilot PR, Nouspikel T, Milburn JL, Quaade C, Hughes S, et al. (octubre de 1989). "Expresión diferencial y regulación del gen de la glucoquinasa en el hígado y los islotes de Langerhans" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (20): 7838– 7842. Bibcode : 1989PNAS...86.7838I . doi : 10.1073/pnas.86.20.7838 . PMC 298166. PMID 2682629 .
- ↑ Iynedjian PB, Jotterand D, Nouspikel T, Asfari M, Pilot PR (diciembre de 1989). "Inducción transcripcional del gen de la glucoquinasa por insulina en células hepáticas cultivadas y su represión por el sistema glucagón-AMPc" . The Journal of Biological Chemistry . 264 (36): 21824– 21829. doi : 10.1016/S0021-9258(20)88258-1 . PMID 2557341 .
- ↑ Jetton TL, Liang Y, Pettepher CC, Zimmerman EC, Cox FG, Horvath K, et al. (febrero de 1994). "Análisis de la actividad del promotor de la glucoquinasa corriente arriba en ratones transgénicos e identificación de la glucoquinasa en células neuroendocrinas raras en el cerebro y el intestino" . The Journal of Biological Chemistry . 269 (5): 3641– 3654. doi : 10.1016/S0021-9258(17)41910-7 . PMID 8106409 .
- ↑ Gloyn AL (noviembre de 2003). "Mutaciones de la glucoquinasa (GCK) en la hiperglucemia e hipoglucemia: diabetes de inicio en la madurez en jóvenes, diabetes neonatal permanente e hiperinsulinemia infantil". Human Mutation . 22 (5): 353– 362. doi : 10.1002/humu.10277 . PMID 14517946. S2CID 10764260 .
- ↑ Cárdenas ML (1995). "Glucoquinasa": Su regulación y función en el metabolismo hepático (Unidad de Inteligencia en Biología Molecular) . RG Landes. ISBN 1-57059-207-1
Este es el tratamiento más detallado de la glucocinasa hepática
. - ↑ Arden C, Harbottle A, Baltrusch S, Tiedge M, Agius L (septiembre de 2004). "La glucoquinasa es un componente integral de los gránulos de insulina en las células secretoras de insulina sensibles a la glucosa y no se transloca durante la estimulación con glucosa" . Diabetes . 53 (9): 2346–2352 . doi : 10.2337/diabetes.53.9.2346 . PMID 15331544 .
- ↑ Šimčíková D, Heneberg P (diciembre de 2019). "Refinamiento de las predicciones de la medicina evolutiva basadas en la evidencia clínica de las manifestaciones de las enfermedades mendelianas" . Scientific Reports . 9 (1) 18577. Bibcode : 2019NatSR...918577S . doi : 10.1038/ s41598-019-54976-4 . PMC 6901466. PMID 31819097 .
- ^ Šimčíková D, Kocková L, Vackářová K, Těšínský M, Heneberg P (agosto de 2017). "Adaptación basada en evidencia de enfoques bioinformáticos para optimizar métodos que predicen los efectos de las sustituciones de aminoácidos no sinónimos en la glucocinasa" . Informes científicos . 7 (1) 9499.doi : 10.1038/ s41598-017-09810-0 . PMC 5573313 . PMID 28842611 .
- ↑ "TTP399 - VTV Therapeutics" . Sitio web corporativo de VTV Therapeutics . Consultado el 8 de abril de 2021 .
- ↑ Coghlan M, Leighton B (febrero de 2008). "Activadores de la glucoquinasa en el manejo de la diabetes". Expert Opinion on Investigational Drugs . 17 (2): 145– 167. doi : 10.1517/13543784.17.2.145 . PMID 18230050. S2CID 21028951 .
- ↑ Matschinsky FM (mayo de 2009). "Evaluación del potencial de los activadores de la glucoquinasa en la terapia de la diabetes". Nature Reviews. Drug Discovery . 8 (5): 399– 416. doi : 10.1038/nrd2850 . PMID 19373249. S2CID 40490126 .
- ↑ Filipski KJ, Pfefferkorn JA (agosto de 2014). "Una revisión de patentes de activadores de glucocinasa y disruptores de la interacción glucocinasa-proteína reguladora de la glucocinasa: 2011-2014". Expert Opinion on Therapeutic Patents . 24 (8): 875– 891. doi : 10.1517/13543776.2014.918957 . PMID 24821087 . S2CID 39201131 .
Enlaces externos
- Glaser G (24-01-2013). "Hiperinsulinismo familiar" . GeneReviews . Seattle, WA: Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301549. NBK1375.
- De León DD, Stanley CA (23 de enero de 2014). "Diabetes mellitus neonatal permanente" . En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (eds.). GeneReview . Seattle WA: Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301620. NBK1447.
Enlaces externos
- Glucoquinasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- genes humanos
- CE 2.7.1
- Familias de proteínas