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Articulo de referencia

HLA-DR

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HLA-DR es un receptor de superficie celular de clase II del MHC codificado por el complejo de antígenos leucocitarios humanos en la región 6p21.31 del cromosoma 6. El complejo formado por HLA-DR ( antígeno leucocitario humano - isotipo DR ) y un péptido, generalmente de entre 9 y 30 aminoácidos, constituye un ligando para el receptor de células T (TCR). Los HLA ( antígenos leucocitarios humanos ) se definieron originalmente como antígenos de superficie celular que median la enfermedad de injerto contra huésped . La identificación de estos antígenos ha propiciado un mayor éxito y una mayor longevidad en los trasplantes de órganos.

Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). [ 1 ] Una buena compatibilidad de estos antígenos entre el receptor y el donante es fundamental para lograr la supervivencia del injerto.

El alelo HLA-DR también está implicado en diversas enfermedades autoinmunes, así como en la susceptibilidad y la resistencia a las mismas. Además, está estrechamente vinculado al alelo HLA-DQ , y esta vinculación suele dificultar la identificación del factor causal principal de la enfermedad.

Las moléculas HLA-DR se regulan positivamente en respuesta a la señalización. En caso de infección, el péptido (como el péptido de la enterotoxina I estafilocócica) se une a una molécula DR y se presenta a algunos de los numerosos receptores de células T presentes en las células T colaboradoras. Estas células se unen entonces a antígenos en la superficie de las células B, estimulando así la proliferación de estas últimas.

Función

Ilustración del receptor DR presentando antígeno al TCR en una célula T colaboradora.

La función principal del HLA-DR es presentar antígenos peptídicos, potencialmente de origen extraño, al sistema inmunitario con el fin de inducir o suprimir las respuestas de las células T colaboradoras, que finalmente conducen a la producción de anticuerpos contra el mismo antígeno peptídico. Las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células B y células dendríticas ) son las células donde se suele encontrar el DR. El aumento de la cantidad de antígeno DR en la superficie celular suele ser una respuesta a la estimulación, por lo que el DR también es un marcador de estimulación inmunitaria.

Estructura

HLA-DR es un heterodímero αβ , un receptor de superficie celular , cuyas subunidades contienen dos dominios extracelulares, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Ambas cadenas, α y β, están ancladas a la membrana. El dominio N-terminal de la proteína madura forma una hélice alfa que constituye la parte expuesta del surco de unión, mientras que la región citoplasmática C-terminal interactúa con la otra cadena formando una lámina beta bajo el surco de unión, extendiéndose hasta la membrana celular. La mayoría de los puntos de contacto peptídico se encuentran en los primeros 80 residuos de cada cadena.

Genética

La genética del HLA-DR es compleja. El HLA-DR está codificado por varios loci y varios genes con funciones diferentes en cada locus. La cadena α del DR está codificada por el locus HLA-DRA . A diferencia de los otros loci DR, no existe variación funcional en los productos génicos maduros del DRA. (Nota: véase la tabla Número de alelos variantes de los loci HLA-DR ). Esto reduce las posibles combinaciones funcionales de aproximadamente 1400 a aproximadamente 400 ([la tabla no es exacta porque se añaden continuamente nuevos alelos; no todos los nuevos alelos son variantes funcionales de las subunidades maduras]).

ligando (péptido enterotoxina 1-C estafilocócica: pkyvkqntlklat) dentro del bolsillo de unión de DR αβ101
ligando (péptido enterotoxina estafilocócica 1-C: pkyvkqntlklat) dentro del bolsillo de unión de DR αβ 101

La cadena β DR [ 3 ] está codificada por 4 loci, sin embargo, no más de 3 loci funcionales están presentes en un solo individuo, y no más de dos en un solo cromosoma. A veces, un individuo puede poseer solo 2 copias del mismo locus, DRB1*. El locus HLA-DRB1 es ubicuo y codifica una gran cantidad de productos génicos funcionalmente variables ( HLA-DR1 a HLA-DR17 ). El locus HLA-DRB3 codifica la especificidad HLA-DR52 , es moderadamente variable y está asociado de forma variable con ciertos tipos de HLA-DRB1 . El locus HLA-DRB4 codifica la especificidad HLA-DR53 , tiene cierta variación y está asociado con ciertos tipos de HLA-DRB1 . El locus HLA-DRB5 codifica la especificidad HLA-DR51 , que es típicamente invariable, y está ligado a los tipos de HLA-DR2 .

  • enlace (Ver tabla)
    • DQA1 y DQB1
      • Existe desequilibrio de ligamiento para muchos tipos de DR-DQ .
    • Problemas de nomenclatura. Algunos estudios antiguos pueden referirse a DR15 o 16 como DR2 y a DQ5 y DQ6 como DQ1; por lo tanto, un haplotipo DR2-DQ1 generalmente se refiere a DR15-DQ6, pero podría referirse a DR16-DQ5. DR5 se usa para referirse a DR11 y DR12, en cuyo caso podría usarse DQ3. En estos casos, DQ3 casi siempre puede interpretarse como DQ7, pero DR5 es con mayor frecuencia DR11 y con menos frecuencia DR12. Existen problemas similares para DR6 frente a DR13 y DR14. DR6-DQ1 puede referirse a DR13-DQ6 o, con menos frecuencia, a DR14-DQ5, pero DR6-DQ3 o DR6-DQ7 generalmente se refieren a DR13-DQ7. Incluso la literatura más antigua tiene designaciones más confusas. Al observar el cambio en la asociación de enfermedades con la mejora de las pruebas, podemos ver cómo ha evolucionado la nomenclatura HLA a lo largo del tiempo.

Evolución y frecuencias alélicas

Existe un alto nivel de diversidad alélica en HLA-DRB1, siendo el segundo locus con mayor número de variantes alélicas, solo superado por HLA-B. Estos dos loci presentan la mayor tasa de variación de secuencia dentro del genoma humano. Esto significa que HLA-DRB1 evoluciona rápidamente, mucho más rápido que casi todos los demás loci codificadores de proteínas. Gran parte de la variación en HLA-DRB1 se produce en las posiciones de contacto peptídico en el surco de unión; como resultado, muchos de los alelos alteran la forma en que el DR se une a los ligandos peptídicos y modifican el repertorio al que cada receptor puede unirse. Esto implica que la mayoría de los cambios son de naturaleza funcional y, por lo tanto, están sujetos a selección. En la región HLA, los genes están bajo selección heterocigótica o equilibradora, aunque ciertos alelos parecen estar bajo selección positiva o negativa, ya sea en el pasado o en el presente.

Los HLA generalmente evolucionan mediante un proceso de conversión genética , que es una forma de recombinación genética de corto alcance o "abortiva" . Los motivos funcionales en los genes se intercambian para formar nuevos alelos y, con frecuencia, nuevas isoformas DR funcionalmente diferentes . El HLA-DR representa un ejemplo extremo de esto. Un estudio de los loci ligados al cromosoma X revela que la mayoría de los loci humanos se han fijado en los últimos 600 000 años, y los loci diploides han experimentado una proporción significativa de fijación en ese período.

El nivel de ramificación profunda en los loci ligados al cromosoma X indica que los loci estaban cerca de la fijación o fijados al final del cuello de botella de la población humana hace 100.000 a 150.000 años. El locus HLA-DR representa una excepción importante a esta observación. [ 5 ] Basándonos en la distribución de los principales grupos en la población humana, es posible afirmar que más de una docena de variantes principales sobrevivieron al cuello de botella de la población. Esta observación está respaldada por el concepto de un coeficiente de selección heterocigoto que opera en el HLA-DR, y en el locus HLA-DRB1 en mayor grado en relación con HLA-DQB1 y HLA-DPB1 . La mayoría de los alelos HLA presentes actualmente en la población humana pueden explicarse por la conversión genética entre estos tipos ancestrales antiguos, [ 6 ] algunos de los cuales persisten en la población actual.

Serogrupos

La tabla que aparece a continuación proporciona enlaces a subpáginas con información sobre la distribución, el vínculo genético y la asociación con enfermedades de los serogrupos HLA-DR.

Ligamiento interlocus DRB

El gen DRB1 está vinculado con otros loci DRB de cuatro maneras.

Referencias

  1. ↑ Solomon S, Pitossi F, Rao MS (2015). "Apostar por las células iPSC: ¿es factible y vale la pena?" . Stem Cell Reviews . 11 (1): 1– 10. doi : 10.1007/s12015-014-9574-4 . PMC 4333229. PMID 25516409 .  
  2. ↑ Klitz W, Maiers M, Spellman S, Baxter-Lowe LA, Schmeckpeper B, Williams TM, Fernandez-Vina M (2003). "Nuevos estándares de referencia de frecuencia de haplotipos HLA: tipificación de alta resolución y de gran tamaño de haplotipos HLA DR-DQ en una muestra de estadounidenses de ascendencia europea". Tissue Antigens . 62 (4): 296– 307. doi : 10.1034/j.1399-0039.2003.00103.x . PMID 12974796 . 
  3. ^ Marsh , SG; Alberto, ED; Bodmer, WF; Bontrop, RE; Dupont, B.; Erlich, HA; Fernández-Viña, M.; Geraghty, DE; Holdsworth, R.; Hurley, CK; Lau, M.; Lee, KW; Mach, B.; Maiers, M.; Mayr, WR; Müller, CR; Parham, P.; Petersdorf, EW; Sasazuki, T.; Strominger, JL; Svejgaard, A.; Terasaki, PI; Tiercy, JM; Trowsdale, J. (2010). «Nomenclatura de factores del sistema HLA, 2010» . Antígenos tisulares . 75 (4): 291– 455. doi : 10.1111/j.1399-0039.2010.01466.x . PMC 2848993 . PMID 20356336 .  
  4. ↑ Robinson J, Waller M, Parham P, de Groot N, Bontrop R, Kennedy L, Stoehr P, Marsh S (2003). "IMGT/HLA e IMGT/MHC: bases de datos de secuencias para el estudio del complejo mayor de histocompatibilidad" . Nucleic Acids Res . 31 (1): 311–4 . doi : 10.1093/nar/gkg070 . PMC 165517. PMID 12520010 .  
  5. ↑ Ayala F (1995). "El mito de Eva: biología molecular y orígenes humanos" (PDF) . Science . 270 (5244): 1930– 6. Bibcode : 1995Sci...270.1930A . doi : 10.1126/science.270.5244.1930 . PMID 8533083 . 
  6. ↑ Parham P, Ohta T (1996). "Biología poblacional de la presentación de antígenos por moléculas MHC de clase I". Science . 272 ​​(5258): 67– 74. Bibcode : 1996Sci...272...67P . doi : 10.1126/science.272.5258.67 . PMID 8600539 . S2CID 22209086 .  

Lecturas adicionales

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  • Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL, et  al. (2004). "El escape del VIH/VIS de la vigilancia inmunitaria: centrarse en Nef". actual. Res. VIH . 2 (2): 141– 51. doi : 10.2174/1570162043484924 . PMID 15078178 . 
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  • Stove V, Verhasselt B (2006). "Modelado de los efectos de Nef del VIH-1 en el timo". Curr. HIV Res . 4 (1): 57– 64. doi : 10.2174/157016206775197583 . PMID 16454711 . 
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