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Proteína de choque térmico alfa de 90 kDa (citosólica), miembro A1

La proteína de choque térmico HSP 90-alfa es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSP90AA1 . [ 5 ] [ 6 ] Función El gen HSP90AA1 codifica la proteína de choque...

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La proteína de choque térmico HSP 90-alfa es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSP90AA1 . [ 5 ] [ 6 ]

Función

El gen HSP90AA1 codifica la proteína de choque térmico alfa (Hsp90A) de 90 kDa, inducible por estrés en humanos. Complementada por el parálogo Hsp90B, de expresión constitutiva, que comparte más del 85 % de identidad en su secuencia de aminoácidos, la expresión de Hsp90A se inicia cuando una célula experimenta estrés proteotóxico. Una vez expresados, los dímeros de Hsp90A actúan como chaperonas moleculares que se unen a otras proteínas y las pliegan en sus estructuras tridimensionales funcionales. Esta capacidad de chaperona molecular de Hsp90A está impulsada por un ciclo de reordenamientos estructurales alimentado por la hidrólisis de ATP. La investigación actual sobre Hsp90A se centra en su papel como diana farmacológica debido a su interacción con un gran número de proteínas promotoras de tumores y su función en la adaptación al estrés celular.

Estructura genética

El HSP90AA1 humano está codificado en la cadena complementaria del cromosoma 14q32.33 y abarca más de 59 kbp. Existen varios pseudogenes de HSP90AA1 a lo largo del genoma humano, ubicados en los cromosomas 3, 4, 11 y 14. [ 7 ] El gen HSP90AA1 codifica dos transcritos de ARNm distintos que se inician a partir de sitios de inicio de transcripción (TSS) separados. Actualmente no se han verificado variantes de empalme de ARNm de HSP90AA1. La variante de transcripción 1 (TV1, NM_001017963.2) codifica la isoforma 1 de Hsp90A (NP_001017963) de 854 aminoácidos, observada con poca frecuencia, a partir de un transcrito de ARNm de 3887 pb que contiene 12 exones que abarcan 59 012 pb. La variante de transcripción 1 se encuentra justo al lado del gen WDR20, que está codificado en la hebra codificante opuesta. La variante de transcripción 2 (TV2, NM_005348.3) codifica la isoforma 2 (NP_005339), bien estudiada y compuesta por 732 aminoácidos, a partir de una transcripción de ARNm de 3366 pb que contiene 11 exones y abarca 6438 pb. DYNC1H1 codifica el producto génico en el otro extremo de HSP90AA1, que, casualmente, se ha descubierto que interactúa con Hsp90A. Hsp90A TV1 y TV2 son idénticas, excepto por 112 aminoácidos adicionales en el extremo N-terminal de la isoforma 1, codificados por sus dos primeros exones. La función del dominio N-terminal extendido en la isoforma 1 aún no se comprende. Esta información se obtuvo tanto de NCBI Gene como del navegador genómico UCSC.

Expresión

A pesar de compartir una secuencia de aminoácidos similar, la expresión de Hsp90A se regula de manera diferente a la de Hsp90B. Hsp90A es la isoforma inducible por estrés, mientras que Hsp90B se expresa constitutivamente. Varios elementos de choque térmico (HSE) se localizan río arriba de Hsp90A, lo que permite su expresión inducible. Los niveles de ARN medidos en líneas celulares obtenidas de pacientes con cáncer, así como en tejido normal, pueden consultarse en el Atlas de Proteínas Humanas .

Promotor

Actualmente se entiende que la transcripción del gen HSP90AA1 es inducida por estrés a través de la unión del factor de transcripción maestro (TF) HSF1 al promotor HSP90AA1. [ 8 ] Sin embargo, varios estudios específicos del promotor HSP90AA1 junto con un extenso análisis global del genoma humano indican que varios otros complejos de transcripción regulan la expresión del gen HSP90AA1. La expresión del gen HSP90AA1 junto con el gen HSP90AB1 de mamíferos se caracterizó por primera vez en células de ratón transformadas donde se demostró que HSP90AB1 se expresa constitutivamente 2,5 veces más que HSP90AA1 en condiciones normales. Sin embargo, tras un choque térmico, la expresión de HSP90AA1 aumentó 7,0 veces mientras que la de HSP90AB1 aumentó solo 4,5 veces. [ 9 ] El análisis detallado del promotor HSP90AA1 muestra que hay 2 elementos de choque térmico (HSE) dentro de 1200 pb del sitio de inicio de la transcripción. [ 10 ] [ 11 ] El HSE distal es necesario para la inducción del choque térmico y el HSE proximal funciona como un potenciador permisivo. Este modelo está respaldado por el análisis ChIP-SEQ de células en condiciones normales donde se encuentra HSF1 unido al HSE proximal y no detectado en el HSE distal. También se encuentra que el protooncogén MYC induce la expresión del gen HSP90AA1 y se une proximalmente al TSS como se verificó por ChIP-SEQ. El agotamiento de la expresión de Hsp90A indica que HSP90AA1 es necesario para la transformación impulsada por MYC. [ 12 ] En células de cáncer de mama, la hormona del crecimiento prolactina induce la expresión de HSP90AA1 a través de STAT5. [ 13 ] NF-κB o RELA también inducen la expresión de HSP90AA1 posiblemente explicando la capacidad de supervivencia de la transcripción impulsada por NF-κB. [ 14 ] Por el contrario, se ha descubierto que STAT1, el proto-supresor tumoral, inhibe la expresión de HSP90AA1 inducida por estrés. [ 15 ] Además de estos hallazgos, el análisis ChIP-SEQ del genoma humano indica que al menos 85 TF únicos se unen a las huellas de la ARN polimerasa II (POLR2A) asociadas con las regiones promotoras que impulsan la expresión de ambas variantes de transcripción de HSP90AA1. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Esto indica que la expresión del gen HSP90AA1 puede estar altamente regulada y ser compleja.

Interactoma

En conjunto, se predice que Hsp90A y Hsp90B interactúan con el 10% del proteoma eucariota. [ 20 ] En humanos, esto representa una red de aproximadamente 2000 proteínas interactuantes. Actualmente, se han documentado experimentalmente más de 725 interacciones para HSP90A y Hsp90B. [ 21 ] [ 22 ] Esta conectividad permite que Hsp90 funcione como un nodo de red que vincula diversas redes de interacción de proteínas. Dentro de estas redes, Hsp90 se especializa principalmente en el mantenimiento y la regulación de proteínas involucradas en la transducción de señales o el procesamiento de información. Estas incluyen factores de transcripción que inician la expresión génica, quinasas que transmiten información mediante la modificación postraduccional de otras proteínas y ligasas E3 que dirigen proteínas para su degradación a través del proteosoma. De hecho, un estudio reciente que utilizó el método LUMIER ha demostrado que Hsp90B humano interactúa con el 7% de todos los factores de transcripción, el 60% de todas las quinasas y el 30% de todas las ligasas E3. [ 23 ] Otros estudios han demostrado que Hsp90 interactúa con diversas proteínas estructurales, componentes ribosomales y enzimas metabólicas. [ 24 ] [ 25 ] También se ha encontrado que Hsp90 interactúa con un gran número de proteínas virales, incluidas las del VIH y el ÉBOLA. [ 26 ] [ 27 ] Esto sin mencionar las numerosas cochaperonas que modulan y dirigen la actividad de HSP90. [ 28 ] Pocos estudios se han centrado en discernir las interacciones proteicas únicas entre Hsp90A y HSP90B. [ 29 ] [ 30 ] El trabajo realizado en huevos de Xenopus y levadura ha demostrado que Hsp90A y Hsp90B difieren en las interacciones de cochaperona y cliente. [ 31 ] [ 32 ] Sin embargo, se entiende poco acerca de las funciones únicas delegadas a cada parálogo humano. El laboratorio de Picard ha agregado todos los datos de interacción de Hsp90 disponibles en el sitio web Hsp90Int.DB. [ 33 ] El análisis de ontología genética de los interactomas de Hsp90A y Hsp90B indica que cada parálogo está asociado con procesos biológicos únicos, funciones moleculares y componentes celulares.

Se ha demostrado que la proteína de choque térmico alfa de 90 kDa (citosólica), miembro A1, interactúa con:

Modificaciones postraduccionales

Las modificaciones postraduccionales tienen un gran impacto en la regulación de Hsp90. La fosforilación, la acetilación, la S-nitrosilación, la oxidación y la ubiquitinación son formas en que Hsp90 se modifica para modular sus múltiples funciones. Un resumen de estos sitios se puede encontrar en PhosphoSitePlus. [ 73 ] Muchos de estos sitios se conservan entre Hsp90A y Hsp90B. Sin embargo, existen algunas diferencias entre ambas que permiten que Hsp90A realice funciones específicas.

Se ha demostrado que la fosforilación de Hsp90 afecta su unión a clientes, co-chaperonas y nucleótidos. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] Se ha demostrado que ocurre una fosforilación específica de residuos de Hsp90A. Estos sitios de fosforilación únicos señalan a Hsp90A para funciones como la secreción, le permiten localizar regiones de daño en el ADN e interactuar con co-chaperonas específicas. [ 74 ] [ 77 ] [ 80 ] [ 81 ] La hiperacetilación también ocurre con Hsp90A, lo que conduce a su secreción y un aumento de la invasividad del cáncer. [ 82 ]

Importancia clínica

La expresión de Hsp90A también se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad. Se encuentran niveles elevados de Hsp90A en la leucemia, el cáncer de mama y de páncreas, así como en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] En las células T humanas, la expresión de HSP90AA1 aumenta por las citocinas IL-2, IL-4 e IL-13. [ 88 ] HSP90, junto con otras chaperonas y cochaperonas conservadas que interactúan para salvaguardar la proteostasis, se reprime en los cerebros humanos envejecidos. Se encontró que esta represión se exacerba aún más en los cerebros de pacientes con enfermedades neurodegenerativas de inicio en la edad, como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington. [ 89 ]

Cáncer

En las últimas dos décadas, HSP90 ha surgido como un objetivo interesante en la lucha contra el cáncer. HSP90 interactúa y apoya a numerosas proteínas que promueven la oncogénesis, lo que distingue a Hsp90 como un facilitador del cáncer, ya que se considera esencial para la transformación y progresión maligna. Además, a través de sus extensos interactomas, ambos parálogos están asociados con cada característica distintiva del cáncer. [ 90 ] [ 91 ] Sin embargo, el gen HSP90AA1 no está alterado en la mayoría de los tumores según el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). Actualmente, se ha encontrado que el cáncer de vejiga tiene el mayor número de alteraciones, seguido del cáncer de páncreas. [ 92 ] [ 93 ] Esto puede no ser sorprendente, ya que los niveles generales de expresión de Hsp90 se mantienen en un nivel tan alto en comparación con todas las demás proteínas dentro de la célula, [ 94 ] por lo tanto, aumentar aún más los niveles de Hsp90 puede no proporcionar ningún beneficio para el crecimiento del cáncer. Además, la secuenciación del genoma completo en todos los tipos de tumores y líneas celulares cancerosas revela que actualmente hay 115 mutaciones diferentes dentro del marco de lectura abierto HSP90AA1. Sin embargo, los efectos de estas mutaciones en la función de HSP90A siguen siendo desconocidos. Cabe destacar que en varios tumores el gen HSP90AA1 está delecionado homocigóticamente, lo que sugiere que estos tumores pueden tener un nivel reducido de malignidad. Esto está respaldado por un análisis comparativo del genoma completo de 206 pacientes con cáncer gástrico que informó que la pérdida de HSP90AA1 está asociada con resultados favorables después de la cirugía sola. [ 95 ] Esto respalda la posibilidad de que la ausencia de Hsp90A en biopsias tumorales pueda servir como un biomarcador de resultados clínicos positivos. [ 96 ] [ 97 ] Biológicamente, Hsp90A difiere de Hsp90B en que actualmente se entiende que Hsp90A funciona como un agente extracelular secretado en la cicatrización de heridas y la inflamación, además de sus funciones intracelulares. Estos dos procesos suelen ser secuestrados por el cáncer, lo que permite la motilidad, metástasis y extravasación de las células malignas. [ 98 ] La investigación actual sobre el cáncer de próstata indica que la Hsp90A extracelular transduce señales que promueven la inflamación crónica de los fibroblastos asociados al cáncer. Se entiende que esta reprogramación del medio extracelular que rodea a las células de adenocarcinoma maligno estimula la progresión del cáncer de próstata. La HSP90A extracelular induce inflamación a través de la activación de los programas de transcripción NF-κB (RELA) y STAT3, que incluyen las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-8. [ 99 ] Casualmente, NF-κB también induce la expresión de Hsp90A., [ 14] proporcionando así un modelo donde la Hsp90A recién expresada también sería secretada por el fibroblasto estimulado, creando así bucles de retroalimentación autocrina y paracrina positivos que resultan en una tormenta inflamatoria en el sitio de la malignidad. Este concepto requiere mayor atención, ya que podría explicar la correlación de los niveles elevados de Hsp90A en el plasma de pacientes con estadios avanzados de malignidad. [ 80 ]

Inhibidores de Hsp90

Hsp90 es aprovechada por las células cancerosas para apoyar oncoproteínas activadas, incluyendo muchas quinasas y factores de transcripción. Estos clientes a menudo están mutados, amplificados o translocados en la malignidad, y Hsp90 actúa para amortiguar estos estrés celulares inducidos por la transformación maligna. [ 90 ] [ 91 ] La inhibición de Hsp90 conduce a la degradación o inestabilidad de muchas de sus proteínas cliente. [ 100 ] Por lo tanto, Hsp90 se ha convertido en una diana atractiva para la terapia del cáncer. Como con todas las ATPasas, la unión e hidrólisis de ATP es esencial para la función de chaperona de Hsp90 in vivo. Los inhibidores de Hsp90 interfieren con este ciclo en sus etapas iniciales al reemplazar el ATP, lo que conduce a la ubiquitinación regulada y la degradación mediada por el proteasoma de la mayoría de las proteínas cliente. [ 101 ] [ 102 ] Por lo tanto, el bolsillo de unión de nucleótidos sigue siendo el más susceptible a la generación de inhibidores. [ 103 ] [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] [ 115 ] [ 116 ] [ 117 ] Hasta la fecha, hay 23 ensayos oncológicos activos de inhibidores de Hsp90, y 13 inhibidores de HSP90 están actualmente en evaluación clínica en pacientes con cáncer, 10 de los cuales han entrado en la clínica en los últimos años. [ 118 ] Si bien el bolsillo de unión de nucleótidos N-terminal de Hsp90 es el más estudiado y, por lo tanto, el objetivo, estudios recientes han sugerido que un segundo sitio de unión de ATP se encuentra en el extremo C-terminal de Hsp90. [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ] [ 122 ] [ 123 ] La focalización en esta región ha dado como resultado interacciones específicas reducidas entre Hsp90 y hormonas, y se ha demostrado que influye en la unión de nucleótidos de Hsp90. [ 124 ] [ 125 ]Aunque ninguno de los inhibidores de Hsp90 del extremo C ha llegado aún a la clínica, el uso de inhibidores de Hsp90 tanto del extremo N como del extremo C en combinación representa una nueva y prometedora estrategia para la quimioterapia. Aunque muchos de los inhibidores mencionados anteriormente comparten el mismo sitio de unión de Hsp90 (ya sea el extremo N o el C), se ha demostrado que algunos de estos fármacos acceden preferentemente a poblaciones distintas de Hsp90, que se diferencian por el grado de su modificación postraduccional. [ 126 ] [ 127 ] Aunque ningún inhibidor publicado ha logrado aún distinguir entre Hsp90A y Hsp90B, un estudio reciente ha demostrado que la fosforilación de un residuo particular en el extremo N de Hsp90 puede proporcionar especificidad de isoforma a la unión del inhibidor, [ 127 ] proporcionando así un nivel adicional de regulación para la focalización óptima de Hsp90.

Notas

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P07900 (proteína de choque térmico HSP 90-alfa) en el PDBe-KB .