reacción de Henry

La reacción de Henry es una reacción clásica de formación de enlaces carbono-carbono en química orgánica . Descubierta en 1895 por el químico belga Louis Henry (1834-1913), es la combinación de un nitroalcano y un aldehído o cetona en presencia de una base para formar β-nitroalcoholes . [ ^{1 ] [ 2 ] [ 3 ] Este} tipo de reacción también se conoce como reacción nitroaldólica (nitroalcano, aldehído y alcohol). Es casi análoga a la reacción aldólica que se había descubierto 23 años antes, que acopla dos compuestos carbonílicos para formar compuestos β-hidroxicarbonílicos conocidos como "aldoles" (aldehído y alcohol), con la única diferencia de que el grupo nitro sustituye al grupo carbonilo en las reacciones aldólicas. ^{[ 2 ] [ 4 ]} Además, el producto de la reacción de Henry puede sufrir deshidratación al calentarse, de forma análoga a las condensaciones aldólicas.

La reacción de Henry es una técnica útil en el campo de la química orgánica debido a la utilidad sintética de sus productos correspondientes, ya que pueden convertirse fácilmente en otros intermedios sintéticos útiles. Estas conversiones incluyen la deshidratación posterior para obtener nitroalquenos , la oxidación del alcohol secundario para obtener α-nitrocetonas o la reducción del grupo nitro para obtener β-aminoalcoholes. ^{[ 5 ]}

Muchos de estos usos se han ejemplificado en la síntesis de varios fármacos, incluyendo el betabloqueante ( S )-propranolol , ^{[ 6 ] [ 7 ]} el inhibidor de la proteasa del VIH Amprenavir (Vertex 478) y la construcción de la subunidad de carbohidratos de la clase de antibióticos antraciclinas, L-acosamina . ^{[ 7 ]} El esquema sintético de la síntesis de L-acosamina se puede encontrar en la sección Ejemplos de este artículo.

La reacción de Henry comienza con la desprotonación del nitroalcano en la posición del carbono α formando un nitronato . El pKa de la mayoría de los nitroalcanos en DMSO es aproximadamente 17. ^{[ 8 ] [ 9 ]} Aunque esta estructura es nucleofílica tanto en el carbono desprotonado como en los oxianiones del grupo nitro, ^{[ 10 ]} el resultado observado es que el carbono ataca al compuesto carbonílico. El β-nitroalcóxido resultante es protonado por el ácido conjugado de la base que originalmente desprotonó la estructura nitroalquílica, dando el β-nitroalcohol correspondiente como producto.

Todas las etapas de la reacción de Henry son reversibles. La ausencia de una etapa determinante en la reacción representa un problema práctico, ya que suelen producirse bajos rendimientos debido a que la reacción no se completa. Se han descrito diversas modificaciones que pueden mejorar esta situación. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

La figura siguiente ilustra uno de los modelos comúnmente aceptados para la estereoselectividad sin ninguna modificación a la reacción de Henry. En este modelo, la estereoselectividad está regida por el tamaño de los grupos R en el modelo (como una cadena de carbono), así como por un estado de transición que minimiza el dipolo al orientar el grupo nitro y el oxígeno carbonílico en posición anti entre sí (en lados opuestos de la molécula). Los grupos R desempeñan un papel en el estado de transición de la reacción de Henry: cuanto mayores sean los grupos R en cada uno de los sustratos, mayor será su tendencia a orientarse en direcciones opuestas (lo que comúnmente se denomina efectos estéricos ). ^{[ 3 ] [ 11 ]}

Debido a la reversibilidad de la reacción y a la tendencia a la fácil epimerización del átomo de carbono sustituido con nitro (entre otros factores), la reacción de Henry suele producir una mezcla de enantiómeros o diastereómeros . Por este motivo, las explicaciones de la estereoselectividad siguen siendo escasas sin alguna modificación de la reacción. ^{[ 3 ]} En los últimos años, la investigación se ha centrado en la modificación de la reacción de Henry para superar este reto sintético.

El primer ejemplo de una reacción de nitroaldol enantioselectiva se informó en 1992 utilizando catalizadores de Shibasaki . ^{[ 12 ]} Uno de los métodos más empleados para inducir enantio- o diastereoselectividad en la reacción de Henry es el uso de catalizadores metálicos quirales, en los que el grupo nitro y el oxígeno carbonílico se coordinan a un metal que está unido a una molécula orgánica quiral. Algunos metales que se han utilizado incluyen zinc, cobalto, cobre, magnesio y cromo. ^{[ 13 ]} Una representación de esta coordinación se ilustra arriba.

Una de las muchas características de la reacción de Henry que la hacen sintéticamente atractiva es que utiliza solo una cantidad catalítica de base para impulsar la reacción. Además, se puede utilizar una variedad de bases, incluyendo bases iónicas como hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metales alcalinos , y fuentes de anión fluoruro (por ejemplo, TBAF), o bases de aminas orgánicas no iónicas como TMG, DBU, DBN y PAP. La base y el disolvente utilizados no tienen una gran influencia en el resultado general de la reacción. ^{[ 2 ]}

Uno de los principales inconvenientes de la reacción de Henry es la posibilidad de que se produzcan reacciones secundarias. Además de la reversibilidad inherente de la reacción (o "retro-Henry"), que puede impedir que esta continúe, el β-nitroalcohol también puede sufrir deshidratación. En el caso de sustratos con impedimento estérico, también es posible que se produzca una autocondensación catalizada por bases ( reacción de Cannizzaro ). A continuación se muestra un esquema general de la reacción de Cannizzaro. ^{[ 2 ]}

Se han realizado diversas modificaciones a la reacción de Henry. Entre las más importantes se incluyen el uso de condiciones de alta presión y, en ocasiones, sin disolvente para mejorar la quimio- y regioselectividad ^{[ 2 ]} , y catalizadores metálicos quirales para inducir la enantio- o diastereoselectividad ^{[ 13 ]} . La reacción de aza-Henry también se utiliza para producir nitroaminas y puede ser una ruta sintética fiable para la síntesis de diaminas vecinales ^{[ 14 ] .}

Quizás una de las modificaciones sintéticamente más útiles de la reacción de Henry sea el uso de un organocatalizador . ^{[ 2 ] [ 13 ] [ 15 ]} El ciclo catalítico se muestra a continuación.

Benjamin List describió que, si bien esta es una explicación general, su breve revisión demuestra que constituye una explicación mecanicista plausible para casi todas las reacciones que involucran un organocatalizador. Un ejemplo de este tipo de reacción se ilustra en la sección de Ejemplos de este artículo.

Otras modificaciones incluyen la conversión de compuestos nitroalquilados no reactivos a sus dianiones correspondientes que reaccionarán más rápido con sustratos carbonílicos, las reacciones pueden acelerarse usando PAP como base, la utilización de la reactividad de aldehídos con nitroalcanos α,α-doblemente desprotonados para dar alcóxidos de nitronato que producen alcoholes nitro syn, y la generación de aniones nitronato en los que un átomo de oxígeno en el grupo nitro está protegido con sililo para producir alcoholes β-nitro anti en presencia de una fuente de anión fluoruro cuando reaccionan con un aldehído. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Aplicación industrial

En 1999, Menzel y colaboradores desarrollaron una ruta sintética para obtener L - acosamina , la subunidad de carbohidrato de la clase de antibióticos antraciclinas : ^{[ 7 ] [ 16 ]}

Aplicación industrial

Un producto de adición aldólica enantioselectiva puede obtenerse en síntesis asimétrica mediante la reacción de benzaldehído con nitrometano y un sistema catalítico que consiste en triflato de zinc como ácido de Lewis , diisopropiletilamina (DIPEA) y N -metilefedrina (NME) como ligando quiral . ^{[ 17 ]} Una variación diastereoselectiva de esta reacción se muestra a continuación. ^{[ 18 ]}

Síntesis total

En 2005, Barua y colaboradores completaron la síntesis total del potente inhibidor de aminopeptidasa, (–)-bestatina, con un rendimiento global del 26%, empleando la reacción asimétrica de Henry de Shibasaki como paso clave. (ilustrado a continuación) ^{[ 7 ] [ 19 ]}

Organocatálisis

En 2006, Hiemstra y colaboradores exploraron el uso de derivados de quinina como catalizadores asimétricos para la reacción entre aldehídos aromáticos y nitrometano. Mediante el uso de derivados específicos, lograron inducir la enantioselección directa a través del catalizador adecuado. ^{[ 20 ]}

Biocatálisis

En 2006, Purkarthofer et al. descubrieron que la ( S )-hidroxinitrilo liasa de Hevea brasiliensis cataliza la formación de ( S )-β-nitroalcoholes. ^{[ 21 ]} En 2011, Fuhshuku y Asano demostraron que la ( R )-hidroxinitrilo liasa selectiva de Arabidopsis thaliana podía catalizar la síntesis de ( R )-β-nitroalcoholes a partir de nitrometano y aldehídos aromáticos. ^{[ 22 ]}

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