Hepatotoxicidad

El paracetamol, también conocido como acetaminofeno y comercializado con los nombres de Tylenol y Panadol, suele ser bien tolerado en la dosis prescrita, pero la sobredosis es la causa más común de enfermedad hepática inducida por fármacos e insuficiencia hepática aguda en todo el mundo. ^{[ 12 ]} El daño al hígado no se debe al fármaco en sí, sino a un metabolito tóxico ( N -acetil- p -benzoquinona imina ( NAPQI )) producido por las enzimas del citocromo P-450 en el hígado. ^{[ 13 ]} En circunstancias normales, este metabolito se desintoxica mediante la conjugación con glutatión en la reacción de fase 2. En una sobredosis, se genera una gran cantidad de NAPQI, que supera el proceso de desintoxicación y provoca daño en las células hepáticas. El óxido nítrico también desempeña un papel en la inducción de la toxicidad. ^{[ 14 ]} El riesgo de daño hepático está influenciado por varios factores, incluyendo la dosis ingerida, la ingesta concomitante de alcohol u otras drogas, el intervalo entre la ingesta y el antídoto, etc. La dosis tóxica para el hígado es bastante variable de persona a persona y a menudo se cree que es menor en alcohólicos crónicos. ^{[ 15 ] [ 16 ]} La medición del nivel en sangre es importante para evaluar el pronóstico, ya que los niveles más altos predicen un peor pronóstico. La administración de acetilcisteína , un precursor del glutatión, puede limitar la gravedad del daño hepático al capturar el NAPQI tóxico. Aquellos que desarrollan insuficiencia hepática aguda aún pueden recuperarse espontáneamente, pero pueden requerir un trasplante si hay signos de mal pronóstico como encefalopatía o coagulopatía (ver Criterios del King's College ). ^{[ 17 ]}

Aunque los analgésicos individuales rara vez provocan daño hepático debido a su uso generalizado, los AINE han surgido como un grupo importante de fármacos que presentan hepatotoxicidad. Se han documentado reacciones tanto dependientes de la dosis como idiosincrásicas. ^{[ 18 ]} La aspirina y la fenilbutazona se asocian con hepatotoxicidad intrínseca; se han asociado reacciones idiosincrásicas con ibuprofeno, sulindac, fenilbutazona, piroxicam, diclofenaco e indometacina.

Los glucocorticoides reciben este nombre debido a su efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos. Promueven el almacenamiento de glucógeno en el hígado. El agrandamiento del hígado es un efecto secundario poco frecuente del uso prolongado de esteroides en niños. ^{[ 19 ]} El efecto clásico del uso prolongado, tanto en adultos como en niños , es la esteatosis hepática . ^{[ 20 ]}

La isoniazida (INH) es uno de los fármacos más utilizados para la tuberculosis ; se asocia con una elevación leve de las enzimas hepáticas en hasta el 20% de los pacientes y hepatotoxicidad grave en el 1-2% de los pacientes. ^{[ 21 ]}

También existen casos en los que otros fármacos derivados de la hidrazina , como el antidepresivo IMAO iproniazida , se asocian con daño hepático. ^{[ 22 ] [ 23 ]} La fenelzina se ha asociado con pruebas hepáticas anormales. ^{[ 24 ]} Pueden desarrollarse efectos tóxicos a partir de antibióticos, como la amoxicilina/ácido clavulánico . ^{[ 25 ] [ 26 ]}

Algunos ejemplos incluyen hongos que contienen alfa-amanitina , kava y mohos productores de aflatoxinas. Los alcaloides pirrolizidínicos , presentes en algunas plantas, pueden ser tóxicos. ^{[ 27 ] [ 28 ]} El extracto de té verde es una causa creciente de insuficiencia hepática debido a su inclusión en más productos. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

Ejemplos incluyen: Fruta de ackee , Bajiaolian , Alcanfor , Copaltra , Cicasina , Garcinia , ^{[ 32 ]} Hojas de kava , alcaloides pirrolizidínicos , Hojas de castaño de Indias , Valeriana , Consuelda . ^{[ 33 ] [ 34 ]} Remedios herbales chinos: Jin Bu Huan , Ephedra , Shou Wu Pian , Bai Xian Pi . ^{[ 35 ] [ 36 ]}

Algunos ejemplos son el arsénico , el tetracloruro de carbono y el cloruro de vinilo . ^{[ 37 ]}

El cuerpo humano somete la mayoría, pero no todos, los compuestos a diversos procesos químicos (es decir, metabolismo ) para hacerlos aptos para su eliminación. Esto implica transformaciones químicas para (a) reducir la solubilidad en grasas y (b) cambiar la actividad biológica. Aunque casi todos los tejidos del cuerpo tienen cierta capacidad para metabolizar sustancias químicas, el retículo endoplasmático liso del hígado es el principal "centro de eliminación metabólica" tanto para sustancias químicas endógenas (p. ej., colesterol , hormonas esteroides, ácidos grasos , proteínas ) como para sustancias exógenas (p. ej., fármacos, alcohol). ^{[ 40 ]} El papel central que desempeña el hígado en la eliminación y transformación de sustancias químicas lo hace susceptible al daño inducido por fármacos.

El metabolismo de los fármacos se divide generalmente en dos fases: fase 1 y fase 2. La reacción de fase 1 prepara el fármaco para la fase 2. Sin embargo, muchos compuestos pueden metabolizarse directamente en la fase 2 o excretarse sin que se produzcan reacciones de fase 2. La reacción de fase 1 implica oxidación , reducción , hidrólisis , hidratación y muchas otras reacciones químicas menos frecuentes. Estos procesos tienden a aumentar la solubilidad del fármaco en agua y pueden generar metabolitos más activos químicamente y/o potencialmente tóxicos. La mayoría de las reacciones de fase 2 tienen lugar en el citosol e implican la conjugación con compuestos endógenos mediante enzimas transferasas . La fase 1 suele ser más adecuada para la eliminación.

Un grupo de enzimas localizadas en el retículo endoplasmático, conocidas como citocromo P-450 , constituyen la familia más importante de enzimas metabolizadoras en el hígado. El citocromo P-450 no es una enzima única, sino que consta de una familia estrechamente relacionada de 50 isoformas ; seis de ellas metabolizan el 90% de los fármacos. ^{[ 41 ] [ 42 ]} Existe una enorme diversidad de productos génicos individuales del P-450, y esta heterogeneidad permite al hígado realizar la oxidación de una amplia gama de sustancias químicas (incluida la mayoría de los fármacos) en la fase 1. Tres características importantes del sistema P-450 desempeñan un papel en la toxicidad inducida por fármacos:

1. Diversidad genética:

Cada una de las proteínas P-450 es única y explica (en cierta medida) la variación en el metabolismo de los fármacos entre individuos. Deben considerarse las variaciones genéticas ( polimorfismo ) en el metabolismo de las P-450 cuando los pacientes presentan una sensibilidad o resistencia inusual a los efectos de los fármacos a dosis normales. Dicho polimorfismo también es responsable de la variabilidad en la respuesta a los fármacos entre pacientes de diferentes orígenes étnicos.

2. Cambio en la actividad enzimática:

Muchas sustancias pueden influir en el mecanismo de la enzima P-450. Los fármacos interactúan con esta familia de enzimas de diversas maneras. ^{[ 45 ]} Los fármacos que modifican la enzima citocromo P-450 se denominan inhibidores o inductores. Los inhibidores enzimáticos bloquean la actividad metabólica de una o varias enzimas P-450. Este efecto suele producirse de inmediato. Por otro lado, los inductores aumentan la actividad de la P-450 al incrementar la producción enzimática o, en el caso de la CYP2E1, al prevenir su degradación en el proteasoma . Generalmente, existe un retraso antes de que aumente la actividad enzimática. ^{[ 42 ]}

3. Inhibición competitiva:

Algunos fármacos pueden compartir la misma especificidad del citocromo P-450 y, por lo tanto, bloquear competitivamente su biotransformación. Esto puede provocar la acumulación de fármacos metabolizados por la enzima. Este tipo de interacción farmacológica también puede reducir la tasa de generación de metabolitos tóxicos.

Los productos químicos producen una amplia variedad de lesiones hepáticas clínicas y patológicas . Los marcadores bioquímicos (p. ej., alanina transferasa , fosfatasa alcalina y bilirrubina ) se utilizan a menudo para indicar daño hepático. La lesión hepática se define como un aumento en (a) el nivel de ALT más de tres veces el límite superior de la normalidad (LSN), (b) el nivel de ALP más del doble del LSN, o (c) el nivel de bilirrubina total más del doble del LSN cuando se asocia con un aumento de ALT o ALP. ^{[ 46 ] [ 47 ]} El daño hepático se clasifica además en tipos hepatocelular (predominantemente elevación inicial de la alanina transferasa ) y colestásico (aumento inicial de la fosfatasa alcalina). Sin embargo, no son mutuamente excluyentes y a menudo se encuentran tipos mixtos de lesiones.

A continuación se analizan los patrones histopatológicos específicos de las lesiones hepáticas causadas por fármacos.