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Xenotrasplante

El xenotrasplante ( xenos- del griego que significa "extranjero" o "extraño" [ 1 ] [ 2 ] ), o trasplante heterólogo , es el trasplante de células , tejidos u órganos vivos de un...

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El xenotrasplante ( xenos- del griego que significa "extranjero" o "extraño" [ 1 ] [ 2 ] ), o trasplante heterólogo , es el trasplante de células , tejidos u órganos vivos de una especie a otra. [ 3 ] Dichas células, tejidos u órganos se denominan xenoinjertos o xenotrasplantes . Se diferencia del alotrasplante (de otro individuo de la misma especie), el trasplante singénico o isotrasplante (injertos trasplantados entre dos individuos genéticamente idénticos de la misma especie) y el autotrasplante (de una parte del cuerpo a otra en la misma persona). El xenotrasplante es un método artificial para crear una quimera animal-humana , es decir, un ser humano con un subconjunto de células animales. En cambio, un individuo en el que cada célula contiene material genético de un ser humano y un animal se denomina híbrido humano-animal . [ 4 ]

Los xenoinjertos derivados de pacientes se crean mediante el xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunocomprometidos , y es una técnica de investigación frecuentemente utilizada en la investigación oncológica preclínica . [ 5 ]

El xenotrasplante humano ofrece un tratamiento potencial para la insuficiencia orgánica terminal , un problema de salud significativo en algunas partes del mundo industrializado . También plantea muchos problemas médicos, legales y éticos novedosos. [ 6 ] Una preocupación constante es que muchos animales, como los cerdos , tienen una esperanza de vida más corta que los humanos, lo que significa que sus tejidos envejecen más rápido. (Los cerdos tienen una esperanza de vida máxima de aproximadamente 27  años. [ 7 ] ) La transmisión de enfermedades ( xenozoonosis ) y la alteración permanente de la información genética de los animales también son motivos de preocupación. De manera similar a las objeciones a la experimentación con animales , los activistas por los derechos de los animales también se han opuesto al xenotrasplante por razones éticas. [ 8 ] Se han publicado algunos casos de xenotrasplante temporalmente exitosos. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Las válvulas cardíacas artificiales bioprotésicas generalmente se derivan de cerdos o bovinos , pero las células se matan mediante tratamiento con glutaraldehído antes de la inserción, [ 12 ] por lo que técnicamente no cumplen con la definición de xenotrasplante de la OMS de ser células vivas. [ 3 ]

Historia

Los primeros intentos serios de xenotrasplante (entonces llamado heterotrasplante) aparecieron en la literatura científica en 1905, cuando se trasplantaron secciones de riñón de conejo a un niño con enfermedad renal crónica . [ 13 ] En las dos primeras décadas del siglo XX, se publicaron varios esfuerzos posteriores para utilizar órganos de corderos, cerdos y primates. [ 13 ]

El interés científico en el xenotrasplante disminuyó cuando se describió la base inmunológica del proceso de rechazo de órganos. Las siguientes oleadas de estudios sobre el tema surgieron con el descubrimiento de fármacos inmunosupresores . Aún más estudios siguieron al primer trasplante renal exitoso de Joseph Murray en 1954 y los científicos, al enfrentarse por primera vez a las cuestiones éticas de la donación de órganos, aceleraron sus esfuerzos en la búsqueda de alternativas a los órganos humanos. [ 13 ]

Riñón no humano a un ser humano

El 16 de febrero de 1963, se realizó en Minneapolis el primer trasplante de un órgano animal no humano a un ser humano. Los cirujanos Claude R. Hitchcock y R. Joseph Kiser intentaron trasplantar un riñón de babuino a una mujer cuyo riñón humano previamente implantado (proveniente de un cadáver) no funcionaba correctamente. El riñón comenzó a funcionar con normalidad de inmediato y eliminó los desechos de su sangre. Su cuerpo rechazó el riñón cinco días después y falleció en marzo, tres semanas más tarde. [ 14 ]

A partir de octubre de 1963, médicos de la Universidad de Tulane intentaron trasplantes renales de primates no humanos en seis personas que estaban al borde de la muerte. La primera persona, una mujer de 32 años con una enfermedad renal crónica, recibió los riñones de un mono rhesus y los riñones "funcionaron bien durante siete días, luego fallaron", y la paciente murió más tarde a causa de su enfermedad. [ 15 ] El primer intento exitoso (uno en el que el paciente pudo salir del hospital y regresar a casa) con un chimpancé se realizó el 5 de noviembre en el Charity Hospital de Nueva Orleans por un equipo de 12 médicos de Tulane, liderado por Keith Reemtsma , y ​​el paciente, un estibador de 44 años llamado Jefferson Davis, salió del hospital el 17 de diciembre después de una recuperación de seis semanas. [ 16 ] Después de este y varios intentos posteriores fallidos de usar primates como donantes de órganos y el desarrollo de un programa de obtención de órganos de cadáveres en funcionamiento, el interés en el xenotrasplante para la insuficiencia renal se disipó. [ 13 ] De los 13 trasplantes de riñón realizados por Keith Reemtsma , un receptor vivió nueve meses. [ 17 ]

Corazón no humano a un ser humano

Una niña estadounidense conocida como " Baby Fae ", con síndrome de hipoplasia del ventrículo izquierdo, fue la primera bebé en recibir un xenotrasplante, al recibir un corazón de babuino el 26 de octubre de 1984. [ 18 ] El procedimiento fue realizado por Leonard Lee Bailey en el Centro Médico de la Universidad de Loma Linda en Loma Linda, California . Fae murió 21 días después, el 15 de noviembre, [ 19 ] debido a un rechazo humoral del injerto , que se cree fue causado principalmente por una incompatibilidad del grupo sanguíneo ABO , considerada inevitable debido a la rareza de los babuinos de tipo O. El injerto estaba destinado a ser temporal, pero desafortunadamente no se pudo encontrar un aloinjerto de reemplazo adecuado a tiempo. Si bien el procedimiento en sí no impulsó el progreso del xenotrasplante, sí puso de manifiesto la insuficiencia de órganos para bebés. La historia tuvo tal impacto que la crisis de escasez de órganos para bebés mejoró en ese momento. [ 20 ] [ 17 ]

Corazón, pulmones y riñones no humanos a un ser humano

El primer trasplante de corazón en un ser humano jamás realizado fue por Hardy en 1964, utilizando un corazón de chimpancé, pero el paciente murió en 2 horas. [ 17 ] El primer trasplante de corazón, pulmones y riñones de un cerdo no modificado genéticamente [ 21 ] [ 22 ] a un ser humano se realizó en Sonapur, Assam a mediados de diciembre de 1996, y se anunció en enero de 1997. [ 21 ] El receptor fue Purno Saikia, un hombre de 32 años con una enfermedad terminal; murió de múltiples infecciones poco después de la operación. [ 21 ] [ 23 ] El cirujano cardiotorácico indio Dhani Ram Baruah y dos de sus asociados, Jonathan Ho Kei-shing (del Instituto Médico Príncipe de Gales con sede en Hong Kong) [ 24 ] y CS James, realizaron las cirugías. [ 21 ] Baruah afirmó que Saikia no había respondido a la cirugía convencional y que el paciente y su familia habían consentido el procedimiento. [ 25 ]

Los tres implicados en la cirugía fueron arrestados el 9 de enero de 1997, [ 21 ] por la presunta violación de la Ley de Trasplante de Órganos y Tejidos Humanos de 1994. [ 21 ] [ 26 ] Baruah fue desestimado en los círculos médicos como un "científico loco" y el procedimiento fue calificado de "farsa". Baruah firmó una declaración en la que afirmaba no haber realizado ningún trasplante, pero luego alegó que la confesión le había sido obtenida bajo coacción. [ 25 ] [ 22 ] Fueron declarados culpables de procedimiento poco ético y homicidio culposo y encarcelados durante 40 días. [ 27 ] También se descubrió que el instituto quirúrgico de Dhani Ram Baruah carecía del registro necesario. [ 28 ]

Los críticos afirmaron que las afirmaciones y los procedimientos médicos de Dhani Bam Baruah no fueron tomados en serio ni aceptados por la comunidad científica porque nunca sometió sus hallazgos a una revisión científica por pares . [ 29 ] En 1992, se produjeron denuncias previas de violaciones éticas durante cirugías realizadas en Hong Kong por Baruah y Ho, cuando implantaron válvulas cardíacas, desarrolladas por Baruah, hechas de tejido animal. Un año después, seis pacientes fallecieron. El Asian Medical News informó que se expresaron "serias preocupaciones" sobre "el procedimiento y la ética de la implementación". [ 22 ]

Riñón no humano modificado genéticamente trasplantado a un ser humano.

En septiembre de 2021, cirujanos liderados por Robert Montgomery realizaron el primer xenotrasplante de riñón de cerdo genéticamente modificado a un ser humano con muerte cerebral en NYU Langone Health sin signos de rechazo inmediato (en parte porque también se trasplantó la glándula timo del cerdo). [ 30 ] El riñón se obtuvo de un cerdo con una sola modificación genética: la eliminación de alfa-gal . [ 31 ]

En julio de 2023, cirujanos del Instituto de Trasplantes NYU Langone realizaron un trasplante de riñón de cerdo genéticamente modificado (junto con el timo del cerdo que se encontraba debajo) a un paciente declarado con muerte cerebral pero conectado a un respirador. [ 32 ] El paciente había consentido previamente ser donante de órganos, pero sus tejidos no se consideraron aptos para el trasplante. El riñón provenía de un animal con un gen inactivado para la producción de azúcares alfa-gal , que se ha relacionado con la respuesta inmunitaria al tejido de mamíferos. [ 33 ] Para asegurar que la función renal solo dependiera del riñón de cerdo, el equipo extirpó ambos riñones del paciente. El equipo informó que el riñón ha mantenido un funcionamiento óptimo durante más de un mes, como lo demuestran las pruebas rutinarias de creatinina y las biopsias semanales. El equipo planea monitorear al paciente durante otro mes, pendiente de la aprobación del comité de ética y su familia.

En marzo de 2024, Richard Slayman , un paciente cuyo trasplante de riñón humano había fallado, recibió un xenotrasplante de riñón de cerdo genéticamente modificado por cirujanos del Hospital General de Massachusetts . [ 34 ] [ 35 ] Este riñón tiene 69 ediciones genómicas (3 inactivaciones de genes, 7 inserciones de genes humanos y 59 copias de la inactivación del retrovirus porcino) realizadas por eGenesis, Inc. [ 36 ] Slayman murió unos meses después por causas no relacionadas, sin rechazo aparente del riñón. [ 37 ] [ 38 ] Mientras tanto, en abril de 2024, Lisa Pisano se convirtió en la segunda persona en recibir un trasplante de riñón de este tipo. [ 37 ] [ 39 ] Debido a "desafíos únicos" relacionados con una bomba cardíaca mecánica que recibió junto con el riñón, su riñón tuvo que ser extirpado debido a un "flujo sanguíneo insuficiente" a finales de mayo. [ 40 ] La medicación también deterioró el riñón, lo que provocó su rechazo . [ 41 ]

En 2025, Tim Andrews y Bill Stewart recibieron riñones de cerdo modificados genéticamente por cirujanos del Hospital General de Massachusetts. [ 42 ] [ 43 ] Andrews vivió con el riñón durante 271 días, duplicando el récord anterior de 130 días para un trasplante de riñón de cerdo, pero quedándose a las puertas del récord de xenotrasplante de 273 días para un trasplante de riñón de chimpancé en 1964. [ 44 ] [ 45 ] El riñón fue extirpado en octubre de 2025 debido al rechazo, y Andrews recibió posteriormente un trasplante de riñón humano en enero de 2026. [ 46 ] "Basándose en las lecciones aprendidas de estos primeros casos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha otorgado la aprobación a la empresa de biotecnología eGenesis para iniciar un ensayo clínico que trasplantará riñones de cerdo modificados genéticamente a 30 pacientes de 50 años o más que se encuentran en diálisis mientras esperan un riñón humano." [ 43 ]

Corazón no humano modificado genéticamente trasplantado a un ser humano.

En enero de 2022, médicos liderados por el cirujano cardiotorácico Bartley P. Griffith y Muhammad M. Mohiuddin [ 47 ] del Centro Médico de la Universidad de Maryland y la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland realizaron un trasplante de corazón de un cerdo genéticamente modificado a un paciente terminal, David Bennett Sr., quien no era candidato para un trasplante de corazón humano estándar. El cerdo había sido sometido a una edición genética específica para eliminar las enzimas responsables de producir antígenos de azúcar que provocan el rechazo hiperagudo de órganos en humanos. El organismo regulador médico de EE. UU. otorgó una autorización especial para realizar el procedimiento bajo criterios de uso compasivo . [ 48 ] El receptor falleció dos meses después del trasplante. [ 49 ]

En junio y julio de 2022, cirujanos de NYU Langone Health realizaron dos trasplantes de corazón de cerdo genéticamente modificado a personas recientemente fallecidas. [ 50 ] Los corazones provenían de cerdos que tenían las mismas 10 modificaciones genéticas utilizadas en el xenotrasplante de corazón del Centro Médico de la Universidad de Maryland en enero de 2022. Los tres corazones provenían de Revivicor, Inc., una instalación con sede en Blacksburg, Virginia, y una subsidiaria de United Therapeutics . [ 51 ]

El 20 de septiembre de 2023, cirujanos del Centro Médico de la Universidad de Maryland en Baltimore realizaron un trasplante de corazón de un cerdo genéticamente modificado a Lawrence Faucette, un paciente con cardiopatía terminal que no era candidato para un trasplante de corazón tradicional. El 30 de octubre de 2023, Faucette falleció tras presentar signos de rechazo del órgano. [ 52 ]

Usos potenciales

La escasez mundial de órganos para trasplantes clínicos provoca que entre el 20 % y el 35 % de los pacientes que necesitan un órgano de reemplazo fallezcan en la lista de espera. [ 53 ] Ciertos procedimientos, algunos de los cuales se están investigando en ensayos clínicos iniciales, buscan utilizar células o tejidos de otras especies para tratar enfermedades graves y debilitantes como el cáncer , la diabetes , la insuficiencia hepática y la enfermedad de Parkinson . Si se perfecciona la vitrificación , podría permitir el almacenamiento a largo plazo de células, tejidos y órganos xenogénicos, facilitando así su disponibilidad para trasplantes.

Los xenotrasplantes podrían salvar a 100 000 pacientes que esperan órganos donados. [ 43 ] El órgano animal, por ejemplo, de un cerdo, podría ser (y ha sido) alterado genéticamente con genes humanos para engañar al sistema inmunitario del paciente y lograr que lo acepte como parte de su propio cuerpo. [ 54 ] [ 43 ] Han resurgido debido a la escasez de órganos disponibles y la constante lucha para evitar que los sistemas inmunitarios rechacen los alotrasplantes. Por lo tanto, los xenotrasplantes son potencialmente una alternativa más eficaz. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

El xenotrasplante de células tumorales humanas en ratones inmunocomprometidos es una técnica de investigación frecuentemente utilizada en la investigación oncológica. [ 58 ] Se utiliza para predecir la sensibilidad del tumor trasplantado a diversos tratamientos contra el cáncer; varias empresas ofrecen este servicio, incluido el Laboratorio Jackson . [ 59 ]

Se han trasplantado órganos humanos a animales como una poderosa técnica de investigación para estudiar la biología humana sin dañar a los pacientes. Esta técnica también se ha propuesto como una fuente alternativa de órganos humanos para futuros trasplantes en pacientes. [ 60 ] Por ejemplo, investigadores del Instituto de Investigación Ganogen trasplantaron riñones fetales humanos a ratas, las cuales demostraron función y crecimiento que les permitieron sobrevivir. [ 5 ]

Donantes potenciales de órganos animales

Dado que son los parientes más cercanos a los humanos, los primates no humanos fueron considerados inicialmente como una fuente potencial de órganos para el xenotrasplante a humanos. Los chimpancés fueron considerados originalmente la mejor opción, ya que sus órganos son de tamaño similar y tienen buena compatibilidad de grupo sanguíneo con los humanos, lo que los convierte en candidatos potenciales para xenotransfusiones . Sin embargo, dado que los chimpancés están catalogados como especie en peligro de extinción , se buscaron otros donantes potenciales. Los babuinos son más accesibles, pero poco prácticos como donantes potenciales. Los problemas incluyen su menor tamaño corporal, la infrecuencia del grupo sanguíneo O (el donante universal), su largo período de gestación y su número generalmente pequeño de crías. Además, un problema importante con el uso de primates no humanos es el mayor riesgo de transmisión de enfermedades, dado que están tan estrechamente relacionados con los humanos. [ 61 ]

Actualmente se considera que los cerdos ( Sus scrofa domesticus ) son los mejores candidatos para la donación de órganos. El riesgo de transmisión de enfermedades entre especies disminuye debido a su mayor distancia filogenética con respecto a los humanos. [ 1 ] Los cerdos tienen períodos de gestación relativamente cortos, camadas grandes y son fáciles de criar, lo que los hace fácilmente disponibles. [ 62 ] Son económicos y fáciles de mantener en instalaciones libres de patógenos, y las herramientas actuales de edición genética están adaptadas a los cerdos para combatir el rechazo y las posibles zoonosis . [ 62 ] Los órganos de los cerdos son anatómicamente comparables en tamaño, y es menos probable que surjan nuevos agentes infecciosos ya que han estado en contacto cercano con los humanos a través de la domesticación durante muchas generaciones. [ 63 ] Los tratamientos obtenidos de cerdos han demostrado ser exitosos, como la insulina derivada de cerdos para pacientes con diabetes mellitus. [ 64 ] Cada vez más, los cerdos genéticamente modificados se están convirtiendo en la norma, lo que plantea dudas morales, pero también aumenta la tasa de éxito del trasplante. [ 65 ] Los experimentos actuales en xenotrasplante utilizan con mayor frecuencia cerdos como donantes y babuinos como modelos humanos. En 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aprobó una modificación genética de los cerdos para que no produzcan azúcares alfa-gal . [ 66 ] Se han utilizado órganos de cerdo para trasplantes de riñón y corazón en humanos. [ 48 ] [ 30 ] [ 34 ] [ 39 ] [ 52 ]

Barreras y problemas

barreras inmunológicas

Hasta el 20 de septiembre de 2025, ningún ensayo de xenotrasplante ha tenido éxito durante más de 238 días debido a los muchos obstáculos que surgen de la respuesta del sistema inmunitario del receptor , aunque al menos dos pacientes aún no han rechazado sus xenotrasplantes y siguen sin diálisis. [ 43 ] . Las xenozoonosis son una de las mayores amenazas de rechazo, ya que son infecciones xenogénicas. La introducción de estos microorganismos es un gran problema que lleva a infecciones fatales y luego al rechazo de los órganos. [ 67 ] Esta respuesta, que generalmente es más extrema que en los alotrasplantes, finalmente resulta en el rechazo del xenoinjerto, y en algunos casos puede resultar en la muerte inmediata del receptor. Hay varios tipos de rechazo a los que se enfrentan los xenoinjertos de órganos, estos incluyen rechazo hiperagudo, rechazo vascular agudo, rechazo celular y rechazo crónico.

Una respuesta rápida, violenta e hiperaguda se produce como resultado de los anticuerpos presentes en el organismo huésped. Estos anticuerpos se conocen como anticuerpos naturales xenorreactivos (XNA). [ 1 ]

Rechazo hiperagudo

Este tipo de rechazo rápido y violento se produce en cuestión de minutos u horas después del trasplante. Está mediado por la unión de anticuerpos naturales xenorreactivos (XNA) al endotelio del donante, lo que provoca la activación del sistema del complemento humano , resultando en daño endotelial, inflamación, trombosis y necrosis del trasplante. Los XNA se producen y comienzan a circular en la sangre de los recién nacidos, tras la colonización del intestino por bacterias con residuos de galactosa en sus paredes celulares. La mayoría de estos anticuerpos son de la clase IgM , pero también incluyen IgG e IgA . [ 63 ]

El epítopo al que se dirigen los XNA es una fracción de galactosa unida mediante enlace α, galactosa-alfa-1,3-galactosa (también llamada epítopo α-Gal), producida por la enzima alfa- galactosiltransferasa . [ 68 ] La mayoría de los no primates contienen esta enzima; por lo tanto, este epítopo está presente en el epitelio del órgano y es percibido como un antígeno extraño por los primates, que carecen de la enzima galactosiltransferasa. En el xenotrasplante de cerdo a primate, los XNA reconocen glicoproteínas porcinas de la familia de las integrinas. [ 63 ]

La unión de los XNA inicia la activación del complemento a través de la vía clásica del complemento . La activación del complemento provoca una cascada de eventos que conducen a: destrucción de las células endoteliales, degranulación plaquetaria, inflamación, coagulación, depósito de fibrina y hemorragia. El resultado es trombosis y necrosis del xenoinjerto. [ 63 ]

El rechazo hiperagudo es una respuesta inmunitaria grave e inmediata que se produce cuando un órgano trasplantado, como un riñón de cerdo, es atacado y destruido rápidamente por el sistema inmunitario del receptor. En el contexto del xenotrasplante de riñón de cerdo, este tipo de rechazo se desencadena por anticuerpos preexistentes en la sangre del receptor que reconocen y se unen a antígenos en la superficie de las células del riñón de cerdo. Estos antígenos, que son extraños para el sistema inmunitario humano, incluyen ciertos carbohidratos y proteínas que no están presentes en los tejidos humanos. La unión de estos anticuerpos activa el sistema del complemento, lo que desencadena una cascada de eventos que causan coagulación e inflamación generalizadas en los vasos sanguíneos del órgano trasplantado. Como resultado, el riñón se vuelve rápidamente isquémico (con flujo sanguíneo insuficiente) y sufre daños agudos, lo que a menudo resulta en la pérdida inmediata del órgano.

El rechazo hiperagudo puede afectar gravemente al cuerpo del receptor, provocando la insuficiencia renal rápida y completa del riñón trasplantado. Esta insuficiencia no solo compromete el objetivo del trasplante, que es restaurar la función renal, sino que también supone graves riesgos para la salud del receptor. La pérdida repentina de la función renal puede provocar la acumulación de productos de desecho y líquidos en el cuerpo, causando síntomas como hinchazón, desequilibrios electrolíticos y posibles complicaciones potencialmente mortales. Además, el rechazo hiperagudo requiere intervención médica inmediata, lo que a menudo conlleva la extirpación del riñón rechazado y la necesidad de explorar opciones de tratamiento alternativas, como volver a la diálisis o buscar otro trasplante. [ 69 ]

Superar el rechazo hiperagudo

Dado que el rechazo hiperagudo representa una barrera tan importante para el éxito de los xenoinjertos, se están investigando diversas estrategias para superarlo:

Interrupción de la cascada del complemento

  • La cascada del complemento del receptor puede inhibirse mediante el uso de factor de veneno de cobra (que agota C3 ), receptor soluble del complemento tipo 1, anticuerpos anti- C5 o inhibidor de C1 (C1-INH). Las desventajas de este enfoque incluyen la toxicidad del factor de veneno de cobra y, lo que es más importante, que estos tratamientos privarían al individuo de un sistema del complemento funcional. [ 1 ]

Órganos transgénicos (cerdos modificados genéticamente)

  • Ratones knockout de 1,3 galactosil transferasa: estos cerdos no contienen el gen que codifica la enzima responsable de la expresión de la porción inmunogénica gal-α-1,3Gal (el epítopo α-Gal). [ 70 ]
  • Aumento de la expresión de H-transferasa ( α-1,2-fucosiltransferasa ), una enzima que compite con la galactosiltransferasa. Los experimentos han demostrado que esto reduce la expresión de α-Gal en un 70%. [ 71 ]
  • Expresión de reguladores del complemento humano ( CD55 , CD46 y CD59 ) para inhibir la cascada del complemento. [ 72 ]
  • La plasmaféresis, aplicada en humanos para eliminar la 1,3-galactosiltransferasa, reduce el riesgo de activación de células efectoras como los linfocitos T citotóxicos (células T CD8), la activación de la vía del complemento y la hipersensibilidad de tipo retardado (HTR).

Rechazo vascular agudo

También conocido como rechazo xenoactivo retardado, este tipo de rechazo ocurre en xenoinjertos discordantes dentro de 2 a 3 días, si se previene el rechazo hiperagudo. El proceso es mucho más complejo que el rechazo hiperagudo y actualmente no se comprende completamente. El rechazo vascular agudo requiere síntesis de proteínas de novo y está impulsado por interacciones entre las células endoteliales del injerto y los anticuerpos, macrófagos y plaquetas del huésped. La respuesta se caracteriza por un infiltrado inflamatorio compuesto principalmente por macrófagos y células asesinas naturales (con un pequeño número de células T ), trombosis intravascular y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos. [ 68 ]

La unión de los XNA mencionados anteriormente al endotelio del donante conduce a la activación de los macrófagos del huésped, así como del propio endotelio. La activación del endotelio se considera de tipo II, ya que implica la inducción génica y la síntesis de proteínas. La unión de los XNA conduce finalmente al desarrollo de un estado procoagulante, la secreción de citocinas y quimiocinas inflamatorias , así como la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria como la E-selectina , la molécula de adhesión intercelular-1 ( ICAM-1 ) y la molécula de adhesión de células vasculares-1 ( VCAM-1 ). [ 63 ]

Esta respuesta se perpetúa aún más, ya que la unión normal entre las proteínas reguladoras y sus ligandos ayuda a controlar la coagulación y las respuestas inflamatorias. Sin embargo, debido a incompatibilidades moleculares entre las moléculas de la especie donante y la receptora (como las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad porcino y las células asesinas naturales humanas), esto puede no ocurrir. [ 68 ]

Superar el rechazo vascular agudo

Debido a su complejidad, el uso de fármacos inmunosupresores junto con una amplia gama de enfoques es necesario para prevenir el rechazo vascular agudo, e incluye la administración de un inhibidor sintético de la trombina para modular la trombogénesis, la eliminación de anticuerpos antigalactosa (XNA) mediante técnicas como la inmunoadsorción, para prevenir la activación de las células endoteliales, y la inhibición de la activación de macrófagos (estimulados por células T CD4 + ) y células NK (estimuladas por la liberación de IL-2). Por lo tanto, el papel de las moléculas del MHC y las respuestas de las células T en la activación tendría que reevaluarse para cada combinación de especies. [ 68 ]

Alojamiento

La acomodación, que es la supervivencia del xenoinjerto a pesar de la presencia de anticuerpos anti-xeno circulantes (XNA), es posible si se evita el rechazo vascular hiperagudo y agudo. El injerto recibe un respiro del rechazo humoral [ 73 ] cuando se interrumpe la cascada del complemento, se eliminan los anticuerpos circulantes, se modifica su función o se produce un cambio en la expresión de antígenos de superficie en el injerto. Esto permite que el xenoinjerto regule positivamente y exprese genes protectores, que contribuyen a la resistencia a las lesiones, como la hemooxigenasa-1 (una enzima que cataliza la degradación del hemo). [ 63 ]

Rechazo celular

El rechazo del xenoinjerto en el rechazo vascular hiperagudo y agudo se debe a la respuesta del sistema inmunitario humoral , ya que esta respuesta es desencadenada por los XNA. El rechazo celular se basa en la inmunidad celular y está mediado por células asesinas naturales que se acumulan en el xenoinjerto y lo dañan, así como por linfocitos T que se activan mediante moléculas del MHC a través del xenoreconocimiento directo e indirecto.

En el reconocimiento xenogénico directo, las células presentadoras de antígeno del xenoinjerto presentan péptidos a las células T CD4 + del receptor a través de moléculas MHC de clase II xenogénicas, lo que resulta en la producción de interleucina 2 (IL-2). El reconocimiento xenogénico indirecto implica la presentación de antígenos del xenoinjerto por las células presentadoras de antígeno del receptor a las células T CD4 + . Los antígenos de las células del injerto fagocitadas también pueden ser presentados por las moléculas MHC de clase I del huésped a las células T CD8 + . [ 1 ] [ 74 ]

La intensidad del rechazo celular en los xenoinjertos sigue siendo incierta; sin embargo, se espera que sea mayor que en los aloinjertos debido a las diferencias en los péptidos entre los distintos animales. Esto conlleva un mayor número de antígenos potencialmente reconocidos como extraños, lo que provoca una mayor respuesta xenogénica indirecta. [ 1 ]

Superar el rechazo celular

Una estrategia propuesta para evitar el rechazo celular es inducir la falta de respuesta del donante mediante quimerismo hematopoyético. [ 54 ] Las células madre del donante se introducen en la médula ósea del receptor, donde coexisten con las células madre del receptor. Las células madre de la médula ósea dan origen a células de todos los linajes hematopoyéticos, a través del proceso de hematopoyesis . Las células progenitoras linfoides se crean mediante este proceso y se desplazan al timo, donde la selección negativa elimina las células T que se encuentran reactivas a lo propio. La existencia de células madre del donante en la médula ósea del receptor hace que las células T reactivas del donante se consideren autorreactivas y sufran apoptosis . [ 1 ]

rechazo crónico

El rechazo crónico es lento y progresivo, y suele ocurrir en trasplantes que sobreviven a las fases iniciales de rechazo. [ 68 ] Los científicos aún no comprenden del todo cómo funciona exactamente el rechazo crónico; la investigación en esta área es difícil, ya que los xenoinjertos rara vez sobreviven más allá de las fases iniciales de rechazo agudo. No obstante, se sabe que los XNA y el sistema del complemento no están involucrados principalmente. [ 68 ] La fibrosis en el xenoinjerto se produce como resultado de reacciones inmunitarias, citocinas (que estimulan los fibroblastos) o cicatrización (tras la necrosis celular en el rechazo agudo). Quizás la principal causa del rechazo crónico sea la arteriosclerosis . Los linfocitos, que previamente fueron activados por antígenos en la pared vascular del injerto, activan los macrófagos para secretar factores de crecimiento del músculo liso. Esto da como resultado una acumulación de células musculares lisas en las paredes vasculares, causando el endurecimiento y estrechamiento de los vasos dentro del injerto. El rechazo crónico conduce a cambios patológicos en el órgano, y es la razón por la que los trasplantes deben reemplazarse después de tantos años. [ 74 ] También se prevé que el rechazo crónico sea más agresivo en los xenotrasplantes en comparación con los alotrasplantes. [ 75 ]

Coagulación desregulada

Se han realizado esfuerzos exitosos para crear ratones knockout sin α1,3GT; la reducción resultante en el epítopo αGal altamente inmunogénico ha dado como resultado una reducción en la aparición del rechazo hiperagudo, pero no ha eliminado otras barreras para el xenotrasplante, como la coagulación desregulada, también conocida como coagulopatía . [ 76 ]

Los diferentes xenotrasplantes de órganos dan lugar a distintas respuestas en la coagulación. Por ejemplo, los trasplantes de riñón producen un mayor grado de coagulopatía , o alteración de la coagulación, que los trasplantes cardíacos, mientras que los xenoinjertos de hígado producen trombocitopenia grave , causando la muerte del receptor en pocos días debido a hemorragias. [ 76 ] Un trastorno de la coagulación alternativo, la trombosis , puede ser iniciado por anticuerpos preexistentes que afectan al sistema anticoagulante de la proteína C. Debido a este efecto, los donantes porcinos deben someterse a un cribado exhaustivo antes del trasplante. Los estudios también han demostrado que algunas células de trasplante porcino son capaces de inducir la expresión del factor tisular humano, estimulando así la agregación de plaquetas y monocitos alrededor del órgano xenotrasplantado, lo que provoca una coagulación grave. [ 77 ] Además, la acumulación espontánea de plaquetas puede ser causada por el contacto con el factor de von Willebrand porcino . [ 77 ]

Así como el epítopo α1,3G representa un problema importante en el xenotrasplante, la coagulación desregulada también es motivo de preocupación. Los cerdos transgénicos que permiten controlar la actividad coagulante variable según el órgano trasplantado específico harían del xenotrasplante una solución más accesible para los 70 000 pacientes anuales que no reciben una donación humana del órgano o tejido que necesitan. [ 77 ]

Fisiología

Se requiere una investigación exhaustiva para determinar si los órganos animales pueden reemplazar las funciones fisiológicas de los órganos humanos. Muchos aspectos a considerar son:

  • tamaño – con los cerdos, por ejemplo, los órganos se toman de cerdos jóvenes para que tengan un tamaño adecuado para la donación, y estos aún pueden crecer después [ 1 ].
  • longevidad: la esperanza de vida de la mayoría de los cerdos es de aproximadamente 15 años, actualmente se desconoce cómo envejecen los órganos xenotrasplantados [ 1 ].
  • Diferencias hormonales y proteicas: algunas proteínas serán molecularmente incompatibles, lo que podría causar un mal funcionamiento de procesos reguladores importantes. Estas diferencias también hacen que la perspectiva del xenotrasplante hepático sea menos prometedora, ya que el hígado desempeña un papel importante en la producción de muchas proteínas [ 1 ] [ 68 ].
  • entorno – por ejemplo, los corazones de cerdo funcionan en un sitio anatómico diferente y bajo una presión hidrostática diferente que en los humanos [ 68 ]
  • Temperatura: la temperatura corporal de los cerdos es de 39  °C (2  °C por encima de la temperatura corporal humana promedio). Actualmente se desconocen las implicaciones de esta diferencia, si las hubiera, en la actividad de enzimas importantes. [ 1 ]

Xenozoonosis

La xenozoonosis, también conocida como zoonosis o xenosis, es la transmisión de agentes infecciosos entre especies a través de un xenoinjerto. La infección de animales a humanos es normalmente rara, pero ha ocurrido en el pasado. Un ejemplo de ello es la gripe aviar , cuando un virus de la influenza A se transmitió de aves a humanos. [ 78 ] El xenotrasplante puede aumentar la probabilidad de transmisión de enfermedades por tres razones: (1) la implantación rompe la barrera física que normalmente ayuda a prevenir la transmisión de enfermedades, (2) el receptor del trasplante estará gravemente inmunodeprimido, y (3) se ha demostrado que los reguladores del complemento humano (CD46, CD55 y CD59) expresados ​​en cerdos transgénicos sirven como receptores de virus y también pueden ayudar a proteger a los virus del ataque del sistema del complemento. [ 79 ]

Ejemplos de virus transmitidos por cerdos incluyen el herpesvirus porcino , el rotavirus , el parvovirus y el circovirus . El herpesvirus porcino y el rotavirus pueden eliminarse del grupo de donantes mediante pruebas de detección; sin embargo, otros (como el parvovirus y el circovirus) pueden contaminar alimentos y calzado y luego reinfectar al rebaño. Por lo tanto, los cerdos que se utilicen como donantes de órganos deben mantenerse bajo estrictas regulaciones y someterse a pruebas periódicas para detectar microbios y patógenos. Los virus desconocidos, así como aquellos que no son dañinos para el animal, también pueden representar riesgos. [ 79 ] Son particularmente preocupantes los PERV (retrovirus endógenos porcinos), microbios de transmisión vertical que se incrustan en los genomas porcinos. Los riesgos de la xenosis son dobles, ya que no solo el individuo podría infectarse, sino que una nueva infección podría iniciar una epidemia en la población humana. Debido a este riesgo, la FDA sugirió en 2006 que cualquier receptor de xenotrasplantes debe ser monitoreado de cerca durante el resto de su vida y puesto en cuarentena si muestra signos de xenosis. [ 80 ] Desde entonces, los PERV se han eliminado de los genomas porcinos en riñones de cerdo donados con éxito. [ 36 ] [ 43 ]

Los babuinos y los cerdos portan una gran cantidad de agentes transmisibles que son inofensivos en su huésped natural, pero extremadamente tóxicos y mortales en los humanos. El VIH es un ejemplo de una enfermedad que se cree que se transmitió de los monos a los humanos. Los investigadores tampoco saben si podría ocurrir un brote de enfermedades infecciosas ni si podrían contenerlo, a pesar de contar con medidas de control. Otro obstáculo para los xenotrasplantes es el rechazo de los cuerpos extraños por parte del sistema inmunitario. Estos antígenos (cuerpos extraños) suelen tratarse con potentes fármacos inmunosupresores que, a su vez, podrían hacer al paciente vulnerable a otras infecciones e incluso favorecer la enfermedad. Por esta razón, los órganos tendrían que modificarse para que se ajusten al ADN del paciente ( histocompatibilidad ).

En 2005, el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia (NHMRC) declaró una moratoria de dieciocho años sobre todos los trasplantes de animales a humanos, concluyendo que los riesgos de transmisión de virus animales a los pacientes y a la comunidad en general no se habían resuelto. [ 81 ] Esta medida fue derogada en 2009 después de que una revisión del NHMRC declarara que "...los riesgos, si se regulan adecuadamente, son mínimos y aceptables dados los beneficios potenciales", citando los avances internacionales sobre la gestión y regulación de los xenotrasplantes por parte de la Organización Mundial de la Salud y la Agencia Europea de Medicamentos. [ 82 ]

Retrovirus endógenos porcinos

Los retrovirus endógenos son remanentes de antiguas infecciones virales, que se encuentran en los genomas de la mayoría, si no de todas, las especies de mamíferos. Integrados en el ADN cromosómico, se transfieren verticalmente a través de la herencia. [ 75 ] Debido a las numerosas deleciones y mutaciones que acumulan con el tiempo, generalmente no son infecciosos en la especie huésped; sin embargo, el virus puede volverse infeccioso en otra especie. [ 63 ] Los PERV se descubrieron originalmente como partículas de retrovirus liberadas de células renales porcinas cultivadas. [ 83 ] La mayoría de las razas de cerdos albergan aproximadamente 50 genomas de PERV en su ADN. [ 84 ] Aunque es probable que la mayoría de estos sean defectuosos, algunos pueden producir virus infecciosos, por lo que cada genoma proviral debe ser secuenciado para identificar cuáles representan una amenaza. Además, a través de la complementación y la recombinación genética, dos genomas de PERV defectuosos podrían dar lugar a un virus infeccioso. [ 85 ] Existen tres subgrupos de PERV infecciosos (PERV-A, PERV-B y PERV-C). Los experimentos han demostrado que PERV-A y PERV-B pueden infectar células humanas en cultivo. [ 84 ] [ 86 ] Hasta la fecha, ningún xenotrasplante experimental ha demostrado la transmisión de PERV, pero esto no significa que las infecciones por PERV en humanos sean imposibles. [ 79 ] Se han modificado genéticamente células de cerdo para inactivar los 62 PERV del genoma mediante la tecnología de edición genómica CRISPR-Cas9 , [ 87 ] y se ha eliminado la infección de células de cerdo a células humanas en cultivo. [ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]

Ética

Los xenoinjertos han sido un procedimiento controvertido desde que se intentaron por primera vez. Muchos, incluidos los grupos de derechos de los animales, se oponen firmemente a matar animales para extraer sus órganos para uso humano. [ 91 ] En la década de 1960, muchos órganos provenían de chimpancés y se trasplantaron a personas que estaban gravemente enfermas y, a su vez, no vivieron mucho más tiempo después. [ 92 ] Los defensores científicos modernos del xenotrasplante argumentan que los beneficios potenciales para la sociedad superan los riesgos, lo que hace que la práctica del xenotrasplante sea la opción moral. [ 93 ] Ninguna de las principales religiones se opone al uso de órganos de cerdo genéticamente modificados para trasplantes que salvan vidas. [ 94 ] Sin embargo, religiones como el budismo y el jainismo han defendido durante mucho tiempo la no violencia hacia todas las criaturas vivientes. [ 65 ] En general, el uso de tejido de cerdo y vaca en humanos ha encontrado poca resistencia, salvo algunas creencias religiosas y algunas objeciones filosóficas. Actualmente se siguen doctrinas que prohíben la experimentación sin consentimiento, algo que no ocurría en el pasado, lo que podría dar lugar a nuevas directrices religiosas para impulsar la investigación médica con un marcado carácter ecuménico. La «Regla Común» es el mandato de bioética de Estados Unidos desde 2011.. [ 95 ]

Historia del xenotrasplante en la ética

A principios del siglo XX, cuando los estudios sobre xenotrasplantes apenas comenzaban, pocos cuestionaban su moralidad, recurriendo a los animales como una alternativa "natural" a los aloinjertos . [ 96 ] Si bien aparecieron obras satíricas que ridiculizaban a los xenotrasplantadores como Serge Voronoff , y se difundieron algunas imágenes de primates emocionalmente perturbados —a quienes Voronoff había privado de sus testículos—, aún no se habían realizado intentos serios para cuestionar la ciencia basándose en preocupaciones sobre los derechos de los animales. [ 96 ] El xenotrasplante no se tomó en serio, al menos en Francia, durante la primera mitad del siglo XX. [ 96 ]

Con el incidente del Bebé Fae de 1984 como detonante, los activistas por los derechos de los animales comenzaron a protestar, captando la atención de los medios y demostrando que algunas personas consideraban poco ético y una violación de los derechos del animal el uso de sus órganos para preservar la vida de un ser humano enfermo. [ 96 ] Tratar a los animales como meras herramientas para el sacrificio a demanda de la voluntad humana conduciría a un mundo que no preferirían. [ 96 ] Los partidarios del trasplante se opusieron, afirmando que salvar una vida humana justifica el sacrificio de una animal. [ 96 ] La mayoría de los activistas por los derechos de los animales consideraban el uso de órganos de primates más reprobable que el de, por ejemplo, cerdos. [ 96 ] Como han expresado Peter Singer et al., muchos primates exhiben una mayor estructura social, habilidades comunicativas y afecto que los humanos con discapacidad intelectual y los bebés humanos. [ 97 ] A pesar de esto, es considerablemente improbable que el sufrimiento animal proporcione un impulso suficiente para que los reguladores impidan el xenotrasplante. [ 65 ]

La autonomía y el consentimiento informado son importantes al considerar los usos futuros del xenotrasplante. Un paciente sometido a un xenotrasplante debe estar plenamente informado del procedimiento y no debe haber ninguna influencia externa que afecte su decisión. [ 98 ] El paciente debe comprender los riesgos y beneficios de dicho trasplante. También se puede considerar una dimensión de salud pública . [ 99 ]

El Comité de Ética de la Asociación Internacional de Xenotrasplantes señaló en 2003 que una cuestión ética importante es la respuesta de la sociedad a dicho procedimiento. [ 100 ]

La aplicación de los cuatro principios de bioética está estandarizada en la conducta moral de los laboratorios. [ 101 ] Los cuatro principios enfatizan el consentimiento informado, el juramento hipocrático de no hacer daño, el uso de las habilidades para ayudar a los demás y la protección del derecho a una atención de calidad. [ 102 ]

Aunque el xenotrasplante puede tener beneficios médicos futuros, también conlleva el grave riesgo de introducir y propagar enfermedades infecciosas en la población humana. [ 103 ] Los gobiernos han elaborado directrices con el propósito de sentar las bases de la vigilancia de enfermedades infecciosas. [ 103 ] Las directrices del Reino Unido establecen que los pacientes deben aceptar "la entrega periódica de muestras corporales que luego se archivarán con fines epidemiológicos", "el análisis post mortem en caso de muerte, el almacenamiento de muestras post mortem y la divulgación de este acuerdo a su familia", "abstenerse de donar sangre, tejido u órganos", "el uso de anticonceptivos de barrera al mantener relaciones sexuales", "mantener tanto el nombre como la dirección actual en el registro y notificar a las autoridades sanitarias pertinentes cuando se trasladen al extranjero" y "divulgar información confidencial, incluido el estado de receptor de xenotrasplante, a investigadores, a todos los profesionales de la salud a quienes se les solicitan servicios profesionales y a contactos cercanos como parejas sexuales actuales y futuras". [ 103 ] El paciente debe cumplir estas reglas durante toda su vida o hasta que el gobierno determine que no hay necesidad de salvaguardias de salud pública. [ 103 ]

Directrices sobre xenotrasplante en los Estados Unidos

La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) también ha declarado que, si se realiza un trasplante, el receptor debe someterse a seguimiento durante el resto de su vida y renunciar a su derecho a retirarse. El motivo de exigir este seguimiento de por vida se debe al riesgo de infecciones agudas que pueden ocurrir. La FDA sugiere que se implemente un programa de detección pasiva que se extienda durante toda la vida del receptor. [ 104 ]

Véase también

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