Honokiol

Honokiol ha mostrado efectos proapoptóticos en melanoma , sarcoma , mieloma , leucemia , vejiga , pulmón , próstata , carcinoma de células escamosas orales, ^{[ 11 ]} en células de glioblastoma multiforme ^{[ 12 ]} y líneas celulares de cáncer de colon . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Honokiol inhibe la fosforilación de Akt , la proteína quinasa activada por mitógeno p44/42 (MAPK) y src . Además, honokiol regula la vía de activación del factor nuclear kappa B (NF-κB), un efector aguas arriba del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), MCL1 y ciclooxigenasa 2 (COX-2), todos factores proangiogénicos y de supervivencia significativos . El honokiol induce apoptosis dependiente de caspasas a través de la vía TRAIL y potencia los efectos proapoptóticos de la doxorrubicina y otros etopósidos . Sus efectos proapoptóticos son tan potentes que incluso superan neoplasias notoriamente resistentes a fármacos, como el mieloma múltiple y la leucemia de células B crónica . El honokiol también actúa sobre la vía PI3K / mTOR en las células tumorales , manteniendo la actividad de dicha vía en las células T. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que el honokiol promueve el crecimiento de neuritas y tiene efectos neuroprotectores en neuronas corticales de rata . Además, el honokiol aumenta la reforasión citoplasmática libre de Ca2 ⁺ en neuronas corticales de rata. ^{[ 10 ]} El honokiol es un ligando débil del receptor CB2 , pero se ha demostrado que el derivado natural 4-O-metilhonokiol es un agonista inverso potente y selectivo del receptor cannabinoide CB2 y que posee efectos antiosteoclásticos . ^{[ 18 ]}

El honokiol inhibe la agregación plaquetaria en conejos de forma dosis-dependiente y protege a las células RAEC cultivadas contra el daño causado por las lipoproteínas de baja densidad oxidadas . El honokiol aumenta significativamente el metabolito de la prostaciclina 6-ceto-PGF1α , que podría ser el factor clave en la actividad antitrombótica del honokiol. ^{[ 19 ]}

Estudios que examinan el honokiol como terapia protectora contra la lesión por isquemia-reperfusión cerebral focal han identificado varias vías antiinflamatorias. La infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados puede causar más daño y problemas con la cicatrización. En estudios in vitro , el honokiol redujo la adhesión firme de neutrófilos inducida por fMLP (N-formil-metionil-leucil-fenilalanina) y PMA ( forbol-12-miristato-13-acetato ), que es un paso integral para la infiltración. ^{[ 1 ] [ 20 ]} El honokiol inhibe la producción de ROS en los neutrófilos. ^{[ 20 ]} El honokiol también bloquea la producción de factores inflamatorios en las células gliales a través de la inhibición de la activación de NF-κB . ^{[ 21 ] [ 22 ]} Se cree que este mecanismo suprime la producción de NO , factor de necrosis tumoral-α ( TNF-α ) y RANTES / CCL5 . ^{[ 21 ]}

También se ha propuesto el honokiol como antioxidante . Este compuesto protege contra la peroxidación lipídica al interferir con la producción y migración de especies reactivas de oxígeno (ROS). ^{[ 20 ]} La acumulación extracelular de ROS causa daño macromolecular, mientras que la acumulación intracelular puede inducir la activación de citoquinas .

Una forma en que el honokiol actúa como neuroprotector es mediante la regulación celular y la consiguiente inhibición de la citotoxicidad. Dos mecanismos utilizados para lograr esta inhibición son la modulación del receptor GABA _A y la inhibición del Ca²⁺ ^. La inhibición de la citotoxicidad podría ser el mecanismo neuroprotector del honokiol. También se ha demostrado que el honokiol inhibe la activación repetitiva al bloquear el glutamato . ^{[ 23 ]}

modulación del GABA _A

Se cree que el honokiol actúa sobre los receptores GABA _A de forma similar a las benzodiazepinas y los fármacos Z. Sin embargo, se ha demostrado que el honokiol produce ansiólisis con menos efectos secundarios motores o cognitivos que los agonistas del receptor GABA _A como el flurazepam y el diazepam. Se ha demostrado que el honokiol probablemente tiene una mayor selectividad por diferentes subtipos de receptores GABA _{A y tanto el magnolol como el honokiol mostraron mayor eficacia cuando actúan sobre receptores que contienen subunidades δ.} ^{[ 1 ]} Los receptores GABA _{A controlan los canales de Cl} ⁻ regulados por ligando que pueden ayudar a aumentar los umbrales de convulsiones a través del influjo de aniones cloruro. El honokiol también puede afectar la síntesis de GABA . En un estudio donde ratones recibieron siete inyecciones diarias de honokiol, los investigadores observaron un ligero aumento en los niveles hipocampales de glutamato descarboxilasa (GAD ₆₇ ), una enzima que cataliza la síntesis de GABA. Sin embargo, el aumento se encontraba dentro del margen de error del método utilizado para cuantificar la proteína. ^{[ 24 ]}

Se ha demostrado que el honokiol inhibe la infección por el virus de la hepatitis  C (VHC) in vitro. ^{[ 25 ]} Tiene una actividad débil in vitro contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). ^{[ 4 ]}

Se ha demostrado que el honokiol normaliza los niveles de glucosa en sangre y previene el aumento de peso corporal en ratones diabéticos al actuar como agonista de PPARgamma . ^{[ 26 ]}

El honokiol se suele tomar por vía oral. Existen varios suplementos que lo contienen. El té de magnolia, elaborado con la corteza del árbol, también es una forma común de administración. Tanto la medicina tradicional americana como la japonesa utilizan enjuagues bucales con té para tratar el dolor de muelas y de garganta. ^{[ 29 ]} Debido a su alta hidrofobicidad, el honokiol debe disolverse en un lípido para su administración. En muchos estudios recientes con animales, el compuesto se disuelve en un emoliente lipídico y se administra mediante inyección intraperitoneal . Se están desarrollando emulsiones liposomales para su administración intravenosa. ^{[ 27 ]}