Fulvestrant

Fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos o la enfermedad localmente avanzada irresecable en mujeres posmenopáusicas; se administra mediante inyección. ^{[ 5 ]} Una revisión Cochrane de 2017 concluyó que es tan seguro y eficaz como la terapia endocrina de primera o segunda línea. ^{[ 5 ]}

También se utiliza para tratar el cáncer de mama avanzado o metastásico ER-positivo, HER2-negativo en combinación con abemaciclib o palbociclib en mujeres con progresión de la enfermedad después de la terapia endocrina de primera línea. ^{[ 2 ]}

Debido a que el medicamento tiene una estructura química similar a la del estrógeno , puede interactuar con los inmunoensayos para las concentraciones de estradiol en sangre y mostrar resultados falsamente elevados. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Esto puede llevar a la interrupción inapropiada del tratamiento. ^{[ 8 ]}

El fulvestrant se ha utilizado en el tratamiento de la pubertad precoz periférica en niñas con síndrome de McCune-Albright . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Fulvestrant se presenta en una solución de aceite de ricino que también contiene alcohol , alcohol bencílico y benzoato de bencilo . ^{[ 2 ]} Se suministra a una concentración de 250 mg/5 mL. ^{[ 2 ]}  

Fulvestrant es un antiestrógeno que actúa como antagonista del receptor de estrógeno (RE) y, además, como degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD). ^{[ 6 ]} Funciona uniéndose al receptor de estrógeno y haciéndolo más hidrofóbico , lo que provoca que el receptor se vuelva inestable y se pliegue incorrectamente, lo que a su vez lleva a procesos normales dentro de la célula a degradarlo. ^{[ 6 ]}

Además de su actividad antiestrogénica, el fulvestrant es un agonista del receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER), aunque con una afinidad relativamente baja (10–100  nM, en relación con 3–6  nM para el estradiol). ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]}

El fulvestrant después de una inyección intramuscular se absorbe lentamente y los niveles máximos (Cmax) se alcanzan después de 5  días en promedio con un rango de 2 a 19  días. ^{[ 19 ]} La vida media de eliminación del fulvestrant con inyección intramuscular es de 40 a 50  días. ^{[ 20 ] [ 2 ]} Esto es 40  veces más largo que la vida media del fulvestrant por inyección intravenosa , lo que indica que su larga vida media con inyección intramuscular se debe a la absorción lenta desde el sitio de inyección. ^{[ 19 ]} Los niveles de fulvestrant con 500 mg/mes por inyección intramuscular (y una dosis de carga  adicional única de 500  mg el día 15 de la terapia) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado fueron de 25,1 ng/mL (25.100 pg/mL) en el pico y 28,0 ng/mL (28.000 pg/mL) en el valle con una dosis única y 28,0 ng/mL (28.000 pg/mL) en el pico y 12,2 ng/mL (12.200 pg/mL) en el valle después de dosis múltiples en estado estable . ^{[ 2 ]}        

El fulvestrant no atraviesa la barrera hematoencefálica en animales y puede que tampoco lo haga en humanos. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]} Por consiguiente, no se han observado efectos del fulvestrant sobre la función cerebral en investigaciones preclínicas o clínicas . ^{[ 22 ] [ 23 ]} El fulvestrant se une en gran medida (99%) a las proteínas plasmáticas . ^{[ 20 ] [ 2 ]} Se une a las lipoproteínas de muy baja densidad , lipoproteínas de baja densidad y lipoproteínas de alta densidad , pero no a la globulina fijadora de hormonas sexuales . ^{[ 20 ]}

El fulvestrant parece metabolizarse por vías similares a las de los esteroides endógenos ; es posible que intervenga el CYP3A4 , pero las vías no dependientes del citocromo P450 parecen ser más importantes. No inhibe ninguna enzima del citocromo P450. Su eliminación se produce casi exclusivamente por las heces. ^{[ 1 ]}

El fulvestrant puede formar agregados coloidales en ciertos rangos de concentración, lo que puede limitar su actividad y producir curvas de concentración-respuesta en forma de campana . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

Debido a problemas con la síntesis original de fulvestrant a partir de nandrolona, ^{​​[ 28 ]} se reveló un método de síntesis alternativo: ^{[ 29 ]} Materiales de partida: ^{[ 30 ] [ 31 ]}

El tratamiento de 6-cetoestradiol [571-92-6] ( 1 ) con anhídrido acético produce diacetato de 6-oxoestradiol [3434-45-5] ( 2 ). La reacción de 9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfanil]nonan-1-ol [511545-94-1] ( 3 ) con cloruro de mesilo seguida de desplazamiento con yoduro de potasio produce 1-yodo-9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)tio]nonano [862700-63-8] ( 4 ). La reacción de 2 con terc-butóxido de potasio seguida de adición de 4 produce PC71724892 ( 5 ). La hidrogenación catalítica reduce la cetona de benzoilo para dar ( 6 ). La saponificación de los grupos protectores acetilo da [153004-31-0] ( 7 ). Por último, la oxidación del grupo sulfanilo con periodato de sodio da el sulfóxido, completando la síntesis de fulvestrant ( 8 ).

Síntesis alternativas: ^{[ 32 ] [ 33 ]} etc.

El Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) declaró en 2011 que no encontró evidencia de que Faslodex fuera significativamente mejor que los tratamientos existentes, por lo que su uso generalizado no sería un buen uso de los recursos del Servicio Nacional de Salud del país . El primer mes de tratamiento con Faslodex, que comienza con una dosis de carga, cuesta 1044,82 £ (1666 $), y los tratamientos posteriores cuestan 522,41 £ al mes. En los 12 meses que terminaron en junio de 2015, el precio en el Reino Unido (sin IVA) de un suministro mensual de anastrozol (Arimidex), cuya patente ha expirado, costaba 89 peniques/día, y el de letrozol (Femara) costaba 1,40 £/día. ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

La patente original de Faslodex expiró en octubre de 2004. Los medicamentos sujetos a revisión regulatoria previa a la comercialización son elegibles para la extensión de patente, y por esta razón AstraZeneca obtuvo una extensión de la patente hasta diciembre de 2011. ^{[ 37 ] [ 38 ]} AstraZeneca ha presentado patentes posteriores. Una versión genérica de Faslodex ha sido aprobada por la FDA. Sin embargo, esto no significa que el producto necesariamente estará disponible comercialmente, posiblemente debido a patentes de medicamentos y/o exclusividad de medicamentos. ^{[ 39 ]} Una patente posterior para Faslodex expira en enero de 2021. ^{[ 40 ]} Atossa Genetics tiene una patente para la administración de fulvestrant en la mama a través de un microcatéter inventado por Susan Love . ^{[ 41 ]}