Indolamina 2,3-dioxigenasa

La indolamina-pirrol 2,3-dioxigenasa ( IDO o INDO EC 1.13.11.52 ) es una enzima que contiene hemo y se expresa fisiológicamente en varios tejidos y células , como el intestino delgado , los pulmones , el tracto genital femenino o la placenta . ^{[ 5 ]} En humanos está codificada por el gen IDO1 . ^{[ 6 ]} La IDO está involucrada en el metabolismo del triptófano . Es una de las tres enzimas que catalizan el primer paso y el paso limitante de la velocidad en la vía de la quinurenina , la oxidación dependiente de O _{2 del} L -triptófano a N- formilquinurenina , siendo las otras la indolamina-2,3-dioxigenasa 2 (IDO2) ^{[ 7 ]} y la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) . ^{[ 8 ]} La IDO es una parte importante del sistema inmunitario y juega un papel en la defensa natural contra varios patógenos . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Es producida por las células en respuesta a la inflamación y tiene una función inmunosupresora debido a su capacidad para limitar la función de las células T y activar mecanismos de tolerancia inmunitaria . ^{[ 11 ]} La evidencia emergente sugiere que la IDO se activa durante el desarrollo tumoral, ayudando a las células malignas a escapar de la erradicación por el sistema inmunitario. La expresión de IDO se ha descrito en varios tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda , el cáncer de ovario o el cáncer colorrectal . La IDO es parte del proceso de transformación maligna y juega un papel clave en la supresión de la respuesta inmunitaria antitumoral en el cuerpo, por lo que inhibirla podría aumentar el efecto de la quimioterapia, así como de otros protocolos inmunoterapéuticos. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Además, hay datos que implican un papel para IDO1 en la modulación del tono vascular en condiciones de inflamación a través de una nueva vía que involucra oxígeno singlete . ^{[ 15 ]}

La indolamina 2,3-dioxigenasa es la primera enzima y la que limita la velocidad del catabolismo del triptófano a través de la vía de la quinurenina . La reacción que cataliza es:

Triptófano

 

O ₂

 

 

 

 

N'-formilquinurenina

La IDO es una molécula importante en los mecanismos de tolerancia y sus funciones fisiológicas incluyen la supresión de procesos inflamatorios potencialmente peligrosos en el cuerpo. ^{[ 16 ]} La IDO también juega un papel en la defensa natural contra los microorganismos . La expresión de IDO es inducida por el interferón gamma , lo que explica por qué la expresión aumenta durante las enfermedades inflamatorias o incluso durante la tumorigénesis . ^{[ 17 ]} Dado que el triptófano es esencial para la supervivencia de los patógenos, la actividad de la enzima IDO los destruye. Los microorganismos susceptibles a la deficiencia de triptófano incluyen bacterias del género Streptococcus ^{[ 18 ]} o virus como el herpes simple ^{[ 19 ]} o el sarampión . ^{[ 20 ]}

Uno de los órganos con alta expresión de IDO es la placenta . En la década de 1990, la función inmunosupresora de esta enzima se describió por primera vez en ratones gracias al estudio del metabolismo del triptófano placentario. Por lo tanto, la placenta de los mamíferos, debido al intenso catabolismo del triptófano, tiene la capacidad de suprimir la actividad de las células T, contribuyendo así a su posición como tejido inmunológicamente privilegiado . ^{[ 21 ]}

La IDO es una molécula de punto de control inmunitario en el sentido de que es una enzima inmunomoduladora producida por macrófagos activados alternativamente y otras células inmunorreguladoras. ^{[ 22 ]} Se sabe que la IDO suprime las células T y NK , genera células Treg y células supresoras derivadas de mieloides , y también apoya la angiogénesis . ^{[ 12 ]}

Estos mecanismos son cruciales en el proceso de carcinogénesis . La IDO permite que las células tumorales escapen del sistema inmunitario mediante dos mecanismos principales. El primer mecanismo se basa en el agotamiento del triptófano del microambiente tumoral . ^{[ 23 ]} El segundo mecanismo se basa en la producción de productos catabólicos llamados quinureninas , que son citotóxicos para los linfocitos T y las células NK . ^{[ 24 ]} La sobreexpresión de la IDO humana (hIDO) se describe en una variedad de linajes de células tumorales humanas y a menudo se asocia con un mal pronóstico . ^{[ 25 ] [ 26 ]} Los tumores con producción aumentada de IDO incluyen cáncer de próstata , ovario , pulmón o páncreas o leucemia mieloide aguda . ^{[ 27 ] [ 28 ]} La expresión de IDO está regulada en condiciones fisiológicas por el gen Bin1 , que puede dañarse por la transformación tumoral. ^{[ 29 ]}

Estudios clínicos recientes sugieren que la combinación de inhibidores de IDO con quimioterapia y radioterapia convencionales podría restablecer el control inmunitario y proporcionar una respuesta terapéutica a tumores generalmente resistentes. La enzima IDO, utilizada por los tumores para evadir la vigilancia inmunitaria, es actualmente objeto de investigación y esfuerzos para el descubrimiento de fármacos , ^{[ 30 ]} así como de investigaciones para determinar si podría utilizarse como biomarcador de pronóstico. ^{[ 31 ]}

• 1-metiltriptófano
• Triptófano 2,3-dioxigenasa

• Indolamina-pirrol+2,3-dioxigenasa en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la indolamina 2,3-dioxigenasa 1 humana.