Inmunoedición

La fase de eliminación , también conocida como inmunovigilancia , incluye respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a las células tumorales. Para la respuesta inmunitaria innata, varias células efectoras, como las células asesinas naturales y las células T , se activan por las citocinas inflamatorias , que son liberadas por las células tumorales en crecimiento, los macrófagos y las células estromales que rodean a las células tumorales. Las células NK y los macrófagos infiltrantes del tumor reclutados producen interleucina 12 e interferón gamma , que matan las células tumorales mediante mecanismos citotóxicos como la perforina , los ligandos inductores de apoptosis relacionados con el TNF ( TRAIL ) y las especies reactivas de oxígeno . ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 4 ]} La mayoría de las células tumorales son destruidas en esta fase, pero algunas de ellas sobreviven y pueden alcanzar el equilibrio con el sistema inmunitario.

La fase de eliminación consta de las siguientes cuatro fases:

La primera fase implica el inicio de una respuesta inmunitaria antitumoral. Las células del sistema inmunitario innato reconocen la presencia de un tumor en crecimiento que ha sufrido una remodelación del estroma , causando daño tisular local. A esto le sigue la inducción de señales inflamatorias, esenciales para reclutar células del sistema inmunitario innato (p. ej. , células asesinas naturales , células T asesinas naturales, macrófagos y células dendríticas ) al sitio del tumor. Durante esta fase, los linfocitos infiltrantes, como las células asesinas naturales y las células T asesinas naturales, son estimulados para producir IFN-gamma .

En la segunda fase, el IFN-gamma recién sintetizado induce la muerte tumoral (en cierta medida) y promueve la producción de las quimiocinas CXCL10 , CXCL9 y CXCL11 . Estas quimiocinas desempeñan un papel importante en la inducción de la muerte tumoral al bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Los restos celulares tumorales resultantes de la muerte tumoral son fagocitados por las células dendríticas, que posteriormente migran a los ganglios linfáticos de drenaje . Asimismo, se produce el reclutamiento de más células inmunitarias, mediado por las quimiocinas producidas durante el proceso inflamatorio.

En la tercera fase, las células asesinas naturales y los macrófagos se transactivan mutuamente mediante la producción recíproca de IFN-gamma e IL-12 . Esto, a su vez, promueve una mayor destrucción tumoral por parte de estas células a través de la apoptosis y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno. En los ganglios linfáticos de drenaje, las células dendríticas específicas del tumor desencadenan la diferenciación de las células Th1 , lo que a su vez facilita el desarrollo de las células T citotóxicas CD8 ⁺ , también conocidas como células T asesinas .

En la fase final, las células T CD4 ⁺ y CD8 ⁺ específicas del tumor se dirigen al sitio del tumor y los linfocitos T citotóxicos destruyen las células tumorales portadoras del antígeno que permanecen en dicho sitio.

El siguiente paso en la inmunoedición del cáncer es la fase de equilibrio , durante la cual las células tumorales que han escapado a la fase de eliminación y presentan un fenotipo no inmunogénico son seleccionadas para su crecimiento. Los linfocitos y el IFN-gamma ejercen una presión selectiva sobre las células tumorales genéticamente inestables y que mutan rápidamente. Las variantes de células tumorales que han adquirido resistencia a la eliminación entran entonces en la fase de escape. Este es el más largo de los tres procesos de la inmunoedición del cáncer y puede durar muchos años. Durante este período de selección darwiniana , surgen nuevas variantes de células tumorales con diversas mutaciones que aumentan aún más la resistencia general al ataque inmunitario. ^{[ 3 ]}

En la fase de escape, las células tumorales continúan creciendo y expandiéndose de manera incontrolada y eventualmente pueden conducir a malignidades. En el estudio de la inmunoedición del cáncer, se han utilizado ratones knockout para la experimentación ya que las pruebas en humanos no son posibles. La infiltración tumoral por linfocitos se considera un reflejo de una respuesta inmune relacionada con el tumor. ^{[ 5 ]} Existe evidencia creciente de que las vesículas biológicas (por ejemplo, exosomas) secretadas por las células tumorales ayudan a fomentar un microambiente tumoral inmunosupresor. ^{[ 6 ]} Durante la fase de escape , las variantes de células tumorales seleccionadas en la fase de equilibrio han roto las defensas inmunes del organismo huésped, con varios cambios genéticos y epigenéticos que confieren mayor resistencia a la detección inmune. ^{[ 1 ]} Existen varios mecanismos que conducen al escape de las células cancerosas al sistema inmunitario, por ejemplo, la regulación negativa o la pérdida de expresión de MHC clase I clásico (HLA-A, HLA-B- HLA-C) ^{[ 7 ] [ 4 ]} que es esencial para una respuesta inmunitaria eficaz mediada por células T (aparece en hasta el 90% de los tumores ^{[ 7 ]} ), el desarrollo de un microambiente tumoral que tiene un efecto supresor sobre el sistema inmunitario ^{[ 8 ]} y funciona como una barrera protectora para las células cancerosas. Las células contenidas en el microambiente tumoral son capaces de producir citocinas que pueden causar la apoptosis de los linfocitos T activados. ^{[ 9 ]} Otro mecanismo de las células tumorales para evitar el sistema inmunitario es la regulación positiva de MHC I no clásico (HLA-E, HLA-F, HLA-G) que previene la reacción inmunitaria mediada por NK mediante la interacción con las células NK. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 4 ]} El tumor comienza a desarrollarse y crecer después de escapar del sistema inmunitario.

Estudios recientes sugieren que las células que albergan el reservorio del VIH también pueden estar experimentando un proceso de inmunoedición, lo que contribuye a la mayor resistencia de estas células a ser eliminadas por los factores inmunitarios del huésped. ^{[ 12 ]}