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El ligando 9 de quimiocina (motivo CXC) (CXCL9) es una pequeña citocina que pertenece a la familia de quimiocinas CXC , también conocida como monocina inducida por interferón gamma (MIG). La CXCL9 es una de las quimiocinas que desempeñan el papel de inducir la quimiotaxis , promover la diferenciación y multiplicación de leucocitos y causar extravasación tisular . [5]
El receptor CXCL9/CXCR3 regula la migración , diferenciación y activación de las células inmunitarias. La reactividad inmunitaria se produce a través del reclutamiento de células inmunitarias, como los linfocitos citotóxicos (CTL), las células asesinas naturales (NK), las células NKT y los macrófagos . La polarización Th1 también activa las células inmunitarias en respuesta al IFN-γ . [6] Los linfocitos que se infiltran en los tumores son clave para los resultados clínicos y la predicción de la respuesta a los inhibidores de los puntos de control . [7] Los estudios in vivo sugieren que el eje desempeña un papel tumorigénico al aumentar la proliferación y la metástasis tumoral . [ cita requerida ] CXCL9 media predominantemente la infiltración linfocítica en los sitios focales y suprime el crecimiento tumoral. [8]
Está estrechamente relacionado con otras dos quimiocinas CXC llamadas CXCL10 y CXCL11 , cuyos genes se encuentran cerca del gen CXCL9 en el cromosoma humano 4. [ 9] [10] CXCL9, CXCL10 y CXCL11 provocan sus funciones quimiotácticas al interactuar con el receptor de quimiocinas CXCR3 . [11]
Biomarcadores
Se ha demostrado que CXCL9, -10, -11 son biomarcadores válidos para el desarrollo de insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda , lo que sugiere una relación fisiopatológica subyacente entre los niveles de estas quimiocinas y el desarrollo de remodelación cardíaca adversa . [12] [13]
Esta quimiocina también se ha asociado como biomarcador para el diagnóstico de infecciones por fiebre Q. [14]
Interacciones
Se ha demostrado que CXCL9 interactúa con CXCR3 . [15] [16]
CXCL9 en reacciones inmunes
Para la diferenciación de células inmunes, algunos informes muestran que CXCL9 conduce a la polarización Th1 a través de CXCR3. [17] El modelo in vivo de Zohar et al. mostró que CXCL9 impulsó una mayor transcripción de T-bet y RORγ , lo que conduce a la polarización de Foxp3 − células reguladoras tipo 1 (Tr1) o T helper 17 (Th17) de células T vírgenes a través de la fosforilación de STAT1 , STAT4 y STAT5 . [17]
Varios estudios han demostrado que los macrófagos asociados a tumores (MAT) desempeñan actividades moduladoras en el TME, y el eje CXCL9/CXCR3 afecta la polarización de los MAT. Los MAT tienen efectos opuestos; M1 para actividades antitumorales y M2 para actividades protumorales. Oghumu et al. aclararon que los ratones deficientes en CXCR3 mostraron una mayor producción de IL-4 y polarización de M2 en un modelo de cáncer de mama murino, y una disminución de las respuestas antitumorales mediadas por células innatas e inmunitarias. [18]
Para la activación de las células inmunitarias, CXCL9 estimula las células inmunitarias a través de la polarización y activación de Th1. Las células Th1 producen IFN-γ , TNF- α , IL-2 y mejoran la inmunidad antitumoral al estimular los CTL, las células NK y los macrófagos . [19] El circuito de activación inmunitaria dependiente de IFN-γ también promueve la liberación de CXCL9. [5]
Las células inmunes, como las Th1, las CTL, las células NK y las células NKT , muestran un efecto antitumoral contra las células cancerosas a través de la señalización paracrina CXCL9/CXCR3 en modelos tumorales . [8] La señalización autocrina CXCL9/CXCR3 en las células cancerosas aumenta la proliferación, la angiogénesis y la metástasis de las células cancerosas. [ cita requerida ]
CXCL9/CXCR3 y PDL-1/PD-1
La relación entre CXCL9/CXCR3 y PDL-1 / PD-1 es un área importante de investigación. La muerte celular programada-1 ( PD-1 ) muestra una mayor expresión en las células T en el sitio del tumor en comparación con las células T presentes en la sangre periférica, y la terapia anti- PD-1 puede inhibir el “escape inmunológico” y la activación inmunológica. [20] Peng et al. demostraron que el anti- PD-1 no solo podía mejorar la regresión tumoral mediada por células T, sino que también aumentaba la expresión de IFN-γ pero no de CXCL9 por las células derivadas de la médula ósea . [20] El bloqueo del eje PDL-1 / PD-1 en las células T puede desencadenar un ciclo de retroalimentación positiva en el sitio del tumor a través del eje CXCL9/CXCR3. Además, utilizando el anticuerpo anti- CTLA4 , este eje se reguló positivamente de manera significativa en las lesiones de melanoma previas al tratamiento en pacientes con buena respuesta clínica después de la administración de ipilimumab . [21]
CXCL9 y melanoma
CXCL9 también se ha identificado como un biomarcador candidato de la terapia de transferencia de células T adoptivas en el melanoma metastásico . [22] El papel de CXCL9/CXCR3 en la TME y la respuesta inmune: esto juega un papel crítico en la activación inmune a través de la señalización paracrina , lo que afecta la eficacia de los tratamientos contra el cáncer . [5]
Referencias
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Enlaces externos
- Página de detalles del gen CXCL9 y ubicación del genoma humano en el navegador de genomas de la UCSC .
