Hispanopedia WikiLa indalpina , vendida bajo la marca Upstène , es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se comercializó brevemente como antidepresivo para el tratamiento de la depresión . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Se comercializó en Francia y algunos otros países europeos . [ 4 ]
La indalpina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un antihistamínico . [ 2 ]
La indalpina se inventó en 1977 y se introdujo para uso médico en Francia en 1983. [ 2 ] [ 3 ] Dos años después, en 1985, se retiró del mercado debido a su toxicidad . [ 2 ] [ 4 ] A veces se ha dicho que la indalpina es el primer ISRS. [ 2 ] [ 3 ] Sin embargo, fue precedida por el ISRS zimelidina (Zelmid), que se inventó en 1969 y se introdujo en el mercado en 1981 (y luego se retiró igualmente debido a su toxicidad en 1983). [ 2 ] [ 5 ] [ 4 ]
Farmacología
Farmacodinámica
La indalpina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y un antihistamínico . [ 2 ]
Química
La indalpina es un indol y su estructura es similar a la de las triptaminas , pero no es una triptamina en sí misma.
Síntesis
La metalación del indol (1) con yoduro de metilmagnesio forma el derivado organomagnésico (2), que reacciona con cloruro de 1-benciloxicarbonil-4-piperidilacetilo (3) para dar (4). La eliminación del grupo protector benciloxicarbonilo (Cbz) mediante catálisis ácida produce la cetona (5). La reducción con hidruro de litio y aluminio genera indalpina. [ 6 ] [ 7 ]
Historia
Se solicitó una patente para la indalpina en 1976 y se concedió en 1977. [ 2 ] Fue comercializada por Fournier Frères-Pharmuka en Francia en 1983. [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] El fármaco fue retirado del mercado debido a su toxicidad , incluyendo neutropenia o agranulocitosis y carcinogenicidad hepática , 2 años después, en 1985. [ 2 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 4 ] El fármaco nunca se introdujo en los Estados Unidos . [ 2 ] La indalpina se derivó de la modificación estructural de los antihistamínicos . [ 4 ]
Fue inventado en 1977 por los farmacólogos Le Fur y Uzan en Pharmuka, una pequeña empresa farmacéutica francesa, quienes reconocen al barón Shopsin y sus colegas en NYU-Bellevue o la Facultad de Medicina de NYU en Nueva York por proporcionar las bases de su trabajo. Fueron particularmente influenciados por la serie de "estudios de inhibidores de la síntesis" llevados a cabo por el equipo de Shopsin a principios y mediados de la década de 1970, y en particular, el informe clínico de Shopsin et al. (1976) [ 8 ] relativo a la rápida reversión de la respuesta antidepresiva de la tranilcipromina por parte de PCPA en pacientes deprimidos . Esto llevó a la comprensión del papel del neurotransmisor monoaminérgico serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT) en los efectos terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos y de la clase IMAO disponibles . Los estudios llevaron al reconocimiento generalizado de una hipótesis serotoninérgica de la depresión, contradiciendo las teorías que promovían el papel de la norepinefrina .
Si bien el citalopram y la zimelidina se desarrollaron a principios de la década de 1970, fue la indalpina de Pharmuka la primera en llegar al mercado. El barón Shopsin fue contratado como consultor por Pharmuka durante un proceso de investigación y desarrollo que culminó con la comercialización de la indalpina en Francia y, posteriormente, a nivel mundial en 1982. Con la aprobación de la FDA de la solicitud de Pharmuka para un nuevo fármaco en investigación (IND) para realizar estudios clínicos con indalpina y viqualine , Shopsin llevó a cabo y publicó los primeros ensayos clínicos con estos fármacos en pacientes ambulatorios con depresión en los Estados Unidos. [ 9 ] La zimelidina, un ISRS de Astra, se comercializó en un año (1983), pero la siguiente generación de ISRS no estuvo disponible comercialmente hasta la comercialización de la fluvoxamina en Bélgica por Duphar en 1986, seguida de su aprobación en los Estados Unidos ese mismo año. La fluoxetina (Prozac) de Lilly fue aprobada en los Estados Unidos en 1987.
Mientras tanto, la zimelidina había sido retirada poco después de su comercialización en 1983 debido a la aparición del síndrome de Guillain-Barré , una enfermedad neurológica grave. Ante la persistente preocupación entre algunos países del Mercado Común y grupos activistas sobre el potencial de los ISRS para inducir efectos adversos, y la asociación reportada entre la indalpina y efectos hematológicos, que surgió tras la adquisición de Pharmuka por Rhône Poulenc , la indalpina fue retirada abruptamente del mercado por Rhône Poulenc. El psiquiatra irlandés David Healy caracterizó la indalpina como un fármaco que "nació en el momento equivocado" durante un período en el que "la indalpina y la psiquiatría estaban bajo asedio" por parte de diferentes grupos de interés en algunos de los países del Mercado Común. [ 5 ] En consonancia con el destino de la indalpina, se detuvo la investigación y el desarrollo de los otros dos derivados de 4-alquilpiperidina desarrollados por Pharmuka, viqualina (un agente liberador de serotonina ) y pipequalina (un modulador alostérico positivo del receptor GABA A ), ambos en diferentes etapas de desarrollo en ese momento.
En 2010, la revisión de este motivo molecular produjo inhibidores de SERT con valores de IC 50 nanomolares y subnanomolares . [ 10 ]
Sociedad y cultura
Nombres
Indalpina es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) y su nombre aprobado británico (BAN) . [ 1 ] También se conocía por su nombre en clave de desarrollo LM-5008 . [ 1 ] [ 11 ] El fármaco se vendió bajo la marca Upstène. [ 1 ] [ 11 ]
Véase también
Referencias
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- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Shorter E (2008). Antes del Prozac: La problemática historia de los trastornos del estado de ánimo en psiquiatría . Oxford University Press. págs. 15, 175, 221. ISBN 978-0-19-970933-5Consultado el 12 de agosto de 2024 .
- 1 2 3 4 5 Healy D (14 de octubre de 2020). Los psicofarmacólogos III (PDF) . CRC Press. doi : 10.4324/9781003058892-1 . ISBN 978-1-003-05889-2Ahora
parece que la clomipramina es útil para el TOC debido a su acción en el sistema 5HT. Esto nos lleva a un medicamento de Rhône-Poulenc que, según entiendo, fue el primer ISRS que se lanzó clínicamente: Upstene, Indalpine. ¿Puedes decirme algo al respecto? Br: Bueno, no se fabricó en Rhône-Poulenc. Fue Fournier Freres, que formaba parte de Pharmuka, que a su vez pasó a formar parte de Rhône-Poulenc. Indalpine se lanzó en 1983. Gr: Se retiró debido a los efectos secundarios, supuestamente neutropenia, pero eso no fue todo. Este medicamento se había lanzado antes de que se conocieran todos los resultados de carcinogenicidad y, cuando estuvieron disponibles, el medicamento tuvo que ser retirado. [...] De 500.000 pacientes tratados en 1984, el comité de farmacovigilancia tuvo informes de 30 casos de neutropenia. Upstene, de hecho, ganó el Premio Galien a la innovación farmacéutica en 1983.
- 1 2 3 4 5 6 "«Que tomen Prozac» - Introducción: Los problemas relacionados con los ISRS (PDF) . Consultado el 12 de agosto de 2024 .
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- ↑ Gueremy C, Audiau F, Uzan A, Le Fur G, Rataud J (diciembre de 1980). "3-(4-Piperidinilalquil)indoles, inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de 5-hidroxitriptamina". Journal of Medicinal Chemistry . 23 (12): 1306– 1310. doi : 10.1021/jm00186a005 . PMID 7452682 .
- ↑ "Indalpine" . Sustancias farmacéuticas . Georg Thieme Verlag KG. Archivado del original el 14 de julio de 2024. Consultado el 16 de julio de 2024 .
- ↑ Shopsin B, Friedman E, Gershon S (julio de 1976). "Reversión de los efectos de la tranilcipromina por paraclorofenilalanina en pacientes deprimidos". Archives of General Psychiatry . 33 (7): 811– 819. doi : 10.1001/archpsyc.1976.01770070041003 . PMID 133650 .
- ↑ Shopsin B, Lefebvre C, Maulet C (1983). "Indalpina (LM-5008): Un estudio abierto en pacientes ambulatorios con depresión". Current Therapeutic Research . 34 (1): 239– 252.
- ↑ Marcin LR, Mattson RJ, Gao Q, Wu D, Molski TF, Mattson GK, et al. (febrero de 2010). "Síntesis y actividad hSERT de análogos de homotriptamina. Parte 6: cicloadición dipolar [3+2] de 3-vinilindoles". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (3): 1027– 1030. doi : 10.1016/j.bmcl.2009.12.043 . PMID 20034793 .
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- Compuestos de 4-piperidinilo
- Antidepresivos
- Antihistamínicos
- Indoles
- Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
- Suspensión de las drogas
