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Interleucina 19

La interleucina 19 (IL-19) es una proteína inmunosupresora que pertenece a la subfamilia de citocinas IL-10 . La IL-19 humana está codificada por el gen IL-19 que codifica 9 exo...

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La interleucina 19 (IL-19) es una proteína inmunosupresora que pertenece a la subfamilia de citocinas IL-10 .

La IL-19 humana está codificada por el gen IL-19 que codifica 9 exones y se encuentra en el cromosoma 1. [5] La proteína IL-19 está compuesta por 159 aminoácidos y tiene una estructura cuaternaria con motivos de hélice alfa y bucles. La IL-19 se expresa preferentemente en monocitos, macrófagos y linfocitos T y B, [5] pero interactúa con células inmunes ( macrófagos , células T , células B ) y células no inmunes ( células endoteliales y células gliales residentes en el cerebro , etc.). [6]

La IL-19 inicia la señalización JAK-STAT que activa genes y crea secuencias de ARNm ( transcripción ) que se traducen en proteínas ( traducción ) que tienen funciones efectoras posteriores. La señalización de IL-19 utiliza complejos de receptores dímeros de IL-20 que se unen al ligando de IL-19, las quinasas Janus (JAK) y el transductor de señales y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) para iniciar la cascada de señalización molecular que se muestra en el diagrama de la derecha.

Función

La IL-19 se asocia con funciones amplias en la inflamación, el desarrollo celular, las respuestas virales y el metabolismo lipídico. [5] Como citocina inmunosupresora, la IL-19 promueve la respuesta de las células T Th2 (reguladoras) que respalda un fenotipo linfocítico antiinflamatorio, amortigua la respuesta de las células T Th1 y la secreción de citocinas inflamatorias ( IFNγ ), aumenta la expresión de IL-10 (antiinflamatoria) en las células mononucleares de sangre periférica ( PBMC ) e inhibe la producción de inmunoglobulina G (IgG) de las células B . [6] [7]

Regulación de las moléculas de adhesión celular

La IL-19 suprime la expresión de la proteína de unión al ARN HuR. [8] Esta proteína es responsable de estabilizar el ARNm que codifica las moléculas de adhesión celular (CAM) que son secretadas por los macrófagos activados y facilitan la extravasación de neutrófilos en el tejido periférico o cardíaco . [8] La regulación negativa de este factor afecta a las moléculas de adhesión de traducción que se expresan en las células endoteliales alineadas en los vasos sanguíneos. [8] Una cantidad reducida de neutrófilos que ingresan al tejido cardíaco sirve como un mecanismo protector que limita el daño al tejido vascular que resulta de los procesos inflamatorios. [8]

Enfermedad inflamatoria crónica

Se ha informado que la IL-19 mejora las enfermedades inflamatorias crónicas. La IL-19 es producida y regula las células del linaje monocítico, como los macrófagos alveolares y las células dendríticas pulmonares . [9] Varios estudios han utilizado ratones deficientes en IL-19 (IL-19-/-) y los han probado al inicio (naïve) y después del desafío inmunológico con productos microbianos o citocinas recombinantes. [9] Los ratones IL-19-/- naïve muestran un porcentaje disminuido de células derivadas de monocitos y expresan significativamente menos MHC clase II en respuesta a la estimulación con antígenos exógenos como el lipopolisacárido (LPS). [9] Los ratones IL-19-/- también muestran una expresión desregulada de la proteína-2 homóloga del locus neurogénico Notch ( Notch2 ) que desempeña un papel en la diferenciación celular. [9] Dado que el MHC de clase II media la presentación de péptidos a las células T y Notch 2 determina la decisión del destino celular, la IL-19 endógena parece regular ambos procesos. [9]

Una demostración de la unión de IL-19 al receptor IL20 en la superficie de las células inmunes para regular la expresión de citocinas.

Polarización de células inmunes

La inducción de las citocinas antiinflamatorias IL-10 e IL-4 y la regulación negativa de las citocinas proinflamatorias como IFN-γ cambia el fenotipo de una célula T colaboradora del fenotipo T-colaborador 1 (Th1) al fenotipo T-colaborador 2 (Th2). [10] Este proceso de polarización de las células inmunes ocurre cuando las células inmunes adoptan programas distintos y realizan funciones especializadas en respuesta a señales específicas. [11] Durante la infección vascular (infección bacteriana, fúngica o viral que se desarrolla dentro de una arteria o una vena), el fenotipo Th1 predomina en la población de células T, y el interferón-gamma ( IFN-γ ), el factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ) y otras citocinas proinflamatorias se secretan en niveles altos. [12] Si la secreción de citocinas no se restringe, puede haber consecuencias potenciales que incluyen daño a los vasos o tejidos. Por el contrario, las células con el fenotipo Th2 secretan IL-4 e IL-10 y regulan negativamente el IFN-γ, lo que en conjunto reduce la respuesta inflamatoria. [12] De manera análoga a los linfocitos , los macrófagos que reciben la señal de IL-19 están polarizados del fenotipo proinflamatorio ( M1 ) al fenotipo antiinflamatorio ( M2 ). [12]

Desarrollo de neutrófilos

Los osteocitos son las células más abundantes en el hueso y son responsables de la salud ósea. [13] Los osteocitos son importantes reguladores de la hematopoyesis, por lo que son importantes para ayudar al desarrollo celular. Los estudios con ratones han demostrado que la activación constitutiva del complejo de diana mecanicista de rapamicina (un complejo proteico que funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas), o mTORC1 en osteocitos muestra un aumento dramático en la producción de IL-19 y expande el número de precursores de neutrófilos. [14] La administración de IL-19 también estimuló el desarrollo de neutrófilos, pero el agotamiento de IL-19 endógena o su receptor cognado inhibió el desarrollo celular, lo que sugiere que IL-19 es un regulador esencial del desarrollo de neutrófilos. [14]

Metabolismo lipídico

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una enfermedad que ha progresado a partir de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y se caracteriza por inflamación y fibrosis . [15] Los hallazgos mostraron que los efectos de una dieta alta en grasas sobre la lesión hepática, la inflamación y la fibrosis fueron significativamente peores en los ratones deficientes en el gen IL-19 que en los controles. Esto es congruente con una secreción significativamente mayor de IL-6, TNF-α y TGF-β (citocinas proinflamatorias) en los ratones deficientes en el gen IL-19. La administración de IL-19 disminuyó los niveles de triglicéridos y colesterol en las células HepG2 (aisladas de un paciente con carcinoma hepatocelular) y la expresión de enzimas relacionadas con la síntesis de ácidos grasos ( lipogénesis reducida ). [16] Por lo tanto, la IL-19 está estrechamente relacionada con la supresión del metabolismo lipídico.

Neuroprotección

Las células gliales residentes del sistema nervioso central participan en la iniciación y regulación de la neuroinflamación. Las células gliales, como la microglia y los astrocitos, secretan citocinas proinflamatorias en respuesta a antígenos extraños y citocinas inmunosupresoras para resolver la inflamación en la fase de recuperación de la respuesta inmunitaria. [17] Dentro del cerebro, los astrocitos secretan IL-19 de manera retardada. [17] El ligando IL-19 interactúa con células que expresan receptores IL-20, como la microglia, e inicia una cascada de señalización que regula la secreción de citocinas . [17] La ​​señalización de IL-19 actúa como una vía neuroprotectora secundaria que limita la respuesta inflamatoria y protege al cerebro de las agresiones del SNC. [17]

Autoinmunidad

La IL-17A está implicada en la respuesta inmunitaria y en la patogénesis de enfermedades autoinmunes inflamatorias como la psoriasis . [18] La IL-17A regula positivamente la IL-19, IL-20 e IL-24 y esto se demostró mediante una expresión mejorada de IL-17A utilizando anticuerpos neutralizantes anti-IL-10 (bloquean los efectos inhibidores de IL-10 y facilitan la secreción de citocinas). Los hallazgos mostraron una regulación positiva de las citocinas relacionadas con la vía IL-23/IL-17, IL-19 e IL-24, una inflamación pronunciada y la proliferación de queratinocitos . [19]

VIH

El tratamiento actual más eficaz para el VIH es la terapia antirretroviral combinada (cART), que impide que el virus haga copias de sí mismo utilizando las células huésped y ralentiza el desarrollo del SIDA. Aunque la terapia cART puede ayudar a los pacientes infectados por el VIH a recuperar las células T CD4+, hay varios factores que afectan la restauración de las células T y el mantenimiento de una carga viral indetectable. Uno de estos factores son los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en las citocinas inmunorrelevantes (IL-15, IFNγ, IL-19). [20]

Si bien muchas personas responden al tratamiento con TAR, hay personas que no responden inmunológicamente (INR), lo que significa que la densidad de células T auxiliares que tienen está por debajo del umbral de 200 células/μL después de dos años de tratamiento con TAR exitoso. [20] Estudios correlacionales han demostrado que los polimorfismos en los genes IFNγ e IL-19 afectan significativamente la probabilidad de no lograr una recuperación inmunológica óptima en pacientes con VIH que comienzan el tratamiento con TAR. [20]

Una demostración del efecto protector de IL-19 en la enfermedad vascular al disminuir el reclutamiento de células inmunes al tejido inflamado y reducir el estrés oxidativo.

Otras funciones relevantes

La IL-19 regula positivamente la expresión de la hemooxigenasa-1 (HO-1) y reduce las especies reactivas de oxígeno en las células musculares lisas vasculares humanas . [21]

Familia IL-10

La interleucina-19 es una citocina que pertenece a la familia de citocinas IL-10 junto con otras interleucinas como IL-10 , IL-20 , IL-22 , IL-24 , IL-26 y varias citocinas codificadas por virus . Emite señales a través del mismo receptor de superficie celular (IL-20R) que utilizan IL-20 e IL-24.

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000016524 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9UHD0 (Interleucina-19) en PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

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