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Articulo de referencia

Macrófago

Los macrófagos ( / ˈ m æ k r oʊ f eɪ dʒ / ; abreviados Mφ , MΦ o MP ) son un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunitario innato que engullen y digieren patógenos, como célula...

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Los macrófagos ( / ˈ m æ k r oʊ f eɪ dʒ / ; abreviados Mφ , MΦ o MP ) son un tipo de glóbulo blanco del sistema inmunitario innato que engullen y digieren patógenos, como células cancerosas , microbios , restos celulares y sustancias extrañas, que no tienen proteínas específicas de las células sanas del cuerpo en su superficie. [ 1 ] [ 2 ] Este método de autoprotección puede contrastarse con el empleado por las células Natural Killer . Este proceso de engullimiento y digestión se llama fagocitosis ; actúa para defender al huésped contra infecciones y lesiones. [ 3 ]

Los macrófagos se encuentran en prácticamente todos los tejidos, [ 4 ] donde patrullan en busca de patógenos potenciales mediante movimiento ameboide . Adoptan diversas formas (con diferentes nombres) en todo el cuerpo (p. ej., histiocitos , células de Kupffer , macrófagos alveolares , microglía y otros), pero todos forman parte del sistema fagocítico mononuclear . Además de la fagocitosis, desempeñan un papel fundamental en la defensa inespecífica ( inmunidad innata ) y también ayudan a iniciar mecanismos de defensa específicos ( inmunidad adaptativa ) reclutando otras células inmunitarias como los linfocitos . Por ejemplo, son importantes como presentadores de antígenos para las células T. En los seres humanos, los macrófagos disfuncionales causan enfermedades graves como la enfermedad granulomatosa crónica que provoca infecciones frecuentes.

Más allá de aumentar la inflamación y estimular el sistema inmunitario, los macrófagos también desempeñan un importante papel antiinflamatorio y pueden disminuir las reacciones inmunitarias mediante la liberación de citocinas . Los macrófagos que promueven la inflamación se denominan macrófagos M1, mientras que aquellos que disminuyen la inflamación y promueven la reparación tisular se denominan macrófagos M2. [ 5 ] Esta diferencia se refleja en su metabolismo; los macrófagos M1 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina en la molécula "asesina" óxido nítrico , mientras que los macrófagos M2 tienen la capacidad única de metabolizar la arginina en la molécula "reparadora" ornitina . [ 6 ] Sin embargo, esta dicotomía ha sido cuestionada recientemente a medida que se ha descubierto una mayor complejidad. [ 7 ] Se suele pensar que los macrófagos son células altamente plásticas y fluidas, con un fenotipo fluctuante.

Los macrófagos humanos tienen un diámetro de aproximadamente 21 micrómetros (0,00083 pulgadas) [ 8 ] y se producen por la diferenciación de monocitos en los tejidos. Se pueden identificar mediante citometría de flujo o tinción inmunohistoquímica por la expresión específica de proteínas como CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4/80 (ratones)/ EMR1 (humanos), lisozima M, MAC-1 /MAC-3 y CD68 . [ 9 ] 

Los macrófagos fueron descubiertos y nombrados por primera vez por Élie Metchnikoff , un zoólogo del Imperio ruso, en 1884. [ 10 ] [ 11 ]

Estructura

Tipos

Dibujo de un macrófago fijado y teñido con colorante de Giemsa.

La mayoría de los macrófagos se ubican en puntos estratégicos donde es probable que ocurra una invasión microbiana o la acumulación de partículas extrañas. Estas células, en conjunto, se conocen como el sistema fagocítico mononuclear y anteriormente se denominaban sistema reticuloendotelial. Cada tipo de macrófago, determinado por su ubicación, tiene un nombre específico:

Las investigaciones sobre las células de Kupffer se ven dificultadas porque, en humanos, estas células solo son accesibles para el análisis inmunohistoquímico a partir de biopsias o autopsias. En ratas y ratones, son difíciles de aislar y, tras la purificación, solo  se pueden obtener aproximadamente 5 millones de células de un solo ratón.

Los macrófagos pueden expresar funciones paracrinas dentro de los órganos que son específicas de la función de ese órgano. En el testículo , por ejemplo, se ha demostrado que los macrófagos pueden interactuar con las células de Leydig secretando 25-hidroxicolesterol , un oxiesterol que puede ser convertido en testosterona por las células de Leydig vecinas. [ 15 ] Además, los macrófagos testiculares pueden participar en la creación de un entorno inmunoprivilegiado en el testículo y en la mediación de la infertilidad durante la inflamación del testículo.

Los macrófagos residentes cardíacos participan en la conducción eléctrica a través de la comunicación por uniones comunicantes con los miocitos cardíacos . [ 16 ]

Los macrófagos se pueden clasificar según su función fundamental y su activación. De acuerdo con esta clasificación, existen macrófagos activados clásicamente (M1) , macrófagos cicatrizantes (también conocidos como macrófagos activados alternativamente (M2) ) y macrófagos reguladores (Mregs). [ 17 ]

Desarrollo

Los macrófagos que residen en los tejidos sanos de los adultos derivan de monocitos circulantes o se establecen antes del nacimiento y se mantienen durante la vida adulta independientemente de los monocitos. [ 18 ] [ 19 ] Por el contrario, la mayoría de los macrófagos que se acumulan en los sitios enfermos suelen derivar de monocitos circulantes. [ 20 ] La extravasación de leucocitos describe la entrada de monocitos en el tejido dañado a través del endotelio de los vasos sanguíneos a medida que se convierten en macrófagos. Los monocitos son atraídos a un sitio dañado por sustancias químicas mediante quimiotaxis , desencadenada por una variedad de estímulos que incluyen células dañadas, patógenos y citocinas liberadas por los macrófagos que ya se encuentran en el sitio. En algunos sitios, como el testículo, se ha demostrado que los macrófagos pueblan el órgano mediante proliferación. [ 21 ] A diferencia de los neutrófilos de vida corta , los macrófagos sobreviven más tiempo en el cuerpo, hasta varios meses.

Función

Pasos de la ingestión de un patógeno por un macrófago: a. Ingestión mediante fagocitosis; se forma un fagosoma. b. La fusión de los lisosomas con el fagosoma crea un fagolisosoma ; el patógeno es degradado por enzimas . c. El material de desecho es expulsado o asimilado (este último no se muestra en la imagen). Partes: 1. Patógenos 2. Fagosoma 3. Lisosomas 4. Material de desecho 5. Citoplasma 6. Membrana celular

Fagocitosis

Los macrófagos son fagocitos profesionales y están altamente especializados en la eliminación de células moribundas o muertas y restos celulares. Esta función es importante en la inflamación crónica, ya que las primeras etapas de la inflamación están dominadas por neutrófilos, que se agotan y son fagocitados por los macrófagos. [ 22 ] Los macrófagos normalmente se presentan en el sitio de la herida dentro de los 2 días posteriores a la lesión.

Los neutrófilos son atraídos inicialmente a un sitio, donde realizan su función y mueren, antes de que ellos o sus trampas extracelulares sean fagocitados por los macrófagos. [ 22 ] [ 23 ] La primera oleada de neutrófilos actúa durante aproximadamente 2 días en el sitio y envía señales para atraer a los macrófagos. Estos macrófagos luego ingieren los neutrófilos envejecidos. [ 22 ]

La eliminación de células moribundas la llevan a cabo, en mayor medida, los macrófagos fijos , que permanecen en lugares estratégicos como los pulmones, el hígado, el tejido nervioso , los huesos, el bazo y el tejido conectivo, ingiriendo materiales extraños como patógenos y reclutando macrófagos adicionales si es necesario. [ 24 ] La fagocitosis y eliminación de restos apoptóticos se denomina eferocitosis y también la realizan otros tipos de células, no todas fagocitos profesionales.

Cuando un macrófago ingiere un patógeno, este queda atrapado en un fagosoma , que luego se fusiona con un lisosoma . Dentro del fagolisosoma , las enzimas y los peróxidos tóxicos digieren el patógeno. Sin embargo, algunas bacterias (como Mycobacterium tuberculosis ) se han vuelto resistentes a estos métodos de digestión. Las Salmonella tifoideas inducen su propia fagocitosis por los macrófagos del huésped in vivo e inhiben la digestión por acción lisosomal, utilizando así los macrófagos para su propia replicación y causando la apoptosis de los macrófagos. [ 25 ] Los macrófagos son capaces de engullir y digerir muchas bacterias durante su vida. Pueden morir eventualmente debido a factores que incluyen la citotoxicidad patógena, el estrés oxidativo y la apoptosis inducida por fagocitosis. [ 26 ] La apoptosis inducida por fagocitosis resulta del potente estímulo apoptótico de consumir bacterias y se observa en (al menos) macrófagos y neutrófilos.

Función en la respuesta inmune innata

Cuando un patógeno invade, los macrófagos residentes en los tejidos se encuentran entre las primeras células en responder. [ 27 ] Dos de las funciones principales de los macrófagos residentes en los tejidos son fagocitar el antígeno entrante y secretar citocinas proinflamatorias que inducen inflamación y reclutan otras células inmunitarias al sitio. [ 28 ]

Fagocitosis de patógenos

Tinción de Gram de un macrófago con bacterias S. epidermidis ingeridas , que se observan como gránulos púrpuras dentro de su citoplasma .

Los macrófagos pueden internalizar antígenos a través de la fagocitosis mediada por receptores. [ 29 ] Los macrófagos tienen una amplia variedad de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que pueden reconocer patrones moleculares asociados a microbios (MAMP) de patógenos. Muchos PRR, como los receptores tipo Toll (TLR), los receptores depuradores (SR), los receptores de lectina de tipo C, entre otros, reconocen patógenos para la fagocitosis. [ 29 ] Los macrófagos también pueden reconocer patógenos para la fagocitosis indirectamente a través de opsoninas , que son moléculas que se adhieren a los patógenos y los marcan para la fagocitosis. [ 30 ] Las opsoninas pueden causar una adhesión más fuerte entre el macrófago y el patógeno durante la fagocitosis, por lo que las opsoninas tienden a mejorar la actividad fagocítica de los macrófagos. [ 31 ] Tanto las proteínas del complemento como los anticuerpos pueden unirse a los antígenos y opsonizarlos. Los macrófagos poseen receptores del complemento 1 (CR1) y 3 (CR3) que reconocen las proteínas del complemento C3b e iC3b unidas a patógenos, respectivamente, así como receptores γ del fragmento cristalizable (FcγR) que reconocen la región del fragmento cristalizable (Fc) de los anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) unidos a antígenos . [ 30 ] [ 32 ] Al fagocitar y digerir patógenos, los macrófagos experimentan una explosión respiratoria en la que se consume más oxígeno para suministrar la energía necesaria para producir especies reactivas de oxígeno (ROS) y otras moléculas antimicrobianas que digieren los patógenos consumidos. [ 28 ] [ 33 ]

secreción química

El reconocimiento de MAMPs por los PRRs puede activar los macrófagos residentes en los tejidos para secretar citocinas proinflamatorias que reclutan otras células inmunes. Entre los PRRs, los TLRs juegan un papel importante en la transducción de señales que conduce a la producción de citocinas. [ 29 ] La unión de MAMPs a TLR desencadena una serie de eventos posteriores que finalmente activan el factor de transcripción NF-κB y dan como resultado la transcripción de los genes para varias citocinas proinflamatorias, incluyendo IL-1β , IL-6 , TNF-α , IL-12B y los interferones de tipo I como IFN-α e IFN-β. [ 34 ] Sistémicamente, IL-1β, IL-6 y TNF-α inducen fiebre e inician la respuesta de fase aguda en la que el hígado secreta proteínas de fase aguda . [ 27 ] [ 28 ] [ 35 ] Localmente, la IL-1β y el TNF-α causan vasodilatación, donde se ensanchan los espacios entre las células epiteliales de los vasos sanguíneos, y regulación positiva de las moléculas de adhesión de la superficie celular en las células epiteliales para inducir la extravasación de leucocitos . [ 27 ] [ 28 ] Además, se ha descubierto que los macrófagos activados tienen una síntesis retardada de prostaglandinas (PG), que son mediadores importantes de la inflamación y el dolor. Entre las PG, la antiinflamatoria PGE2 y la proinflamatoria PGD2 aumentan más después de la activación, con la PGE2 aumentando la expresión de IL-10 e inhibiendo la producción de TNF a través de la vía COX-2 . [ 36 ] [ 37 ]

Los neutrófilos se encuentran entre las primeras células inmunitarias reclutadas por los macrófagos para salir de la sangre mediante extravasación y llegar al sitio de la infección. [ 35 ] Los macrófagos secretan muchas quimiocinas como CXCL1 , CXCL2 y CXCL8 (IL-8) que atraen a los neutrófilos al sitio de la infección. [ 27 ] [ 35 ] Después de que los neutrófilos han terminado de fagocitar y eliminar el antígeno al final de la respuesta inmunitaria, sufren apoptosis, y los macrófagos son reclutados de los monocitos sanguíneos para ayudar a eliminar los restos apoptóticos. [ 38 ]

Los macrófagos también reclutan otras células inmunes como monocitos, células dendríticas, células asesinas naturales, basófilos, eosinófilos y células T a través de quimiocinas como CCL2 , CCL4 , CCL5 , CXCL8 , CXCL9 , CXCL10 y CXCL11 . [ 27 ] [ 35 ] Junto con las células dendríticas, los macrófagos ayudan a activar las células asesinas naturales (NK) a través de la secreción de interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β) e IL-12 . La IL-12 actúa con la IL-18 para estimular la producción de la citocina proinflamatoria interferón gamma (IFN-γ) por las células NK, que sirve como una fuente importante de IFN-γ antes de que se active el sistema inmunitario adaptativo. [ 35 ] [ 39 ] El IFN-γ mejora la respuesta inmune innata al inducir un fenotipo más agresivo en los macrófagos, lo que permite a los macrófagos eliminar patógenos de manera más eficiente. [ 35 ]

Algunos de los quimioatrayentes de células T secretados por los macrófagos incluyen CCL5 , CXCL9 , CXCL10 y CXCL11 . [ 27 ]

Función en la inmunidad adaptativa

Un macrófago extendiendo sus "brazos" ( filopodios ) [ 40 ] para engullir dos partículas, posiblemente patógenos, en un ratón ( tinción de exclusión con azul de tripano ).

Interacciones con las células T colaboradoras CD4 +

Los macrófagos son células presentadoras de antígenos (CPA) profesionales, lo que significa que pueden presentar péptidos de antígenos fagocitados en moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) II en su superficie celular para las células T colaboradoras. [ 41 ] Los macrófagos no son activadores primarios de células T colaboradoras vírgenes que nunca han sido activadas previamente, ya que los macrófagos residentes en los tejidos no viajan a los ganglios linfáticos donde residen las células T colaboradoras vírgenes. [ 42 ] [ 43 ] Aunque los macrófagos también se encuentran en órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos, no residen en las zonas de células T y no son eficaces para activar las células T colaboradoras vírgenes. [ 42 ] Los macrófagos en los tejidos linfoides están más involucrados en la ingestión de antígenos y en evitar que entren en la sangre, así como en la captación de restos de linfocitos apoptóticos. [ 42 ] [ 44 ] Por lo tanto, los macrófagos interactúan principalmente con células T auxiliares previamente activadas que han abandonado el ganglio linfático y llegado al sitio de la infección o con células T de memoria residentes en el tejido. [ 43 ]

Los macrófagos proporcionan ambas señales necesarias para la activación de las células T colaboradoras: 1) Los macrófagos presentan la molécula MHC de clase II unida a un péptido antigénico para que sea reconocida por el receptor de células T (TCR) correspondiente, y 2) el reconocimiento de patógenos por los PRR induce a los macrófagos a regular positivamente las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86 (también conocidas como B7 ) que se unen a CD28 en las células T colaboradoras para proporcionar la señal coestimuladora. [ 35 ] [ 41 ] Estas interacciones permiten a las células T colaboradoras alcanzar la función efectora completa y les proporcionan señales continuas de supervivencia y diferenciación que evitan que sufran apoptosis debido a la falta de señalización del TCR. [ 41 ] Por ejemplo, la señalización de IL-2 en las células T regula positivamente la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-2 , pero la producción de IL-2 por las células T y el receptor de IL-2 de alta afinidad IL-2RA requieren una señal continua del reconocimiento del antígeno unido al MHC por el TCR. [ 35 ] [ 45 ]

Activación

Los macrófagos pueden alcanzar diferentes fenotipos de activación mediante interacciones con distintos subconjuntos de células T colaboradoras, como las TH1 y las TH2 . [ 17 ] Aunque existe un amplio espectro de fenotipos de activación de macrófagos, se reconocen comúnmente dos fenotipos principales. [ 17 ] Estos son los macrófagos activados clásicamente, o macrófagos M1, y los macrófagos activados alternativamente, o macrófagos M2. Los macrófagos M1 son proinflamatorios, mientras que los macrófagos M2 son principalmente antiinflamatorios. [ 17 ]

Clásico

Las células T H 1 desempeñan un papel importante en la activación clásica de los macrófagos como parte de la respuesta inmune de tipo 1 contra patógenos intracelulares (como bacterias intracelulares ) que pueden sobrevivir y replicarse dentro de las células del huésped, especialmente aquellos patógenos que se replican incluso después de ser fagocitados por los macrófagos. [ 46 ] Después de que el TCR de las células T H 1 reconoce moléculas de MHC de clase II unidas a péptidos de antígeno específicos en los macrófagos, las células T H 1 1) secretan IFN-γ y 2) regulan positivamente la expresión del ligando de CD40 (CD40L), que se une a CD40 en los macrófagos. [ 47 ] [ 35 ] Estas 2 señales activan los macrófagos y mejoran su capacidad para matar patógenos intracelulares a través de una mayor producción de moléculas antimicrobianas como el óxido nítrico (NO) y el superóxido (O 2- ). [ 27 ] [ 35 ] Esta mejora de la capacidad antimicrobiana de los macrófagos por las células T H 1 se conoce como activación clásica de macrófagos, y los macrófagos activados se conocen como macrófagos activados clásicamente o macrófagos M1. Los macrófagos M1 a su vez regulan positivamente las moléculas B7 y la presentación de antígenos a través de moléculas MHC de clase II para proporcionar señales que mantienen la ayuda de las células T. [ 47 ] La activación de los macrófagos T H 1 y M1 es un bucle de retroalimentación positiva, con el IFN-γ de las células T H 1 regulando positivamente la expresión de CD40 en los macrófagos; la interacción entre CD40 en los macrófagos y CD40L en las células T activa a los macrófagos para secretar IL-12; y la IL-12 promueve una mayor secreción de IFN-γ por parte de las células T H 1. [ 35 ] [ 47 ] El contacto inicial entre el MHC II unido al antígeno del macrófago y el TCR sirve como punto de contacto entre las dos células donde se concentra la mayor parte de la secreción de IFN-γ y CD-40L en las células T, por lo que es probable que solo se activen los macrófagos que interactúan directamente con las células T H 1. [ 35 ]

Además de activar los macrófagos M1, las células T H 1 expresan el ligando Fas (FasL) y la linfotoxina beta (LT-β) para ayudar a eliminar los macrófagos crónicamente infectados que ya no pueden eliminar patógenos. [ 35 ] La eliminación de los macrófagos crónicamente infectados libera patógenos al espacio extracelular, donde pueden ser eliminados por otros macrófagos activados. [ 35 ] Las células T H 1 también ayudan a reclutar más monocitos, precursores de los macrófagos, al sitio de la infección. Las células T H 1 secretan TNF-α y LT-α para facilitar la unión y salida de los monocitos a los vasos sanguíneos. [ 35 ] Las células T H 1 secretan CCL2 como quimioatrayente para los monocitos. La IL-3 y el GM-CSF liberados por las células T H 1 estimulan una mayor producción de monocitos en la médula ósea. [ 35 ]

Cuando los patógenos intracelulares no pueden ser eliminados, como en el caso de Mycobacterium tuberculosis , el patógeno se contiene mediante la formación de granulomas , una agregación de macrófagos infectados rodeados de células T activadas. [ 48 ] Los macrófagos que bordean a los linfocitos activados a menudo se fusionan para formar células gigantes multinucleadas que parecen tener una mayor capacidad antimicrobiana debido a su proximidad a las células TH1 , pero con el tiempo, las células del centro comienzan a morir y forman tejido necrótico. [ 43 ] [ 48 ]

Alternativa

Las células T H 2 juegan un papel importante en la activación alternativa de macrófagos como parte de la respuesta inmune de tipo 2 contra patógenos extracelulares grandes como los helmintos . [ 35 ] [ 49 ] Las células T H 2 secretan IL-4 e IL-13, que activan los macrófagos para que se conviertan en macrófagos M2, también conocidos como macrófagos activados alternativamente. [ 49 ] [ 50 ] Los macrófagos M2 expresan arginasa-1 , una enzima que convierte la arginina en ornitina y urea . [ 49 ] La ornitina ayuda a aumentar la contracción del músculo liso para expulsar el gusano y también participa en la reparación de tejidos y heridas. La ornitina puede metabolizarse más a prolina , que es esencial para la síntesis de colágeno . [ 49 ] Los macrófagos M2 también pueden disminuir la inflamación al producir el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA) y receptores de IL-1 que no conducen a la señalización inflamatoria posterior (IL-1RII). [ 35 ] [ 51 ]

Interacciones con células T citotóxicas CD8 +

Otra parte de la activación de la inmunidad adaptativa implica la estimulación de las células CD8 + mediante la presentación cruzada de péptidos antigénicos en moléculas MHC de clase I. Los estudios han demostrado que los macrófagos proinflamatorios son capaces de realizar la presentación cruzada de antígenos en moléculas MHC de clase I, pero aún no está claro si esta presentación cruzada por macrófagos desempeña un papel en la activación de las células T CD8 + vírgenes o de memoria . [ 28 ] [ 52 ] [ 44 ]

Interacciones con las células B

Se ha demostrado que los macrófagos secretan las citocinas BAFF y APRIL, que son importantes para el cambio de isotipo de las células plasmáticas. APRIL e IL-6 secretadas por los precursores de macrófagos en la médula ósea ayudan a mantener la supervivencia de las células plasmáticas que se dirigen a la médula ósea. [ 53 ]

Subtipos

Siderófago
macrófago antracótico
Los macrófagos pigmentados se pueden clasificar por el tipo de pigmento, como los macrófagos alveolares mostrados arriba (flechas blancas). Un "siderófago" contiene hemosiderina (también mostrada por la flecha negra en la imagen de la izquierda), mientras que los macrófagos antracóticos resultan de la inhalación de polvo de carbón (y también de la contaminación atmosférica a largo plazo). [ 54 ] Tinción de H&E .

Hay varias formas activadas de macrófagos. [ 17 ] A pesar de un espectro de formas de activar los macrófagos, hay dos grupos principales designados M1 y M2 . Macrófagos M1: como se mencionó anteriormente (anteriormente denominados macrófagos activados clásicamente), [ 55 ] los macrófagos M1 "asesinos" se activan por LPS e IFN-gamma , y ​​secretan altos niveles de IL-12 y bajos niveles de IL-10 . Los macrófagos M1 tienen funciones proinflamatorias, bactericidas y fagocíticas. [ 56 ] En contraste, la designación M2 "reparación" (también denominada macrófagos activados alternativamente) se refiere ampliamente a los macrófagos que funcionan en procesos constructivos como la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos, y aquellos que desactivan la activación dañina del sistema inmunitario mediante la producción de citocinas antiinflamatorias como IL-10 . M2 es el fenotipo de los macrófagos tisulares residentes, y puede ser elevado aún más por IL-4 . Los macrófagos M2 producen altos niveles de IL-10 y TGF-beta , y bajos niveles de IL-12. Los macrófagos asociados a tumores son principalmente del fenotipo M2 y parecen promover activamente el crecimiento tumoral. [ 57 ]

Los macrófagos existen en una variedad de fenotipos que están determinados por el papel que desempeñan en la maduración de las heridas. Los fenotipos se pueden dividir principalmente en dos categorías principales: M1 y M2. Los macrófagos M1 son el fenotipo dominante observado en las etapas tempranas de la inflamación y se activan por cuatro mediadores clave: interferón-γ (IFN-γ), factor de necrosis tumoral (TNF) y patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Estas moléculas mediadoras crean una respuesta proinflamatoria que, a su vez, produce citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 y el TNF. A diferencia de los macrófagos M1, los macrófagos M2 secretan una respuesta antiinflamatoria mediante la adición de interleucina-4 o interleucina-13. También desempeñan un papel en la cicatrización de heridas y son necesarios para la revascularización y la reepitelización. Los macrófagos M2 se dividen en cuatro tipos principales según sus funciones: M2a, M2b, M2c y M2d. Aún se debate cómo se determinan los fenotipos M2, pero los estudios han demostrado que su entorno les permite adaptarse al fenotipo más apropiado para curar la herida de manera eficiente. [ 56 ]

Los macrófagos M2 son necesarios para la estabilidad vascular. Producen factor de crecimiento endotelial vascular A y TGF-β1 . [ 56 ] En las heridas agudas se produce un cambio de fenotipo de macrófagos M1 a M2; sin embargo, este cambio se ve afectado en las heridas crónicas. Esta desregulación resulta en una cantidad insuficiente de macrófagos M2 y sus factores de crecimiento correspondientes, que ayudan a la reparación de la herida. Debido a la falta de estos factores de crecimiento/citoquinas antiinflamatorias y a la sobreabundancia de citoquinas proinflamatorias de los macrófagos M1, las heridas crónicas no pueden cicatrizar a tiempo. Normalmente, después de que los neutrófilos fagocitan restos/patógenos, sufren apoptosis y son eliminados. En este punto, la inflamación no es necesaria y los macrófagos M1 se transforman en M2 (antiinflamatorios). Sin embargo, se produce una desregulación, ya que los macrófagos M1 no pueden fagocitar los neutrófilos que han sufrido apoptosis, lo que provoca un aumento de la migración de macrófagos y de la inflamación. [ 56 ]

Tanto los macrófagos M1 como los M2 desempeñan un papel en la promoción de la aterosclerosis . Los macrófagos M1 promueven la aterosclerosis mediante la inflamación. Los macrófagos M2 pueden eliminar el colesterol de los vasos sanguíneos, pero cuando el colesterol se oxida, los macrófagos M2 se convierten en células espumosas apoptóticas que contribuyen a la placa ateromatosa de la aterosclerosis. [ 58 ] [ 59 ]

Función en la regeneración muscular

El primer paso para comprender la importancia de los macrófagos en la reparación, el crecimiento y la regeneración muscular es que existen dos "oleadas" de macrófagos con el inicio del uso muscular dañino: subpoblaciones que tienen y no tienen influencia directa en la reparación muscular. La oleada inicial es una población fagocítica que aparece durante períodos de uso muscular aumentado que son suficientes para causar lisis de la membrana muscular e inflamación de la membrana, lo que puede entrar y degradar el contenido de las fibras musculares lesionadas. [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] Estos macrófagos fagocíticos de invasión temprana alcanzan su concentración más alta aproximadamente 24 horas después del inicio de algún tipo de lesión o recarga de células musculares. [ 63 ] Su concentración disminuye rápidamente después de 48 horas. [ 61 ] El segundo grupo son los tipos no fagocíticos que se distribuyen cerca de las fibras regenerativas. Estos alcanzan su pico entre dos y cuatro días y permanecen elevados durante varios días mientras el tejido muscular se reconstruye. [ 61 ] La primera subpoblación no tiene ningún beneficio directo para la reparación muscular, mientras que el segundo grupo no fagocítico sí.

Se cree que los macrófagos liberan sustancias solubles que influyen en la proliferación, diferenciación, crecimiento, reparación y regeneración muscular, pero actualmente se desconoce el factor que media estos efectos. [ 63 ] Se sabe que la participación de los macrófagos en la promoción de la reparación tisular no es específica del músculo; se acumulan en numerosos tejidos durante la fase de curación posterior a una lesión. [ 64 ]

Función en la cicatrización de heridas

Los macrófagos son esenciales para la cicatrización de heridas . [ 65 ] Reemplazan a los neutrófilos polimorfonucleares como células predominantes en la herida al segundo día después de la lesión. [ 66 ] Atraídos al sitio de la herida por factores de crecimiento liberados por plaquetas y otras células, los monocitos del torrente sanguíneo ingresan al área a través de las paredes de los vasos sanguíneos. [ 67 ] El número de monocitos en la herida alcanza su punto máximo entre uno y un día y medio después de que ocurre la lesión. Una vez que están en el sitio de la herida, los monocitos maduran en macrófagos. El bazo contiene la mitad de los monocitos del cuerpo en reserva listos para ser desplegados al tejido lesionado. [ 68 ] [ 69 ]

El papel principal del macrófago es fagocitar bacterias y tejido dañado, [ 65 ] y también desbridan el tejido dañado liberando proteasas. [ 70 ] Los macrófagos también secretan una serie de factores como factores de crecimiento y otras citocinas, especialmente durante el tercer y cuarto día después de la herida. Estos factores atraen células involucradas en la etapa de proliferación de la cicatrización al área. [ 71 ] Los macrófagos también pueden restringir la fase de contracción. [ 72 ] Los macrófagos son estimulados por el bajo contenido de oxígeno de su entorno para producir factores que inducen y aceleran la angiogénesis [ 73 ] y también estimulan las células que reepitelizan la herida, crean tejido de granulación y depositan una nueva matriz extracelular . [ 74 ] Al secretar estos factores, los macrófagos contribuyen a impulsar el proceso de cicatrización de la herida a la siguiente fase.

Función en la regeneración de las extremidades

Los científicos han dilucidado que, además de eliminar los restos de material, los macrófagos participan en la regeneración típica de las extremidades de la salamandra. [ 75 ] [ 76 ] Descubrieron que la eliminación de los macrófagos de una salamandra provocaba un fallo en la regeneración de las extremidades y una respuesta cicatricial. [ 75 ] [ 76 ]

Función en la homeostasis del hierro

Como se describió anteriormente, los macrófagos desempeñan un papel fundamental en la eliminación de células muertas o moribundas y restos celulares. Los eritrocitos tienen una vida útil promedio de 120 días, por lo que son destruidos constantemente por los macrófagos en el bazo y el hígado. Los macrófagos también fagocitan macromoléculas , desempeñando así un papel clave en la farmacocinética de los hierros parenterales .

El hierro liberado de la hemoglobina se almacena internamente en la ferritina o se libera a la circulación a través de la ferroportina . En casos de niveles elevados de hierro sistémico o inflamación, los niveles elevados de hepcidina actúan sobre los canales de ferroportina de los macrófagos, lo que provoca que el hierro permanezca dentro de estos. [ 77 ]

Función en la retención de pigmento

Melanófago. Tinción de hematoxilina y eosina.

Los melanófagos son un subconjunto de macrófagos residentes en los tejidos capaces de absorber pigmento, ya sea nativo del organismo o exógeno (como los tatuajes ), del espacio extracelular. A diferencia de los melanocitos dendríticos de la unión , que sintetizan melanosomas y contienen diversas etapas de su desarrollo, los melanófagos solo acumulan la melanina fagocitada en fagosomas similares a lisosomas. [ 78 ] [ 79 ] Esto ocurre repetidamente a medida que el pigmento de los macrófagos dérmicos muertos es fagocitado por sus sucesores, preservando el tatuaje en el mismo lugar. [ 80 ]

Función en la homeostasis tisular

Cada tejido alberga su propia población especializada de macrófagos residentes, que mantienen interconexiones recíprocas con el estroma y el tejido funcional. [ 81 ] [ 82 ] Estos macrófagos residentes son sésiles (no migratorios), proporcionan factores de crecimiento esenciales para apoyar la función fisiológica del tejido (por ejemplo, la comunicación cruzada entre macrófagos y neuronas en el intestino), [ 83 ] y pueden proteger activamente el tejido del daño inflamatorio. [ 84 ]

Macrófagos asociados a los nervios

Los macrófagos asociados a los nervios o NAM son macrófagos residentes en los tejidos que se asocian a los nervios. Se sabe que algunos de ellos tienen una morfología alargada de hasta 200 μm [ 85 ].

Importancia clínica

Debido a su función en la fagocitosis, los macrófagos están implicados en numerosas enfermedades del sistema inmunitario. Por ejemplo, participan en la formación de granulomas , lesiones inflamatorias que pueden ser causadas por diversas enfermedades. Se han descrito algunos trastornos, en su mayoría raros, de fagocitosis y función de macrófagos ineficaces, por ejemplo. [ 86 ]

Como huésped de patógenos intracelulares

En su función como células inmunitarias fagocíticas, los macrófagos son responsables de engullir patógenos para destruirlos. Algunos patógenos eluden este proceso y, en cambio, viven dentro del macrófago. Esto proporciona un entorno en el que el patógeno se oculta del sistema inmunitario y le permite replicarse.

Entre las enfermedades que presentan este tipo de comportamiento se incluyen la tuberculosis (causada por Mycobacterium tuberculosis ) y la leishmaniasis (causada por especies de Leishmania ).

Para minimizar la posibilidad de convertirse en huéspedes de bacterias intracelulares, los macrófagos han desarrollado mecanismos de defensa como la inducción de óxido nítrico e intermediarios reactivos de oxígeno, [ 87 ] que son tóxicos para los microbios. Los macrófagos también han desarrollado la capacidad de restringir el suministro de nutrientes del microbio e inducir la autofagia . [ 88 ]

Tuberculosis

Una vez fagocitado por un macrófago, el agente causal de la tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis , [ 89 ] evade las defensas celulares y utiliza la célula para replicarse. Evidencia reciente sugiere que, en respuesta a la infección pulmonar por Mycobacterium tuberculosis , los macrófagos periféricos maduran al fenotipo M1. El fenotipo M1 de macrófagos se caracteriza por una mayor secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, TNF-α e IL-6) y una mayor actividad glucolítica, esencial para la eliminación de la infección. [ 1 ]

Leishmaniasis

Tras ser fagocitado por un macrófago, el parásito Leishmania se aloja en una vacuola fagocítica. En circunstancias normales, esta vacuola se convertiría en un lisosoma y su contenido sería digerido. Sin embargo, Leishmania altera este proceso y evita ser destruida; en su lugar, se instala dentro de la vacuola.

Chikungunya

La infección de macrófagos en las articulaciones se asocia con inflamación local durante y después de la fase aguda del chikungunya (causado por el virus CHIKV o virus del chikungunya). [ 90 ]

Otros

El adenovirus (causa más común de conjuntivitis) puede permanecer latente en un macrófago del huésped, con una continua eliminación viral entre 6 y 18 meses después de la infección inicial.

Las especies de Brucella pueden permanecer latentes en un macrófago mediante la inhibición de la fusión fagolisosómica ; esto causa brucelosis (fiebre ondulante).

Legionella pneumophila , el agente causal de la enfermedad del legionario , también se establece dentro de los macrófagos.

Cardiopatía

Los macrófagos son las células predominantes involucradas en la creación de las lesiones progresivas de la placa aterosclerótica . [ 91 ]

Tras el inicio de un infarto agudo de miocardio , se produce un reclutamiento focal de macrófagos . Estos macrófagos tienen la función de eliminar los restos celulares y las células apoptóticas, y de preparar el tejido para la regeneración . [ 92 ]

infección por VIH

Los macrófagos también desempeñan un papel en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Al igual que las células T , los macrófagos pueden infectarse con el VIH e incluso convertirse en un reservorio de replicación viral continua en todo el cuerpo. El VIH puede entrar en el macrófago mediante la unión de gp120 a CD4 y al segundo receptor de membrana, CCR5 (un receptor de quimiocinas). Tanto los monocitos circulantes como los macrófagos sirven como reservorio para el virus. [ 93 ] Los macrófagos son más capaces de resistir la infección por VIH-1 que las células T CD4+, aunque la susceptibilidad a la infección por VIH difiere entre los subtipos de macrófagos. [ 94 ]

Cáncer

Los macrófagos pueden contribuir al crecimiento y progresión tumoral al promover la proliferación e invasión de células tumorales, fomentar la angiogénesis tumoral y suprimir las células inmunitarias antitumorales. [ 95 ] [ 96 ] Los compuestos inflamatorios, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa liberado por los macrófagos, activan el interruptor genético factor nuclear kappa B. El NF-κB luego entra en el núcleo de una célula tumoral y activa la producción de proteínas que detienen la apoptosis y promueven la proliferación celular y la inflamación. [ 97 ] Además, los macrófagos sirven como fuente de muchos factores proangiogénicos, incluidos el factor endotelial vascular (VEGF), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF/CSF1) e IL-1 e IL-6 , [ 98 ] contribuyendo aún más al crecimiento tumoral.

Se ha demostrado que los macrófagos infiltran varios tumores. Su número se correlaciona con un mal pronóstico en ciertos cánceres, incluidos los de mama, cuello uterino, vejiga, cerebro y próstata. [ 99 ] [ 100 ] Algunos tumores también pueden producir factores, como M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 y angiotensina II , que desencadenan la amplificación y movilización de macrófagos en los tumores. [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] Además, los macrófagos del seno subcapsular en los ganglios linfáticos que drenan el tumor pueden suprimir la progresión del cáncer al contener la propagación de materiales derivados del tumor. [ 104 ]

Terapia contra el cáncer

Estudios experimentales indican que los macrófagos pueden afectar todas las modalidades terapéuticas, incluyendo cirugía , quimioterapia , radioterapia , inmunoterapia y terapia dirigida . [ 96 ] [ 105 ] [ 106 ] Los macrófagos pueden influir en los resultados del tratamiento tanto positiva como negativamente. Los macrófagos pueden ser protectores de diferentes maneras: pueden eliminar células tumorales muertas (en un proceso llamado fagocitosis ) después de tratamientos que matan estas células; pueden servir como depósitos de fármacos para algunos fármacos anticancerígenos; [ 107 ] también pueden ser activados por algunas terapias para promover la inmunidad antitumoral. [ 108 ] Los macrófagos también pueden ser perjudiciales de varias maneras: por ejemplo, pueden suprimir varias quimioterapias, [ 109 ] [ 110 ] radioterapias [ 111 ] [ 112 ] e inmunoterapias. [ 113 ] [ 114 ] Debido a que los macrófagos pueden regular la progresión tumoral, actualmente se están probando estrategias terapéuticas para reducir el número de estas células o para manipular sus fenotipos en pacientes con cáncer. [ 115 ] [ 116 ] Sin embargo, los macrófagos también participan en la citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC) y se ha propuesto que este mecanismo es importante para ciertos anticuerpos de inmunoterapia contra el cáncer. [ 117 ] De manera similar, los estudios identificaron macrófagos modificados genéticamente para expresar receptores de antígenos quiméricos como un enfoque terapéutico prometedor para reducir la carga tumoral. [ 118 ]

Obesidad

Se ha observado que el aumento del número de macrófagos proinflamatorios dentro del tejido adiposo obeso contribuye a las complicaciones de la obesidad, incluyendo la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. [ 119 ]

Por lo tanto, la modulación del estado inflamatorio de los macrófagos del tejido adiposo se ha considerado un posible objetivo terapéutico para tratar enfermedades relacionadas con la obesidad. [ 120 ] Aunque los macrófagos del tejido adiposo están sujetos a un control homeostático antiinflamatorio por inervación simpática, los experimentos con ratones knockout del gen ADRB2 indican que este efecto se ejerce indirectamente a través de la modulación de la función de los adipocitos, y no a través de la activación directa del receptor adrenérgico Beta-2 , lo que sugiere que la estimulación adrenérgica de los macrófagos puede ser insuficiente para afectar la inflamación o la función del tejido adiposo en la obesidad. [ 121 ]

macrófagos intestinales

Aunque de estructura muy similar a los macrófagos tisulares, los macrófagos intestinales han desarrollado características y funciones específicas dadas sus características naturales, que son el tracto digestivo. Los macrófagos y los macrófagos intestinales poseen una alta plasticidad, lo que provoca que su fenotipo se vea alterado por su entorno. [ 122 ] Al igual que los macrófagos, los macrófagos intestinales son monocitos diferenciados, aunque deben coexistir con la microbiota intestinal. Esto representa un desafío, ya que las bacterias presentes en el intestino no se reconocen como propias y podrían ser objetivos potenciales de fagocitosis por parte del macrófago. [ 123 ]

Para prevenir la destrucción de las bacterias intestinales, los macrófagos intestinales han desarrollado diferencias clave en comparación con otros macrófagos. Principalmente, los macrófagos intestinales no inducen respuestas inflamatorias. Mientras que los macrófagos tisulares liberan diversas citocinas inflamatorias, como IL-1, IL-6 y TNF-α, los macrófagos intestinales no producen ni secretan citocinas inflamatorias. Este cambio se debe directamente al entorno de los macrófagos intestinales. Las células epiteliales intestinales circundantes liberan TGF-β , que induce la transformación de macrófago proinflamatorio a macrófago no inflamatorio. [ 123 ]

Aunque la respuesta inflamatoria se reduce en los macrófagos intestinales, la fagocitosis se sigue produciendo. No hay una disminución en la eficiencia de la fagocitosis, ya que los macrófagos intestinales son capaces de fagocitar eficazmente las bacterias S. typhimurium y E. coli , pero aun así no liberan citocinas, incluso después de la fagocitosis. Además, los macrófagos intestinales no expresan receptores de lipopolisacáridos (LPS), IgA ni IgG. [ 124 ] La falta de receptores de LPS es importante para el intestino, ya que los macrófagos intestinales no detectan los patrones moleculares asociados a microbios (MAMP/PAMP) del microbioma intestinal. Tampoco expresan receptores de los factores de crecimiento IL-2 e IL-3. [ 123 ]

Papel en la enfermedad

Se ha demostrado que los macrófagos intestinales desempeñan un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). En un intestino sano, los macrófagos intestinales limitan la respuesta inflamatoria intestinal, pero en un estado patológico, el número y la diversidad de macrófagos intestinales se alteran. Esto conduce a la inflamación intestinal y a los síntomas de la EII. Los macrófagos intestinales son fundamentales para mantener la homeostasis intestinal . La presencia de inflamación o patógenos altera esta homeostasis y, simultáneamente, altera los macrófagos intestinales. [ 125 ] Aún no se ha determinado el mecanismo de alteración de los macrófagos intestinales mediante el reclutamiento de nuevos monocitos o cambios en los macrófagos intestinales ya presentes. [ 124 ]

Además, un nuevo estudio revela que los macrófagos limitan el acceso del hierro a las bacterias mediante la liberación de vesículas extracelulares, lo que mejora los resultados de la sepsis. [ 126 ]

Medios de comunicación

Historia

Los macrófagos fueron descubiertos a finales del siglo XIX por el zoólogo Élie Metchnikoff . [ 127 ] Metchnikoff revolucionó el campo de los macrófagos al combinar ideas filosóficas con el estudio evolutivo de la vida. [ 128 ] Posteriormente, durante la década de 1960, Van Furth propuso la idea de que los monocitos sanguíneos circulantes en adultos permitieron el origen de todos los macrófagos tisulares. [ 129 ] En los últimos años, las publicaciones sobre macrófagos han llevado a creer que los macrófagos tisulares residentes múltiples son independientes de los monocitos sanguíneos, ya que se forman durante la etapa embrionaria del desarrollo. [ 130 ] En el siglo XXI, todas las ideas sobre el origen de los macrófagos (presentes en los tejidos) se recopilaron para sugerir que los organismos fisiológicamente complejos se originan a partir de macrófagos de forma independiente mediante mecanismos que no dependen de los monocitos sanguíneos. [ 131 ]

Véase también

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