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Linfocito intraepitelial

Los linfocitos intraepiteliales ( LIE ) son linfocitos que se encuentran en la capa epitelial de las mucosas de los mamíferos , como el tracto gastrointestinal (GI) y el tracto ...

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Los linfocitos intraepiteliales ( LIE ) son linfocitos que se encuentran en la capa epitelial de las mucosas de los mamíferos , como el tracto gastrointestinal (GI) y el tracto reproductivo . [ 1 ] Sin embargo, a diferencia de otras células T , los LIE no necesitan activación previa. Al entrar en contacto con antígenos, liberan inmediatamente citocinas y provocan la destrucción de las células diana infectadas. En el tracto GI, forman parte del tejido linfoide asociado al intestino (GALT). [ 2 ]

Los IEL intestinales son células efectoras resistentes de larga vida distribuidas a lo largo de todo el intestino, donde patrullan el espacio entre las células epiteliales intestinales (IEC) y la membrana basal (el espacio intraepitelial). El epitelio del intestino delgado contiene aproximadamente 1 IEL por cada 10 enterocitos . [ 3 ] Debido a su exposición constante a antígenos en la barrera mucosa, poseen fenotipos activados únicos con experiencia antigénica y expresan constantemente CD103 (integrina αE), que es distinto de las células T convencionales en el intestino. [ 3 ] Los IEL son principalmente células T con una mezcla de subpoblaciones. Se dividen en dos grupos: IEL convencionales y no convencionales. [ 4 ]

En ratones, ambos grupos se mantienen en proporciones casi iguales. [ 5 ] En humanos, la mayoría de los IEL son células T alfa beta. El 15 % de los IEL son células T gamma delta y, por lo tanto, representan un componente menor de los IEL humanos. Sin embargo, los IEL aumentan significativamente en ciertas condiciones, como la enfermedad celíaca . [ 1 ]

Cirrosis biliar primaria. Linfocitos intraepiteliales de los conductos biliares.

Fenotipo

La mayoría de los IEL (80%) son CD3+ , y más del 75% de estos también expresan CD8 . Los IEL se pueden dividir en dos subconjuntos principales según la expresión de su correceptor CD8. [ 5 ] Un subconjunto de IEL expresa típicamente el marcador de activación CD8αα y algunos IEL expresan el marcador CD8αβ + (CD8αβ promueve la activación del TCR , mientras que CD8αα suprime las señales del TCR).

Tanto en humanos como en ratones, los IEL expresan niveles más altos de CD103 , el marcador de activación CD69 , granzima B y gránulos citolíticos de perforina . La expresión de CD25 es menor en comparación con las células T de memoria efectoras. [ 6 ] [ 7 ]

CD8αα

La expresión de CD8αα es un marcador fenotípico importante de los linfocitos intraepiteliales (LIE), pero no todas las subpoblaciones de LIE expresan esta molécula. El homodímero CD8αα es una isoforma alternativa al heterodímero clásico CD8 αβ, que se expresa en los linfocitos T CD8 convencionales . CD8αα se expresa principalmente en células efectoras o maduras con experiencia antigénica en el intestino. Esta molécula puede unirse al MHC I , pero, a diferencia de la función de CD8αβ, CD8αα reduce la sensibilidad del TCR hacia los antígenos. Por lo tanto, al reconocer el MHC I, CD8αα funciona como un represor de la activación. [ 8 ]

CD8αα también puede reconocer el antígeno de la leucemia tímica (TL), que es una molécula MHC I no clásica que se expresa en el timo y en el epitelio intestinal. La interacción entre TL y CD8αα no sirve para la migración de los IEL hacia el epitelio, pero es importante para modular la respuesta inmune de los IEL. [ 9 ] Se ha sugerido que la comunicación cruzada entre TL y CD8αα podría regular la supervivencia y proliferación de los IEL. [ 8 ] Más precisamente, TL previene la proliferación de los IEL cuando hay una coexistencia de estimulación débil del TCR. [ 9 ]

Desarrollo

Los IEL inducidos (TCRαβ+ CD8αβ + ) se generan a partir de células T vírgenes durante una respuesta inmune . Las células TCRαβ + CD8αα (IEL naturales) se diferencian en el timo . [ 6 ] [ 10 ]

El desarrollo y la activación citolítica son independientes de los microorganismos vivos, pero se vuelven citolíticas en respuesta a sustancias antigénicas exógenas distintas de los microorganismos vivos en el intestino. Las células T IEL adquieren su fenotipo de memoria activada post-tímicamente, en respuesta a antígenos encontrados en la periferia. [ 11 ]

Función

Su función en el sistema inmunitario es crucial porque los IEL proporcionan una primera línea de defensa en esta extensa barrera con el mundo exterior. Todas las células T IEL son células T con experiencia antigénica, que suelen mostrar un fenotipo funcional citotóxico. Los IEL median respuestas de hipersensibilidad retardada (DTH) específicas de antígeno, exhiben función de CTL específica de virus, expresan actividad similar a la de las células asesinas naturales (NK) y producen una reacción local de injerto contra huésped (GVHR) cuando se transfieren a huéspedes semialogénicos. Los IEL también son capaces de producir una variedad de citocinas que son producidas característicamente por células de tipo Th1 y Th2 , y también pueden proporcionar ayuda para las respuestas de las células B. [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ]

Patología

Una población elevada de linfocitos intraepiteliales (LIE), determinada mediante biopsia, suele indicar inflamación persistente en la mucosa. En enfermedades como la enfermedad celíaca , la elevación de los LIE en todo el intestino delgado es uno de los muchos marcadores específicos. [ 1 ] Los LIE presentan un estado de activación elevado que puede conducir a enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), promover el desarrollo y la progresión del cáncer, [ 12 ] o convertirse en las células malignas del linfoma de células T asociado a enteropatía , un linfoma que es una complicación de la enfermedad celíaca. [ 13 ] [ 14 ]

Alternativamente, las poblaciones elevadas de IEL pueden ser un marcador para el desarrollo de neoplasias en el tejido, como las que se encuentran en los cánceres de cuello uterino y próstata , así como en algunos cánceres colorrectales , particularmente aquellos asociados con el síndrome de Lynch (cáncer de colon hereditario no polipósico <HNPCC> ). [ 15 ] Los propios IEL, cuando se activan crónicamente, pueden sufrir mutaciones que pueden conducir a linfoma . [ 16 ]

Clasificación

Los linfocitos intraepiteliales (IEL) se pueden dividir en diferentes subpoblaciones según la expresión de marcadores moleculares, principalmente por la expresión de TCR y CD8αα, y por su origen.

Linfocitos intraepiteliales ( LIE) con TCR inducido

También denominados IEL convencionales, expresan TCRαβ junto con CD4 o CD8αβ y derivan de células T con experiencia antigénica que migran al espacio intraepitelial. A diferencia de los IEL naturales, los IEL inducidos son la progenie de células T CD8αβ restringidas por MHCI o CD4 vírgenes restringidas por MHCII que posteriormente experimentan una diferenciación postímica. Estas células expresan marcadores de activación ( CD44 , CD69 ) y, a diferencia de los IEL TCR + naturales , expresan CD2 , CD5 , CD28 , LFA-1 y Thy1 . Tras su entrada en el epitelio intestinal, estas células pueden comenzar a expresar también CD8αα. [ 4 ] [ 3 ]

TCRαβ + CD4 + IEL

Las células TCRαβ + CD4 + IEL se originan a partir de linfocitos T CD4 + periféricos convencionales . Estas células migran al epitelio intestinal como linfocitos T efectores o de memoria residentes en el tejido.

En ratones, hasta el 50% de estos IEL pueden expresar el homodímero CD8αα, que adquieren en el epitelio intestinal tras estímulos externos como TGF-β , IFN-γ , IL-27 y ácido retinoico . La función de los IEL TCRαβ + CD4 + CD8αα + no está clara. Aunque expresan granzimas y tienen propiedades citolíticas, se ha sugerido que también pueden tener propiedades reguladoras en el contexto de la inflamación intestinal crónica. [ 3 ] [ 17 ]

TCRαβ + CD8αβ + IEL

Estos linfocitos intraepiteliales (LIE) surgen de linfocitos T CD8 + convencionales activados periféricamente y migran al epitelio intestinal, donde funcionan como células efectoras o de memoria. Expresan continuamente integrina β7 , granzima B , CD103 y CD69 , y producen menores cantidades de TNF-α e IFN-γ en comparación con los linfocitos T CD8 + convencionales . [ 4 ]

Algunas de estas células también expresan el homodímero CD8αα y pueden ser patógenas durante la enfermedad celíaca en humanos. [ 3 ]

Doble positivo (DP) TCRαβ + CD4 + CD8αα + IEL

Estos DP IEL son un subconjunto de IEL inducidos, que son IEL CD4 + con algunas funciones de los IEL CD8 + y, en condiciones fisiológicas, su número en el intestino es muy pequeño. Durante la inflamación intestinal, los niveles de DP IEL aumentan significativamente. [ 18 ]

Los linfocitos intraepiteliales de la papila dérmica (DP IEL) se desarrollan independientemente del timo y, a diferencia de los linfocitos intraepiteliales naturales, estas células aumentan con la edad, especialmente cuando se exponen a antígenos exógenos . Su migración al epitelio intestinal depende principalmente de las bacterias luminales y de los antígenos dietéticos. [ 18 ]

La inducción de DP IEL está dirigida por la regulación transcripcional. Durante el desarrollo de IEL, las células T CD4 + regulan negativamente ThPOK y en su lugar comienzan a expresar el factor de transcripción Runx3 , porque las IEL CD4 + CD8aa + tienen bajos niveles de expresión de ThPOK mientras que la expresión de Runx3 es muy alta. El entorno inductor de T-bet también es necesario para la regulación positiva de Runx3, que probablemente contiene IFN-γ , IL-27 , IL-15 y ácido retónico (AR). [ 19 ] El AR tiene la capacidad de inducir una expresión de receptores de migración de integrina, como la integrina α4β7 y el receptor de quimiocina CC 9 ( CCR9 ). [ 20 ] Otro factor de transcripción responsable de la inducción de DP IEL es el receptor de hidrocarburos arílicos (AhR). AhR es un factor de transcripción dependiente de ligando, y su activación es responsable de la regulación negativa de ThPOK. El AhR se activa mediante metabolitos indólicos del triptófano inducidos por la microbiota, como Lactobacillus reuteri . [ 21 ] Por lo tanto, la inducción de los DP IEL depende de la composición de la microbiota y de la dieta.

La función de los linfocitos intraepiteliales CD4CD8aa se debe a su fenotipo CD8 y a la expresión de granzima B , que previenen la invasión de patógenos y mantienen la integridad de la barrera epitelial intestinal. Su fenotipo CD4 es responsable de la secreción de IL-10 y TGF-β, lo que previene la inflamación inducida por Th1 en el intestino; por lo tanto, su función puede ser complementaria a la de las células T reguladoras. [ 18 ] [ 22 ]

Los DP IEL probablemente desempeñan un papel en la homeostasis intestinal debido a su función inmunosupresora. Pero debido a sus respuestas citotóxicas, pueden desempeñar un papel importante en el proceso patológico de la EII . [ 18 ]

TCR natural + IEL

También denominados IEL no convencionales, expresan TCRαβ o TCRγδ y no expresan CD4 ni CD8αβ, pero sí homodímeros de CD8αα. A diferencia de los IEL TCR + inducidos , carecen de expresión de CD2, CD5, CD28, LFA-1 y Thy1. [ 4 ]

TCRαβ + IEL

En ratones, estos IEL son los más abundantes al nacer y su número disminuye con la edad. En humanos, estas células están presentes durante la gestación, pero son muy raras en la edad adulta. Los IEL TCRαβ + se desarrollan en el timo, donde experimentan selección positiva por agonistas y, por lo tanto, son autorreactivos. Sin embargo, poseen propiedades reguladoras y protegen contra la colitis en experimentos con animales. Estas células están influenciadas por la microbiota intestinal normal y la vitamina D. El receptor NOD2, expresado por las células presentadoras de antígenos y las células epiteliales del intestino, reconoce los microbios y desencadena la producción de la citocina IL-15 , que promueve los IEL TCRαβ + CD8αα + . [ 3 ]

TCRγδ + IEL

Las células TCRγδ + IEL se desarrollan fuera del timo y su mantenimiento y función en el epitelio intestinal están influenciados por una comunicación cruzada con los enterocitos. Además, pueden migrar a través del epitelio con la ayuda de interacciones con las células epiteliales. [ 23 ] La mayoría de estas células expresan Vγ7 en ratones y Vγ4 en humanos. Su función reside en la protección de la barrera intestinal contra patógenos al inicio de la infección y, posteriormente, en la supresión de la inflamación y la protección de la barrera contra el daño tisular. El mecanismo no está claro, pero las células TCRγδ + IEL tienen propiedades citotóxicas y pueden producir las citocinas TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 e IL-10 y péptidos antimicrobianos , todos los cuales pueden contribuir a sus diversas funciones. [ 3 ]

Se han encontrado funciones similares en el contexto de la colitis , donde estas células parecen tener un papel patogénico al principio, mientras que posteriormente protegen el epitelio contra el daño tisular. [ 17 ]

TCR − IELs

Linfocitos intraepiteliales que no expresan TCR.

IEL similares a ILC

Estas células muestran propiedades de células NK . En humanos, se encuentran elevadas durante la enfermedad de Crohn y en ratones, son patógenas durante la colitis. [ 4 ]

iCD8α

Estos linfocitos innatos expresan el homodímero CD8αα y CD3 y se desarrollan fuera del timo. Poseen propiedades citotóxicas y fagocíticas, expresan MHC II y, por lo tanto, pueden presentar antígenos a las células T CD4 + convencionales . El iCD8α protege contra las infecciones bacterianas y promueve la colitis experimental. [ 3 ]

TCR − iCD3 + CD8αα − IEL

Estas células son muy similares a la población iCD8α y no está claro si se trata de un subconjunto diferente de células o solo precursores de iCD8α. [ 3 ]

Véase también

Líquido ilioexterno del tracto gastrointestinal

Referencias

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