Célula T asesina natural

Las células T asesinas naturales ( NKT ) son un grupo heterogéneo de células T que reconocen lípidos y glucolípidos propios y extraños presentados por CD1d , una molécula presentadora de antígenos no polimórfica . Originalmente se describieron como células que expresaban características tanto de células T como de células asesinas naturales . Las células T asesinas naturales son un tipo distinto de células y no deben confundirse con las células asesinas naturales ni con las células T asesinas (células T citotóxicas). Constituyen solo aproximadamente el 1% de todas las células T de la sangre periférica . ^{[ 1 ]} Su función es producir y liberar citocinas, matar otras células y comunicarse con otras células del sistema inmunitario. Se ha descubierto que desempeñan un papel en varias enfermedades autoinmunes .

El término "células NK T" se utilizó por primera vez en ratones para definir un subconjunto de células T que expresaban el marcador NK1.1 (CD161), asociado a las células asesinas naturales (NK). Actualmente, se acepta generalmente que el término "células NKT" se refiere a las células T restringidas por CD1d , presentes en ratones y humanos, algunas de las cuales coexpresan un receptor de células T semiinvariante y altamente sesgado, junto con marcadores de células NK. ^{[ 2 ]}

Las células NKT son un subconjunto de células T que coexpresan un receptor de células T αβ, pero también expresan una variedad de marcadores moleculares que se asocian típicamente con las células NK, como NK1.1 . Las células NKT más conocidas se diferencian de las células T αβ convencionales en que sus receptores de células T tienen una diversidad mucho más limitada (NKT 'invariante' o 'tipo 1'). ^{[ 3 ]} Estas y otras células T restringidas por CD1d (NKT 'tipo 2') reconocen lípidos y glucolípidos presentados por moléculas CD1d, un miembro de la familia CD1 de moléculas presentadoras de antígenos, en lugar de péptidos - complejos mayores de histocompatibilidad (MHC). Por lo tanto, las células NKT son importantes en el reconocimiento de glucolípidos de organismos como Mycobacterium , que causa la tuberculosis .

Las células NKT incluyen tanto células NK1.1 ⁺ como NK1.1− ^, así como células CD4 ⁺ , CD4− ^, CD8 ⁺ y CD8− ^. Las células T asesinas naturales también pueden compartir otras características con las células NK, como la expresión de CD16 y CD56 y la producción de granzima . ^{[ 4 ] [ 5 ]}

Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) expresan altos niveles del regulador transcripcional dedo de zinc de la leucemia promielocítica y dependen de él para su desarrollo. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Se ha propuesto la clasificación de las células T asesinas naturales en tres grupos: ^{[ 2 ]}

Las células NKT se diferencian en células efectoras en el timo, a diferencia de las células T convencionales que se diferencian en subpoblaciones efectoras en los órganos linfoides secundarios. ^{[ 8 ]} Siguiendo el mismo proceso de desarrollo que las células T en el timo, el precursor de las células NKT pasa por cuatro etapas doble negativas y reorganiza su cadena beta en la tercera etapa. ^{[ 9 ] [ 10 ]} En esta etapa, los timocitos inmaduros carecen de los marcadores CD4 y CD8. Después de someterse a controles para el desarrollo adecuado del TCR, pasan a la selección doble positiva.

Se cree que las células precursoras de las células NKT experimentan una selección positiva dependiente de CD1d, donde la molécula CD1d con el lípido iGb3 interactúa con el TCR de una célula CD4 ⁺ CD8 ^{+ . [ 9 ]} Sin embargo, debido a la evidencia que sugiere que los humanos carecen de la enzima necesaria para sintetizar el lípido iGb3 , existen dudas sobre la importancia de esta molécula para el desarrollo de las células NKT. ^{[ 9 ]}

La diferenciación de las células NKT también requiere una molécula de activación linfocitaria de señalización (SLAM) que interactúa con la SLAM de otra célula NKT. Las interacciones SLAM-SLAM son importantes para la coestimulación de las células NKT y su posterior diferenciación. ^{[ 10 ]}

Cuando el TCR se une, el precursor tímico NKT recibe una señalización TCR elevada que conduce a la regulación positiva del factor de transcripción Egr2 . ^{[ 11 ] [ 8 ]} La regulación positiva de Egr2 conduce así a la activación de PLZF , un factor de transcripción que se une a genes responsables de factores de transcripción que regulan la producción de citocinas. ^{[ 10 ] [ 11 ]} PLZF es importante para factores de transcripción relacionados con la producción de citocinas, incluyendo IFN-gamma , IL-4 e IL-3 . Se une a los genes: Gata3 , Maf , Runx3 , Rorc . ^{[ 12 ]} PLZF induce a las células a diferenciarse en células iNKT al cambiar su función por las citocinas que puede expresar.

El modelo de diferenciación lineal de las células NKT comienza con el precursor de la célula NKT en la etapa cero, donde experimenta selección positiva. Este modelo requiere que todas las células NKT pasen por las cuatro etapas antes de poder diferenciarse terminalmente. ^{[ 10 ]} Las etapas uno a tres son donde las células se dividen y adquieren diferentes marcadores de superficie.

Sin embargo, el modelo de diferenciación de linaje presenta una vía alternativa a través de la cual las células NKT terminan como los subconjuntos NKT1, NKT2 y NK17. ^{[ 13 ] [ 9 ] [ 10 ]} Esta vía no requiere que las células pasen por las cuatro etapas de desarrollo. Una población de células T tímicas antes de la etapa cero puede desarrollarse en cualquiera de las tres subpoblaciones iNKT diferenciadas.

El subconjunto más conocido de células NKT dependientes de CD1d son las células NKT invariantes, también conocidas como tipo I o iNKT. Este subconjunto expresa una cadena α del receptor de células T (TCR) invariante . Se caracterizan por su capacidad de responder rápidamente a señales de peligro y citocinas proinflamatorias. Una vez activadas, participan en funciones efectoras, como la transactivación de células NK , la activación y diferenciación de células T , la activación de células B , la activación de células dendríticas y la actividad de presentación cruzada , así como la activación de macrófagos .

Las células iNKT reconocen antígenos lipídicos presentados por CD1d , una molécula presentadora de antígenos similar al complejo mayor de histocompatibilidad de clase I no polimórfica . Estas células se conservan entre humanos y ratones. El TCR, altamente conservado, está compuesto por Va24-Ja18 emparejado con Vb11 en humanos, que es específico para antígenos glucolipídicos. ^{[ 14 ]} El antígeno más conocido de las células iNKT es la alfa-galactosilceramida (αGalCer), una forma sintética de una sustancia química purificada de la esponja de aguas profundas Agelas mauritianus. ^{[ 15 ]} Las células iNKT se desarrollan en el timo y se distribuyen a la periferia. Se encuentran con mayor frecuencia en el hígado, pero también en el timo, el bazo, la sangre periférica, la médula ósea y el tejido adiposo. En comparación con los ratones, los humanos tienen menos células iNKT y presentan una amplia variación en la cantidad de células iNKT circulantes. ^{[ 14 ]}

Actualmente, existen cinco subconjuntos principales de células iNKT. Se han categorizado según sus factores de transcripción y las citocinas que producen una vez activadas. Los subtipos iNKT1, iNKT2 e iNKT17 reflejan los subconjuntos de células Th en la producción de citocinas. Además, existen subtipos especializados en funciones similares a las de las células T foliculares auxiliares y funciones reguladoras dependientes de IL-10 . ^{[ 16 ]} Una vez activadas, las células iNKT pueden influir en el tipo y la intensidad de una respuesta inmunitaria. Interactúan con otras células inmunitarias, como las células dendríticas , los neutrófilos y los linfocitos . ^{[ 17 ]} La activación se produce mediante la interacción con su TCR invariante. Las células iNKT también pueden activarse indirectamente a través de la señalización de citocinas. ^{[ 14 ]}

Aunque las células iNKT no son muy numerosas, sus propiedades únicas las convierten en una importante célula reguladora que puede influir en el desarrollo del sistema inmunitario. ^{[ 18 ]} Se sabe que desempeñan un papel en enfermedades inflamatorias crónicas como las enfermedades autoinmunes, el asma y el síndrome metabólico. En las enfermedades autoinmunes humanas, su número disminuye en la sangre periférica. No está claro si esto es causa o efecto de la enfermedad. La ausencia de exposición a microbios en el desarrollo temprano provocó un aumento de las células iNKT y morbilidad inmunitaria en un modelo de ratón. ^{[ 19 ]}

Tras su activación, las células NKT son capaces de producir grandes cantidades de interferón gamma , IL-4 y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , así como otras citocinas y quimiocinas (como IL-2 , IL-13 , IL-17 , IL-21 y TNF-alfa ).

Las células NKT reconocen agentes lipídicos microbianos protegidos que son presentados por células presentadoras de antígenos que expresan CD1d. Esto sirve como vía para que las células NKT combatan las infecciones y potencien la inmunidad humoral. Las células NKT brindan apoyo y asistencia a las células B, que actúan como defensa microbiana y contribuyen a la selección de antígenos para las vacunas dirigidas a las células B. ^{[ 20 ]}

Las células NKT parecen ser esenciales para varios aspectos de la inmunidad , ya que se ha demostrado que su disfunción o deficiencia conduce al desarrollo de enfermedades autoinmunes como la diabetes , enfermedades autoinflamatorias como la aterosclerosis y cánceres . Recientemente, se ha implicado a las células NKT en la progresión del asma en humanos. ^{[ 21 ]}

El potencial clínico de las células NKT reside en la rápida liberación de citocinas (como IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa e IL-4) que promueven o suprimen diferentes respuestas inmunitarias.

La mayoría de los ensayos clínicos con células NKT se han realizado con células asesinas inducidas por citocinas (CIK). ^{[ 22 ]}

• Célula T citotóxica (célula T asesina)
• Lista de los distintos tipos de células en el cuerpo humano adulto.

• Células NKT, cribado de revista
• Glosario de Nature sobre células NKT murinas
• Nature Reviews Web se centra en los linfocitos reguladores.