Efecto placebo inverso

El efecto placebo inverso , también conocido como efecto "knowcebo" (o efecto "know-cebo" ) o efecto placebo suprimido , es un fenómeno en psicología y medicina en el que una persona en un ensayo clínico ciego sabe que ha recibido placebo debido a problemas de desenmascaramiento funcional , lo que resulta en una disminución de los efectos placebo . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Este efecto es especialmente relevante en ensayos de fármacos altamente psicoactivos como los psicodélicos . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

Hay grandes respuestas y efectos placebo en los ensayos clínicos de fármacos psiquiátricos como antidepresivos y ansiolíticos . ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 1 ]} Por ejemplo, los antidepresivos tradicionales suelen mejorar los síntomas depresivos en unos 10 puntos en una escala de calificación de la depresión , mientras que los placebos mejoran los síntomas en unos 8 puntos en la escala, con una ventaja de unos 2 puntos para el antidepresivo sobre el placebo y al menos el 80% del beneficio del tratamiento es atribuible a la respuesta placebo. ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 1 ]} La respuesta placebo consiste en el efecto placebo (es decir, expectativas positivas) y en otros componentes como la regresión a la media , la remisión espontánea y el sesgo metodológico . ^{[ 5 ] [ 1 ]}  

Se sabe que el efecto placebo inverso ocurre prominentemente en ensayos clínicos de tratamientos que tienen efectos psicoactivos manifiestos y son imposibles de cegar como drogas psicodélicas como la psilocibina , otros alucinógenos como la ketamina y entactógenos como el MDMA . ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ]} En este tipo de contextos, suele ser muy obvio para una persona cuando recibe un placebo en lugar del fármaco debido a la falta de cambios psicológicos esperados, y esto resulta en decepción y una respuesta placebo disminuida. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ]} Mientras que los placebos en ensayos de antidepresivos tradicionales reducen los síntomas depresivos típicamente en alrededor de 8  puntos, se ha encontrado que reducen los síntomas en alrededor de 4  puntos en ensayos de fármacos psicodélicos, una disminución y por lo tanto una mejora disminuida de aproximadamente el 50% atribuible al efecto placebo inverso. ^{[ 3 ] [ 2 ] [ 7 ] [ 8 ]} En general, se sabe que el desenmascaramiento funcional, por ejemplo debido a efectos secundarios a menudo obvios , amplifica las diferencias en la mejoría entre los fármacos activos y los placebos, incluso en el caso de los antidepresivos tradicionales. ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 9 ] [ 10 ]}

El efecto placebo inverso puede resultar en tamaños de efecto inflados en términos de diferencias en la mejora entre el fármaco activo y el placebo y puede distorsionar los hallazgos de los ensayos clínicos. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]} Los fármacos psicodélicos pueden mejorar los síntomas depresivos típicamente en alrededor de 10 a 12  puntos en ensayos clínicos, similar a la mejora con los antidepresivos tradicionales. ^{[ 3 ] [ 2 ]} Sin embargo, debido al efecto placebo inverso y la mejora atenuada del grupo placebo, la diferencia en la mejora entre el fármaco psicodélico y el placebo puede ser mucho mayor que con un antidepresivo tradicional (por ejemplo, 6-7  puntos en lugar de 2  puntos). ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]} Esto a su vez resulta en una ilusión de tamaños de efecto inusualmente grandes. ^{[ 3 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]} Se ha descubierto que el efecto placebo inverso o la supresión del placebo representa aproximadamente el 55% de la diferencia en la mejora entre los psicodélicos y el placebo. ^{[ 2 ]}

Cuando los psicodélicos se han comparado indirectamente con antidepresivos tradicionales de etiqueta abierta en lugar de con placebos y, por lo tanto, existen condiciones de no enmascaramiento iguales, se ha encontrado que no hay diferencia en la efectividad entre los psicodélicos y los antidepresivos tradicionales. ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 2 ]} De manera similar, en un ensayo directo cara a cara sin grupo placebo, la psilocibina no fue más efectiva que el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y el antidepresivo tradicional escitalopram (Lexapro) para el tratamiento de la depresión. ^{[ 11 ] [ 2 ] [ 12 ] [ 13 ]} Debido a sus fuertes efectos psicoactivos y al no enmascaramiento, se ha encontrado que los propios psicodélicos son efectivamente siempre de etiqueta abierta (tasa de estimación correcta de asignación de tratamiento de ~90–95%). ^{[ 2 ] [ 14 ]}

Las preocupaciones sobre la falta de enmascaramiento funcional y los consiguientes efectos placebo amplificados e inversos contribuyeron de manera importante al rechazo de la MDMA para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático (TEPT) por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos en 2024. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} Por otro lado, la FDA aprobó la esketamina (Spravato) para la depresión resistente al tratamiento en 2019 a pesar de problemas significativos, aunque menos marcados, con la falta de enmascaramiento y los posibles efectos placebo amplificados. ^{[ 18 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 8 ]}

• Efecto Lessebo
• Efecto placebo amplificado