Metabolismo del hierro humano

La absorción del hierro dietético es un proceso variable y dinámico. La cantidad de hierro absorbido en comparación con la cantidad ingerida suele ser baja, pero puede variar entre el 5 % y hasta el 35 %, dependiendo de las circunstancias y el tipo de hierro. La eficiencia con la que se absorbe el hierro varía según la fuente. Generalmente, las formas de hierro que mejor se absorben provienen de productos animales. La absorción del hierro dietético en forma de sal de hierro (como en la mayoría de los suplementos) varía ligeramente según las necesidades del organismo y suele estar entre el 10 % y el 20 % de la ingesta de hierro. La absorción del hierro de productos animales, y algunos productos vegetales, se produce en forma de hierro hemo y es más eficiente, permitiendo la absorción de entre el 15 % y el 35 % de la ingesta. El hierro hemo en los animales proviene de la sangre y de las proteínas que contienen hemo en la carne y las mitocondrias, mientras que en las plantas, el hierro hemo está presente en las mitocondrias de todas las células que utilizan oxígeno para la respiración.

Al igual que la mayoría de los nutrientes minerales, la mayor parte del hierro absorbido de los alimentos digeridos o los suplementos se absorbe en el duodeno por los enterocitos del revestimiento duodenal. Estas células poseen moléculas especiales que les permiten transportar el hierro al organismo. Para su absorción, el hierro dietético puede absorberse como parte de una proteína, como la hemoproteína, o bien debe estar en su forma ferrosa Fe²⁺ ^. Una enzima ferrireductasa en el borde en cepillo de los enterocitos , el citocromo B duodenal ( Dcytb ), reduce el Fe³⁺ férrico ^a Fe²⁺ ^. [ ^{11 ] Una} proteína llamada transportador de metales divalentes 1 ( DMT1 ), que puede transportar varios metales divalentes a través de la membrana plasmática, transporta el hierro a través de la membrana celular del enterocito hacia el interior de la célula. Si el hierro está unido al hemo, se transporta a través de la membrana apical mediante la proteína transportadora de hemo 1 (HCP1). ^{[ 12 ]} El hemo es luego catabolizado por la hemooxigenasa microsómica en biliverdina , liberando Fe ²⁺ . ^{[ 13 ]}

Estas células del revestimiento intestinal pueden almacenar el hierro como ferritina , lo cual se logra mediante la unión de Fe²⁺ ^a la apoferritina (en cuyo caso el hierro saldrá del cuerpo cuando la célula muera y se desprenda en las heces ), o bien, la célula puede liberarlo al cuerpo a través del único exportador de hierro conocido en mamíferos, la ferroportina . La hefaestina , una ferroxidasa que puede oxidar Fe²⁺ ^a Fe³⁺ ^y que se encuentra principalmente en el intestino delgado, ayuda a la ferroportina a transferir el hierro a través del extremo basolateral de las células intestinales. Tras su liberación al torrente sanguíneo, el Fe³⁺ ^se une a la transferrina y circula hacia los tejidos. Por el contrario, la ferroportina es reprimida postraduccionalmente por la hepcidina , una hormona peptídica de 25 aminoácidos. El cuerpo regula los niveles de hierro regulando cada uno de estos pasos. Por ejemplo, los enterocitos sintetizan más Dcytb, DMT1 y ferroportina en respuesta a la anemia por deficiencia de hierro. ^{[ 14 ]} La absorción de hierro de la dieta se ve mejorada en presencia de vitamina C y disminuida por exceso de calcio, zinc o manganeso. ^{[ 15 ]}

La tasa de absorción de hierro en el cuerpo humano parece responder a diversos factores interdependientes, como las reservas totales de hierro, la producción de glóbulos rojos por la médula ósea, la concentración de hemoglobina en la sangre y el contenido de oxígeno en la sangre. El cuerpo también absorbe menos hierro durante los períodos de inflamación para privar a las bacterias de este mineral. Descubrimientos recientes demuestran que la regulación de la ferroportina por la hepcidina es responsable del síndrome de anemia de enfermedad crónica.

La mayor parte del hierro del cuerpo es almacenado y reciclado por el sistema reticuloendotelial, que descompone los glóbulos rojos envejecidos. A diferencia de la absorción y el reciclaje del hierro, no existe un mecanismo regulador fisiológico para su excreción . Las personas pierden una cantidad pequeña pero constante por la pérdida de sangre gastrointestinal, la sudoración y el desprendimiento de células de la piel y la mucosa del tracto gastrointestinal . La cantidad total de pérdida para las personas sanas en el mundo desarrollado asciende a un promedio estimado de1  mg al día para hombres y 1,5–2  mg al día para mujeres con menstruaciones regulares. ^{[ 16 ]} Las personas con infecciones parasitarias gastrointestinales, más comunes en países en desarrollo, suelen perder más. ^{[ 2 ]} Quienes no pueden regular la absorción adecuadamente desarrollan trastornos por sobrecarga de hierro. En estas enfermedades, la toxicidad del hierro comienza a superar la capacidad del cuerpo para fijarlo y almacenarlo. ^{[ 17 ]}

La mayoría de los tipos celulares captan hierro principalmente mediante endocitosis mediada por receptores a través del receptor de transferrina 1 (TFR1), el receptor de transferrina 2 (TFR2) y la GAPDH . El TFR1 tiene una afinidad 30 veces mayor por el hierro unido a la transferrina que el TFR2 y, por lo tanto, es el principal actor en este proceso. ^{[ 18 ] [ 19 ]} La enzima glucolítica multifuncional de orden superior gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) también actúa como receptor de transferrina. ^{[ 20 ] [ 21 ]} El hierro férrico unido a la transferrina es reconocido por estos receptores de transferrina, lo que desencadena un cambio conformacional que causa la endocitosis. El hierro luego ingresa al citoplasma desde el endosoma a través del importador DMT1 después de ser reducido a su estado ferroso por una reductasa de la familia STEAP. ^{[ 22 ]}

Alternativamente, el hierro puede entrar en la célula directamente a través de importadores de cationes divalentes de la membrana plasmática, como DMT1 y ZIP14 (proteína 14 similar a Zrt-Irt). ^{[ 23 ]} De nuevo, el hierro entra en el citoplasma en estado ferroso después de ser reducido en el espacio extracelular por una reductasa como STEAP2, STEAP3 (en glóbulos rojos), Dcytb (en enterocitos) y SDR2. ^{[ 22 ]}

El hierro también puede entrar en las células a través de CD44 en complejos unidos al ácido hialurónico durante la transición epitelio-mesenquimal (TEM). En este proceso, las células epiteliales se transforman en células mesenquimales con desprendimiento de la membrana basal , a la que normalmente están ancladas, lo que permite que las células mesenquimales móviles recién diferenciadas comiencen a migrar lejos de la capa epitelial. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Si bien la EMT desempeña un papel crucial en procesos fisiológicos como la implantación , donde permite que el embrión invada el endometrio para facilitar la fijación placentaria , su desregulación también puede impulsar la propagación maligna de tumores , capacitándolos para invadir los tejidos circundantes y establecer colonias distantes ( metástasis ). ^{[ 25 ]}

Las células malignas suelen presentar una mayor demanda de hierro, lo que impulsa su transición hacia un estado mesenquimal más invasivo. Este hierro es necesario para la expresión de genes mesenquimales, como los que codifican el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), crucial para la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Cabe destacar que la capacidad única del hierro para catalizar la desmetilación de proteínas y ADN desempeña un papel vital en este proceso de expresión génica. ^{[ 24 ]}

Las vías convencionales de captación de hierro, como las que utilizan el receptor de transferrina 1 (TfR1), suelen ser insuficientes para satisfacer las elevadas demandas de hierro en las células cancerosas. En consecuencia, diversas citocinas y factores de crecimiento desencadenan la sobreexpresión de CD44, una molécula de superficie capaz de internalizar el hierro unido al complejo hialuronano. Esta vía alternativa, que depende de la endocitosis mediada por CD44, se convierte en el mecanismo dominante de captación de hierro en comparación con la vía tradicional dependiente de TfR1. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

En el citoplasma, el hierro ferroso se encuentra en un estado soluble y quelable que constituye el reservorio de hierro lábil (~0,001 mM). ^{[ 26 ]} En este reservorio, se cree que el hierro está unido a compuestos de baja masa como péptidos, carboxilatos y fosfatos, aunque algunos podrían estar en forma libre e hidratada ( iones aqua ). ^{[ 26 ]} Alternativamente, los iones de hierro podrían estar unidos a proteínas especializadas conocidas como metalochaperonas . ^{[ 27 ]} Específicamente, las proteínas de unión a poli-r(C) PCBP1 y PCBP2 parecen mediar la transferencia de hierro libre a la ferritina (para almacenamiento) y a enzimas de hierro no hemo (para su uso en catálisis). ^{[ 23 ] [ 28 ]} El reservorio de hierro lábil es potencialmente tóxico debido a la capacidad del hierro para generar especies reactivas de oxígeno. El hierro de este reservorio puede ser captado por las mitocondrias a través de la mitoferrina para sintetizar cúmulos Fe-S y grupos hemo. ^{[ 22 ]}

El hierro puede almacenarse en la ferritina como hierro férrico debido a la actividad ferroxidasa de la cadena pesada de la ferritina. ^{[ 29 ]} La ferritina disfuncional puede acumularse como hemosiderina , lo que puede ser problemático en casos de sobrecarga de hierro. ^{[ 30 ]} El reservorio de hierro almacenado en la ferritina es mucho mayor que el reservorio de hierro lábil, con una concentración que oscila entre 0,7 mM y 3,6 mM. ^{[ 26 ]}

La exportación de hierro ocurre en una variedad de tipos celulares, incluyendo neuronas , glóbulos rojos, hepatocitos, macrófagos y enterocitos. Los dos últimos son especialmente importantes ya que los niveles sistémicos de hierro dependen de ellos. Solo se conoce un exportador de hierro, la ferroportina . ^{[ 31 ]} Transporta hierro ferroso fuera de la célula, generalmente con la ayuda de ceruloplasmina y/o hefaestina (principalmente en enterocitos), que oxidan el hierro a su estado férrico para que pueda unirse a la ferritina en el medio extracelular. ^{[ 22 ]} La hepcidina causa la internalización de la ferroportina, disminuyendo la exportación de hierro. Además, la hepcidina parece regular negativamente tanto TFR1 como DMT1 a través de un mecanismo desconocido. ^{[ 32 ]} Otro actor que ayuda a la ferroportina a efectuar la exportación celular de hierro es GAPDH. ^{[ 33 ]} Una isoforma específica de GAPDH modificada postraduccionalmente es reclutada a la superficie de las células cargadas de hierro donde recluta apotransferrina en estrecha proximidad a la ferroportina para quelar rápidamente el hierro extruido. ^{[ 34 ]}

La expresión de hepcidina, que solo ocurre en ciertos tipos de células como los hepatocitos , está estrictamente controlada a nivel transcripcional y representa el vínculo entre la homeostasis del hierro celular y sistémica debido a la función de la hepcidina como "guardián" de la liberación de hierro desde los enterocitos hacia el resto del cuerpo. ^{[ 22 ]} Los eritroblastos producen eritroferrona , una hormona que inhibe la hepcidina y, por lo tanto, aumenta la disponibilidad de hierro necesaria para la síntesis de hemoglobina. ^{[ 36 ]}

Aunque existe cierto control a nivel transcripcional, la regulación de los niveles de hierro celular se controla en última instancia a nivel traduccional mediante las proteínas de unión al elemento sensible al hierro IRP1 y, especialmente, IRP2. ^{[ 37 ]} Cuando los niveles de hierro son bajos, estas proteínas pueden unirse a los elementos sensibles al hierro (IRE). Los IRE son estructuras de horquilla en las regiones no traducidas (UTR) del ARNm. ^{[ 22 ]}

Tanto la ferritina como la ferroportina contienen un IRE en sus regiones 5' UTR, de modo que, en condiciones de deficiencia de hierro, su traducción es reprimida por IRP2, lo que impide la síntesis innecesaria de proteínas de almacenamiento y la exportación perjudicial de hierro. Por el contrario, TFR1 y algunas variantes de DMT1 contienen IRE en sus regiones 3' UTR, que se unen a IRP2 en condiciones de deficiencia de hierro, estabilizando el ARNm, lo que garantiza la síntesis de transportadores de hierro. ^{[ 22 ]}