Prenilación

Hay al menos tres tipos de sitios que son reconocidos por las enzimas de prenilación. El motivo CaaX se encuentra en el extremo COOH de las proteínas, como las lamininas o Ras. El motivo consta de una cisteína (C), dos aminoácidos alifáticos ("aa") y algún otro aminoácido terminal ("X"). Si la posición X es serina , alanina o metionina , la proteína está farnesilada. Por ejemplo, en la rodopsina quinasa la secuencia es CVLS. Si X es leucina , la proteína está geranilgeranilada. ^{[ 4 ]} El segundo motivo para la prenilación es CXC , que, en la proteína Rab3A relacionada con Ras, conduce a la geranilgeranilación en ambos residuos de cisteína y a la metil esterificación. ^{[ 4 ]} El tercer motivo, CC , también se encuentra en las proteínas Rab, donde parece dirigir solo la geranilgeranilación pero no la carboxil metilación. ^{[ 4 ]} La metilación del carboxilo solo ocurre en proteínas preniladas. ^{[ 4 ]}

La farnesiltransferasa y la geranilgeraniltransferasa I son proteínas muy similares. Constan de dos subunidades: la subunidad α, común a ambas enzimas, y la subunidad β, cuya identidad de secuencia es de tan solo el 25 %. Estas enzimas reconocen la caja CaaX en el extremo C-terminal de la proteína diana. C es la cisteína prenilada, a es cualquier aminoácido alifático, y la identidad de X determina qué enzima actúa sobre la proteína. La farnesiltransferasa reconoce las cajas CaaX donde X = M, S, Q, A o C, mientras que la geranilgeraniltransferasa I reconoce las cajas CaaX con X = L o E.

La geranilgeraniltransferasa Rab, o geranilgeraniltransferasa II, transfiere (generalmente) dos grupos geranilgeranilo a la(s) cisteína(s) del extremo C-terminal de las proteínas Rab . El extremo C-terminal de las proteínas Rab varía en longitud y secuencia, y se denomina hipervariable. Por lo tanto, las proteínas Rab no poseen una secuencia consenso, como la caja CAAX, que la geranilgeraniltransferasa Rab pueda reconocer. Las proteínas Rab suelen terminar en un motivo CC o CXC. En cambio, las proteínas Rab se unen a la proteína de escolta Rab (REP) sobre una región más conservada de la proteína Rab y luego se presentan a la geranilgeraniltransferasa Rab. Una vez que las proteínas Rab se prenilan, el/los anclaje(s) lipídico(s) aseguran que las Rab dejen de ser solubles. Por consiguiente, REP desempeña un papel importante en la unión y solubilización de los grupos geranilgeranilo y transporta la proteína Rab a la membrana celular correspondiente.

Ambas cadenas isoprenoides, el pirofosfato de geranilgeranilo (GGpp) y el pirofosfato de farnesilo, son productos de la vía de la HMG-CoA reductasa . El producto de la HMG-CoA reductasa es el mevalonato. Al combinar precursores de 5 carbonos, esta vía produce posteriormente pirofosfato de geranilo (10 carbonos), pirofosfato de farnesilo (15 carbonos) y pirofosfato de geranilgeranilo (20 carbonos). Dos grupos de pirofosfato de farnesilo también pueden combinarse para formar escualeno, precursor del colesterol . Esto significa que las estatinas , que inhiben la HMG-CoA reductasa, inhiben la producción tanto de colesterol como de isoprenoides.

Cabe señalar que, en la vía de la HMG-CoA reductasa/mevalonato, los precursores ya contienen un grupo pirofosfato, y los isoprenoides se producen con un grupo pirofosfato. No se conoce ninguna actividad enzimática que pueda llevar a cabo la reacción de prenilación con el alcohol isoprenoide. Sin embargo, se ha demostrado la actividad enzimática de las isoprenoides quinasas capaces de convertir alcoholes isoprenoides en pirofosfatos isoprenoides. ^{[ 5 ]} De acuerdo con esto, se ha demostrado que el farnesol y el geranilgeraniol pueden revertir los efectos causados ​​por las estatinas o los bisfosfonatos nitrogenados , lo que respalda aún más que los alcoholes pueden estar involucrados en la prenilación, probablemente a través de la fosforilación al pirofosfato isoprenoide correspondiente.

Las proteínas que sufren prenilación incluyen Ras , que desempeña un papel central en el desarrollo del cáncer. Esto sugiere que los inhibidores de las enzimas de prenilación (por ejemplo, farnesiltransferasa ) pueden influir en el crecimiento tumoral. En el caso de las formas K- y N-Ras de Ras, cuando las células se tratan con FTI , estas formas de Ras pueden sufrir una prenilación alternativa en forma de geranilgeranilación. ^{[ 6 ]} Trabajos recientes han demostrado que los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI) también inhiben la geranilgeraniltransferasa Rab y que el éxito de dichos inhibidores en ensayos clínicos puede deberse tanto a los efectos sobre la prenilación de Rab como sobre la prenilación de Ras. Los inhibidores de las enzimas preniltransferasas muestran diferente especificidad para las preniltransferasas, dependiendo del compuesto específico que se utilice.

Además de las GTPasas, se ha demostrado que la proteína quinasa GRK1, también conocida como rodopsina quinasa (RK), sufre farnesilación y metilación del grupo carboxilo, dirigidas por la secuencia de la caja CVLS CaaX del extremo carboxilo de la proteína. ^{[ 7 ]} Se ha demostrado que la consecuencia funcional de estas modificaciones postraduccionales desempeña un papel en la regulación de la fosforilación de la rodopsina dependiente de la luz , un mecanismo implicado en la adaptación a la luz. ^{[ 8 ]}

Los inhibidores de la farnesiltransferasa (IFT) también pueden utilizarse para inhibir la farnesilación en parásitos como Trypanosoma brucei y la malaria . Los parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos. En algunos casos, esto podría deberse a la ausencia de geranilgeraniltransferasa I. Por lo tanto, es posible que el desarrollo de fármacos antiparasitarios se beneficie del desarrollo de IFT para la investigación del cáncer.

Además, los FTI han mostrado cierto potencial en el tratamiento de un modelo murino de progeria , y en mayo de 2007 se inició un ensayo clínico de fase II con el FTI lonafarnib para niños con progeria. ^{[ 9 ]}

En la transducción de señales a través de la proteína G, la palmitoilación de la subunidad α, la prenilación de la subunidad γ y la miristoilación participan en la unión de la proteína G a la superficie interna de la membrana plasmática para que la proteína G pueda interactuar con su receptor. ^{[ 10 ]}