KCNE4

El canal de potasio dependiente de voltaje subfamilia E miembro 4 , originalmente llamado péptido relacionado con MinK 3 o MiRP3 cuando fue descubierto, es una proteína que en humanos está codificada por el gen KCNE4 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Los canales de potasio dependientes de voltaje (K _v ) representan la clase más compleja de canales iónicos dependientes de voltaje, tanto desde el punto de vista funcional como estructural. Sus diversas funciones incluyen la regulación de la liberación de neurotransmisores , la frecuencia cardíaca, la secreción de insulina, la excitabilidad neuronal, el transporte de electrolitos epiteliales, la contracción del músculo liso y el volumen celular. El gen KCNE4 codifica KCNE4 (originalmente denominado péptido 3 relacionado con MinK o MiRP3), un miembro de la familia KCNE de subunidades β o accesorias de los canales de potasio dependientes de voltaje (K _{v ).} ^{[ 7 ]}

KCNE4 es conocido principalmente por modular la subunidad K _{v α} de KCNQ1 , pero también regula las subunidades KCNQ4 , K _v 1.x, K _v 2.1, K _v 4.x y BK α en experimentos de coexpresión heteróloga y/o in vivo . KCNE4 suele actuar, aunque no siempre, como una subunidad inhibidora para suprimir la función del canal de potasio, pero esto varía según el subtipo de canal.

KCNE4 inhibe fuertemente el canal de potasio KCNQ1, que se sabe que desempeña funciones importantes en la repolarización de los miocitos cardíacos humanos y en múltiples tipos de células epiteliales. ^{[ 8 ]} La inhibición de KCNQ1 por KCNE4 requiere calmodulina, que se une tanto a KCNQ1 como a KCNE4. ^{[ 9 ]} KCNE4 también puede inhibir los complejos formados por KCNQ1 y KCNE1. ^{[ 10 ]} KCNE4 no tiene ningún efecto conocido sobre los canales KCNQ2 , KCNQ3 o KCNQ5 , pero aumenta la actividad de KCNQ4 en células HEK , arteria mesentérica ^{[ 11 ]} y ovocitos de Xenopus laevis . ^{[ 12 ]}

KCNE4 inhibe fuertemente los canales K _v 1.1 y K _v 1.3 cuando se coexpresa en células HEK y en ovocitos de Xenopus laevis _{, mientras que las corrientes K v} 1.2 y K _v 1.4 no se ven afectadas. ^{[ 13 ]} KCNE4 aumenta la corriente y la expresión superficial de K _v 1.5 al doble en células CHO (pero no tuvo efecto en ovocitos de Xenopus). La eliminación de Kcne4 en ratones afectó las corrientes atribuibles a K _v 1.5 en miocitos ventriculares. ^{[ 14 ]}

KCNE4 inhibió las corrientes de K _v 2.1 en un 90%, pero tuvo poco o ningún efecto sobre las corrientes generadas por heterómeros de K _v 2.1 con la subunidad α reguladora K _v 6.4. ^{[ 15 ]}

KCNE4 ralentiza la activación e inactivación de los canales K _v 4.2 e induce un sobreimpulso tras la recuperación de la inactivación. La coexpresión con KChIP2 produce una cinética de activación intermedia en los complejos con K _v 4.2 y KCNE4. ^{[ 16 ]} La eliminación de Kcne4 en ratones afectó a Ito de los miocitos ventriculares, una corriente generada al menos en parte por K _v 4.2. ^{[ 14 ]}

Aunque según se informó, el KCNE4 de ratón no tuvo efecto sobre K _v 4.3 cuando se coexpresó en ovocitos, ^{[ 13 ]} se encontró que el KCNE4 humano aceleraba la inactivación y la recuperación de la inactivación de los complejos K _v 4.3-KChIP2. ^{[ 17 ]}

También se ha descubierto que KCNE4 regula el canal de potasio activado por Ca2+ de alta conductancia, BK. KCNE4 inhibe la actividad de BK desplazando positivamente la dependencia del voltaje de la activación de BK y acelerando la degradación de la proteína BK. ^{[ 18 ]}

KCNE4 es una proteína de membrana de tipo 1, cuyo segmento transmembrana se predice que es alfa-helicoidal . Hasta la fecha, ningún estudio ha informado sobre el número de subunidades de KCNE4 dentro de un complejo de canal funcional; es probable que sean 2 o 4. La mayoría de los estudios sobre la función de KCNE4, las relaciones estructura-función y los efectos de las variantes patológicas de la secuencia genética dentro de KCNE4 han utilizado la versión de 170 residuos de la proteína, ampliamente descrita y codificada por el exón 2 del gen humano KCNE4 . Sin embargo, en 2016 se descubrió una forma más larga de la proteína KCNE4, denominada KCNE4L. Se encontró que una porción N-terminal adicional de 51 residuos, codificada por el exón 1 del gen humano KCNE4, también se expresa en múltiples tejidos humanos, extendiendo la proteína humana a 221 residuos, con mucho la más larga de las subunidades KCNE. La KCNE4L humana presenta algunas diferencias funcionales con respecto a la forma más corta de 170 residuos, ahora también denominada KCNE4S. Se predice que la KCNE4L también se expresa en otros mamíferos, reptiles, anfibios y peces, aunque el ratón doméstico ( Mus musculus ) parece expresar únicamente la KCNE4S, ya que el sitio de inicio de la KCNE4L está ausente en su genoma. ^{[ 19 ]}

Los transcritos de KCNE4L humanos se expresan en mayor medida en el útero, seguidos de las aurículas, la glándula suprarrenal, los ganglios linfáticos, la hipófisis, el bazo y el uréter. El transcrito de KCNE4L también es detectable en el cuello uterino, el colon, el nervio óptico, el ovario, el oviducto, el páncreas, la piel, la retina, la médula espinal, el estómago, el timo y la vagina. ^{[ 19 ]}

En el corazón de la rata, la proteína KCNE4 se localiza junto con Kv4.2, un canal que KCNE4 también regula funcionalmente. ^{[ 20 ]} En el corazón del ratón, KCNE4 se expresa preferentemente en los ventrículos en comparación con las aurículas, y en machos adultos jóvenes mucho más que en hembras adultas jóvenes. Esto se debe a que la expresión cardíaca de KCNE4 está regulada positivamente por la dihidrotestosterona. ^{[ 14 ]} En la arteria mesentérica de la rata, KCNE4 aumenta la actividad del canal KCNQ4 para regular el tono arterial. ^{[ 21 ]}

Se ha informado que un único polimorfismo en el dominio N-terminal intracelular de KCNE4, E145D, afecta la predisposición a la arritmia cardíaca crónica relativamente común , la fibrilación auricular , en poblaciones chinas, ^{[ 22 ]} y perjudica la capacidad de KCNE4 para inhibir KCNQ1. ^{[ 23 ]} Si KCNE4 inhibe KCNQ1 en la aurícula, es concebible que eliminar esta inhibición podría acortar el período refractario efectivo auricular, lo que podría predisponer a la fibrilación auricular, pero este mecanismo aún no se ha corroborado con datos in vivo .

• Canal de potasio dependiente de voltaje

• KCNE4+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .