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Canal BK

Estructura del canal BK Los canales BK (grandes canales de potasio) son canales de potasio activados por calcio de gran conductancia , [ 1 ] y también se conocen como BKCa , [ 2...

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Diagrama del canal BK
Estructura del canal BK

Los canales BK (grandes canales de potasio) son canales de potasio activados por calcio de gran conductancia , [ 1 ] y también se conocen como BKCa , [ 2 ] Maxi-K , slo1 , [ 3 ] o K Ca 1.1 . Los canales BK son canales de potasio dependientes de voltaje que conducen grandes cantidades de iones de potasio (K + ) a través de la membrana celular , de ahí su nombre, grandes canales de potasio . Estos canales pueden activarse (abrirse) por medios eléctricos o aumentando las concentraciones de Ca2 + en la célula. [ 4 ] [ 5 ] Los canales BK ayudan a regular procesos fisiológicos, como los ritmos circadianos de comportamiento y la excitabilidad neuronal. [ 6 ] Los canales BK también están involucrados en muchos procesos en el cuerpo, ya que son canales ubicuos . Tienen una estructura tetramérica que está compuesta por un dominio transmembrana , un dominio sensor de voltaje , un dominio de canal de potasio y un dominio C-terminal citoplasmático , con muchas estructuras de rayos X como referencia. Su función es repolarizar el potencial de membrana permitiendo que el potasio fluya hacia el exterior, en respuesta a una despolarización o un aumento en los niveles de calcio.

Estructura

Estructuralmente, los canales BK son homólogos a los canales de potasio dependientes de voltaje y de ligando , y poseen un sensor de voltaje y un poro como dominio transmembrana , además de un dominio citosólico para la unión de calcio y magnesio intracelulares . [ 7 ] Cada monómero de la subunidad alfa formadora del canal es producto del gen KCNMA1 (también conocido como Slo1). La subunidad Slo1 tiene tres dominios estructurales principales, cada uno con una función distinta:

La compuerta de activación reside en el PGD, que se encuentra en el lado citosólico de S6 o en el filtro de selectividad (la selectividad es la preferencia de un canal para conducir un ion específico). [ 7 ] El dominio sensor de voltaje y el dominio con compuerta de poro se denominan colectivamente dominios transmembrana y están formados por los segmentos transmembrana S1-S4 y S5-S6, respectivamente. Dentro de la hélice S4 se encuentra una serie de residuos con carga positiva que actúan como sensor de voltaje primario . [ 8 ]

Los canales BK son bastante similares a los canales K⁺ dependientes de voltaje . Sin embargo, en los canales BK solo un residuo con carga positiva (Arg213) participa en la detección de voltaje a través de la membrana. [ 7 ] También es exclusivo de los canales BK un segmento S0 adicional, que es necesario para la modulación de la subunidad β . [ 9 ] [ 10 ] y la sensibilidad al voltaje. [ 11 ]

El dominio citosólico está compuesto por dos dominios RCK (regulador de la conductancia de potasio), RCK1 y RCK2. Estos dominios contienen dos sitios de unión de Ca 2+ de alta afinidad :

  • Uno en el dominio RCK1.
  • Una de ellas se encuentra en una región denominada " cuenco de Ca 2+" , que consta de una serie de residuos de ácido aspártico (Asp) ubicados en el dominio RCK2.

El sitio de unión de Mg 2+ se encuentra entre el VSD y el dominio citosólico, que está formado por: residuos de Asp dentro del bucle S0-S1, residuos de Asparagina en el extremo citosólico de S2 y residuos de Glutamina en RCK1. [ 7 ] En la formación del sitio de unión de Mg 2+ , dos residuos provienen del RCK1 de una subunidad Slo1 y los otros dos residuos provienen del VSD de la subunidad vecina. Para que estos residuos coordinen el ion Mg 2+ , el VSD y el dominio citosólico de las subunidades vecinas deben estar muy próximos. [ 7 ] Las subunidades beta moduladoras (codificadas por KCNMB1 , KCNMB2 , KCNMB3 o KCNMB4 ) pueden asociarse con el canal tetramérico . Hay cuatro tipos de subunidades β (β1-4), cada una de las cuales tiene diferentes patrones de expresión que modifican las propiedades de activación del canal BK. La subunidad β1 es la principal responsable de la expresión en las células del músculo liso , las subunidades β2 y β3 se expresan neuronalmente, mientras que la β4 se expresa en el cerebro . [ 7 ] El VSD se asocia con el PGD a través de tres interacciones principales:

  1. Conexión física entre el VSD y el PGD a través del conector S4-S5.
  2. Interacciones entre el conector S4-S5 y el lado citosólico de S6.
  3. Interacciones entre S4 y S5 de una subunidad vecina.

Regulación

Los canales BK están asociados y modulados por una amplia variedad de factores intra y extracelulares, como subunidades auxiliares (β, γ), Slobs (proteína de unión a slo), fosforilación , voltaje de membrana , ligandos químicos ( Ca 2+ , Mg 2+ ), PKC, Las subunidades α de BK se ensamblan 1:1 con cuatro tipos diferentes de subunidades β auxiliares (β1, β2, β3 o β4). [ 12 ]

Se ha descubierto que el tráfico y la expresión de los canales BK en la membrana plasmática están regulados por distintos motivos de empalme ubicados dentro de los dominios RCK C-terminales intracelulares . En particular, una variante de empalme que excluía estos motivos impedía la expresión de los canales BK en la superficie celular, lo que sugiere que dicho mecanismo influye en la fisiología y la fisiopatología . [ 12 ]

Los canales BK en el sistema vascular son modulados por agentes producidos naturalmente en el cuerpo, como la angiotensina II (Ang II), la glucosa alta o el ácido araquidónico (AA), que en la diabetes es modulado por el estrés oxidativo (ROS). [ 12 ]

Una menor sensibilidad al voltaje permite que los canales BK funcionen en un amplio rango de potenciales de membrana. Esto garantiza que el canal pueda realizar correctamente su función fisiológica. [ 13 ]

La inhibición de la actividad del canal BK por fosforilación de S695 mediante la proteína quinasa C (PKC) depende de la fosforilación de S1151 en el extremo C-terminal de la subunidad alfa del canal. Basta con que se produzca una sola de estas fosforilaciones en la estructura tetramérica para que la inhibición sea efectiva. La proteína fosfatasa 1 contrarresta la fosforilación de S695. La PKC disminuye la probabilidad de apertura del canal al acortar su tiempo de apertura y prolongar su estado cerrado. La PKC no afecta la conductancia de un solo canal, la dependencia del voltaje ni la sensibilidad al calcio de los canales BK. [ 13 ]

Mecanismo de activación

Los canales BK se activan sinérgicamente mediante la unión de iones de calcio y magnesio , pero también pueden activarse a través de la dependencia del voltaje. [ 12 ] La activación dependiente de Ca 2+ ocurre cuando el Ca 2+ intracelular se une a dos sitios de unión de alta afinidad : uno ubicado en el extremo C del dominio RCK2 ( Ca 2+ bowl) y el otro ubicado en el dominio RCK1. [ 7 ] El sitio de unión dentro del dominio RCK1 tiene una afinidad algo menor por el calcio que el Ca 2+ bowl, pero es responsable de una porción mayor de la sensibilidad al Ca 2+ . [ 14 ] El voltaje y el calcio activan los canales BK usando dos mecanismos paralelos, con los sensores de voltaje y los sitios de unión de Ca 2+ acoplándose a la compuerta de activación de forma independiente, excepto por una interacción débil entre los dos mecanismos. El Ca 2+ bowl acelera la cinética de activación a bajas concentraciones de Ca 2+ , mientras que el sitio RCK1 influye tanto en la cinética de activación como en la de desactivación. [ 13 ] Monod, Wyman y Changeux propusieron originalmente un modelo de mecanismo, conocido como el modelo MWC. El modelo MWC para los canales BK explica que un cambio conformacional de la compuerta de activación en la apertura del canal está acompañado por un cambio conformacional en el sitio de unión de Ca 2+ , lo que aumenta la afinidad de la unión de Ca 2+ . [ 14 ]

La activación de los canales BK dependiente de magnesio se activa a través de un sitio de unión de metales de baja afinidad que es independiente de la activación dependiente de Ca2 + . El sensor de Mg2 + activa los canales BK desplazando el voltaje de activación a un rango más negativo. El Mg2 + activa el canal solo cuando el dominio del sensor de voltaje permanece en el estado activado. El dominio de la cola citosólica (CTD) es un sensor químico que tiene múltiples sitios de unión para diferentes ligandos . El CTD activa el canal BK cuando se une con Mg2 + intracelular para permitir la interacción con el dominio del sensor de voltaje (VSD). [ 13 ] El magnesio está predominantemente coordinado por seis átomos de oxígeno de las cadenas laterales de residuos que contienen oxígeno, grupos carbonilo de la cadena principal en proteínas o moléculas de agua . [ 14 ] D99 en el extremo C del bucle S0-S1 y N172 en el bucle S2-S3 contienen oxígenos de cadena lateral en el dominio del sensor de voltaje que son esenciales para la unión de Mg2 + . Al igual que el modelo de activación dependiente de Ca²⁺, la activación dependiente de Mg²⁺ también puede describirse mediante un modelo de compuerta MCW alostérica. Mientras que el calcio activa el canal de forma prácticamente independiente del sensor de voltaje, el magnesio lo activa mediante una interacción electrostática con dicho sensor. [ 14 ] Esto también se conoce como el modelo de empuje, en el que el magnesio activa el canal empujando el sensor de voltaje a través de interacciones electrostáticas e involucra las interacciones entre cadenas laterales en diferentes dominios estructurales. [ 7 ] La ​​energía proporcionada por el voltaje, el Ca²⁺ y la unión de Mg²⁺ se propagará a la compuerta de activación de los canales BK para iniciar la conducción iónica a través del poro. [ 7 ]

Efectos sobre la neurona, el órgano y el cuerpo en su conjunto.

Nivel celular

Los canales BK ayudan a regular tanto la activación de las neuronas como la liberación de neurotransmisores . [ 15 ] Esta modulación de la transmisión sináptica y la descarga eléctrica a nivel celular se debe a la expresión de los canales BK junto con otros canales de potasio-calcio. [ 12 ] La apertura de estos canales provoca un impulso hacia el potencial de equilibrio del potasio y, por lo tanto, desempeña un papel en la aceleración de la repolarización de los potenciales de acción . [ 12 ] Esto permitiría una estimulación más rápida. [ 12 ] También desempeñan un papel en la configuración de la repolarización general de las células y, por lo tanto, en la hiperpolarización posterior (HPP) de los potenciales de acción. [ 16 ] El papel que tienen los canales BK en la fase rápida de la HPP se ha estudiado ampliamente en el hipocampo. [ 16 ] También puede desempeñar un papel en la inhibición de la liberación de neurotransmisores. [ 17 ] Hay muchos canales BK en las células de Purkinje en el cerebelo , lo que resalta su papel en la coordinación y función motora . [ 16 ] Además, los canales BK desempeñan un papel en la modulación de la actividad de las dendritas , así como de los astrocitos y la microglía . [ 17 ] No solo desempeñan un papel en el SNC ( sistema nervioso central ), sino también en las contracciones del músculo liso , la secreción de células endocrinas y la proliferación de células. [ 15 ] Varias subunidades γ durante el desarrollo temprano del cerebro están involucradas en la excitabilidad neuronal y, en las células no excitables, a menudo son responsables como fuerza impulsora del calcio. [ 12 ] Por lo tanto, estas subunidades pueden ser objetivos para tratamientos terapéuticos como activadores de los canales BK. [ 12 ] Existe evidencia adicional de que la inhibición de los canales BK evitaría el eflujo de potasio y, por lo tanto, reduciría el uso de ATP , lo que en efecto permitiría la supervivencia neuronal en entornos con bajo oxígeno. [ 12 ] Los canales BK también pueden funcionar como un neuroprotector en términos como limitar la entrada de calcio en las células a través deoxidación de metionina . [ 12 ]

Nivel de órgano

Los canales BK también juegan un papel en la audición . [ 16 ] Esto se encontró cuando se eliminó la subunidad BK α en ratones y se observó una pérdida progresiva de células ciliadas cocleares y, por lo tanto, pérdida de audición. [ 16 ] Los canales BK no solo están involucrados en la audición, sino también en los ritmos circadianos . Las proteínas de unión a Slo (Slobs) pueden modular los canales BK en función de los ritmos circadianos en las neuronas. [ 12 ] Los canales BK se expresan en el núcleo supraquiasmático (NSQ), que se caracteriza por influir en la fisiopatología del sueño. [ 16 ] Los activadores de los canales BK también pueden tener un efecto protector en el sistema cardiovascular . [ 12 ] A una baja concentración de calcio, los canales BK tienen un mayor impacto en el tono vascular . [ 12 ] Además, el sistema de señalización de los canales BK en el sistema cardiovascular tiene una influencia en el funcionamiento del flujo sanguíneo coronario . [ 12 ] Una de las funciones de la subunidad β en el cerebro incluye la inhibición de los canales BK, lo que permite la ralentización de las propiedades del canal, así como la capacidad de ayudar en la prevención de convulsiones en el lóbulo temporal . [ 12 ]

Nivel de función corporal

Las mutaciones de los canales BK, que resultan en una menor cantidad de expresión en el ARNm , son más comunes en personas que tienen discapacidades mentales (a través de hipofunción [ 17 ] ), esquizofrenia o autismo . [ 12 ] Además, el aumento de la repolarización causado por mutaciones en los canales BK puede conducir a dependencia del alcohol, inicio de discinesias , epilepsia o trastornos del movimiento paroxísticos . [ 12 ] Los canales BK no solo son importantes en muchos procesos celulares en el adulto, sino que también son cruciales para el suministro adecuado de nutrientes a un feto en desarrollo . [ 12 ] Por lo tanto, el estrógeno puede causar un aumento en la densidad de canales BK en el útero . [ 12 ] Sin embargo, se ha encontrado una mayor expresión de canales BK en células tumorales , y esto podría influir en la futura terapia del cáncer , que se discute más en la sección de farmacología. [ 12 ] Los canales BK son ubicuos en todo el cuerpo y, por lo tanto, tienen un gran y vasto impacto en el cuerpo en su conjunto y a un nivel más celular, como se discute.

Farmacología

Problemas potenciales

Surgen varios problemas cuando hay un déficit en los canales BK. Las consecuencias del mal funcionamiento del canal BK pueden afectar el funcionamiento de una persona de muchas maneras, algunas más potencialmente mortales que otras. Los canales BK pueden ser activados por contaminantes exógenos y gasotransmisores endógenos monóxido de carbono , [ 18 ] [ 19 ] óxido nítrico, [ 20 ] y sulfuro de hidrógeno. [ 21 ] Las mutaciones en las proteínas involucradas con los canales BK o los genes que codifican los canales BK están involucradas en muchas enfermedades. Un mal funcionamiento de los canales BK puede proliferar en muchos trastornos tales como: epilepsia , cáncer , diabetes , asma e hipertensión . [ 15 ] Específicamente, el defecto β1 puede aumentar la presión arterial y la retención de hidrosalina en el riñón . [ 15 ] Se ha encontrado que tanto las mutaciones de pérdida de función como las de ganancia de función están involucradas en trastornos como la epilepsia y el dolor crónico . [ 17 ] Además, los aumentos en la activación del canal BK, a través de mutantes de ganancia de función y amplificación, tienen vínculos con la epilepsia y el cáncer. [ 15 ] Además, los canales BK juegan un papel en los tumores así como en los cánceres. En ciertos cánceres se puede encontrar gBK, un canal iónico variante llamado canal BK de glioma . [ 16 ] Se sabe que los canales BK influyen de alguna manera en la división celular durante la replicación , lo que cuando no está regulado puede conducir a cánceres y tumores. [ 16 ] Además, un aspecto estudiado incluye la migración de células cancerosas y el papel en el que los canales BK pueden facilitar esta migración, aunque aún se desconoce mucho. [ 16 ] Otra razón por la que la comprensión del canal BK es importante radica en su papel en la cirugía de trasplante de órganos . Esto se debe a que la activación de los canales BK influye en la repolarización del potencial de membrana en reposo . [ 12 ] Por lo tanto, la comprensión es crucial para la seguridad en un trasplante efectivo.

Novedades actuales

Los canales BK pueden utilizarse como dianas farmacológicas para el tratamiento de varios trastornos médicos, incluido el ictus [ 22 ] y la vejiga hiperactiva . [ 23 ] Se han realizado intentos para desarrollar moléculas sintéticas dirigidas a los canales BK, [ 24 ] sin embargo, hasta el momento, estos esfuerzos han resultado en gran medida ineficaces. Por ejemplo, BMS-204352 , una molécula desarrollada por Bristol Myers Squibb , no logró mejorar el resultado clínico en pacientes con ictus en comparación con el placebo . [ 25 ] Sin embargo, se ha observado cierto éxito con el agonista de los canales BKCa, BMS-204352, en el tratamiento de los déficits observados en ratones knockout Fmr1 , un modelo del síndrome del cromosoma X frágil . [ 26 ] [ 27 ] Los canales BK también funcionan como bloqueadores en la isquemia y son objeto de investigación para su uso como terapia para el ictus. [ 12 ]

Direcciones futuras

Existen numerosas aplicaciones para estrategias terapéuticas que involucran canales BK. Se ha demostrado que el bloqueo de estos canales produce un aumento en la liberación de neurotransmisores, lo que sugiere futuras posibilidades terapéuticas para la mejora cognitiva , la memoria y el alivio de la depresión . [ 15 ] La respuesta conductual al alcohol también está modulada por los canales BK, [ 12 ] por lo que una mayor comprensión de esta relación puede contribuir al tratamiento de pacientes alcohólicos . El estrés oxidativo en los canales BK puede provocar los efectos negativos de la relajación cardiovascular en la reducción de la presión arterial, tanto en el envejecimiento como en las enfermedades. [ 12 ] Por lo tanto, el sistema de señalización puede participar en el tratamiento de la hipertensión y la aterosclerosis [ 12 ] mediante la modulación de la subunidad α para prevenir estos efectos perjudiciales. Además, el papel que desempeñan los canales BK en el cáncer y los tumores es limitado. Por consiguiente, existe un conocimiento actual escaso sobre aspectos específicos de los canales BK que puedan influir en los tumores y el cáncer. [ 16 ] Es fundamental realizar más estudios, ya que esto podría conducir a un gran avance en los tratamientos para quienes padecen cáncer y tumores. Se sabe que la epilepsia se debe a la hiperexcitabilidad de las neuronas, y los canales BK tienen un gran impacto en el control de dicha hiperexcitabilidad. [ 6 ] Por lo tanto, su comprensión podría influir en el tratamiento de la epilepsia. En general, los canales BK constituyen un objetivo para futuros agentes farmacológicos que podrían utilizarse para tratamientos beneficiosos de la enfermedad.

Ligandos

Abridores de canales

Bloqueadores de canales

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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