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Neutropenia congénita grave

La neutropenia congénita grave ( NCG ), también conocida como síndrome de Kostmann o enfermedad de Kostmann , es un grupo de trastornos raros que afectan la mielopoyesis , causa...

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La neutropenia congénita grave ( NCG ), también conocida como síndrome de Kostmann o enfermedad de Kostmann , es un grupo de trastornos raros que afectan la mielopoyesis , causando una forma congénita de neutropenia , generalmente sin otras malformaciones físicas. La NCG se manifiesta en la infancia con infecciones bacterianas potencialmente mortales. [ 2 ] Provoca infecciones piógenas graves. Puede ser causada por herencia autosómica dominante del gen ELANE o herencia autosómica recesiva del gen HAX1. Existe un mayor riesgo de leucemia y cánceres mielodisplásicos.

La mayoría de los casos de SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), que aumenta el recuento de neutrófilos y disminuye la gravedad y la frecuencia de las infecciones. [ 2 ] Aunque este tratamiento ha mejorado significativamente la supervivencia, las personas con SCN corren el riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo, como trastornos clonales hematopoyéticos ( síndrome mielodisplásico , leucemia mieloide aguda ).

La enfermedad de Kostmann (SCN3), el primer subtipo reconocido, fue descrita clínicamente en 1956. Este tipo presenta un patrón de herencia autosómica recesiva , mientras que el subtipo más común, SCN1, muestra una herencia autosómica dominante .

Presentación

Los lactantes con SCN presentan infecciones frecuentes: el 50 % tiene una infección significativa durante el primer mes de vida, y la mayoría de los demás antes de los seis meses. [ 3 ] Su etiología suele ser bacteriana, especialmente estafilocócica , y comúnmente incluyen abscesos, tanto cutáneos como de órganos internos, neumonía, mastoiditis (inflamación de la apófisis mastoides) y sepsis. Todas estas afecciones son potencialmente mortales para los lactantes. [ 4 ]

Genética

La forma más común, SCN1, es autosómica dominante.
La enfermedad de Kostmann, también conocida como SCN3, se hereda de forma autosómica recesiva.

La enfermedad de Kostmann, SCN3, se hereda de forma autosómica recesiva, pero el subtipo más común del síndrome de Kostmann, SCN1, es autosómico dominante. [ 7 ]

Una proporción significativa de SCN carece de una mutación conocida. [ 8 ] Los subtipos reconocidos del síndrome de Kostmann son:

La SCN ocasionalmente puede surgir de mutaciones SBDS . [ 8 ]

Uso

La neutropenia congénita grave (NCG) se utiliza como término general para todas las enfermedades que afectan principalmente a la mielopoyesis . El síndrome de Kostmann puede referirse específicamente a la enfermedad de Kostmann o utilizarse como sinónimo de NCG como término genérico . Estos subtipos de síndrome son fenotípicamente similares a pesar de originarse por diferentes anomalías genéticas. [ 3 ]

La enfermedad de Kostmann es una forma de neutropenia congénita grave (NCG), específicamente de tipo 3 (NCG3), [ 15 ] que es una afección autosómica recesiva rara en la que se detecta neutropenia crónica grave poco después del nacimiento. [ 7 ] [ 16 ] El trastorno fue descubierto en 1956 en una familia extensa del norte de Suecia por Rolf Kostmann, un médico sueco. [ 17 ] [ 18 ]

Aunque las mutaciones de más de 15 genes causan neutropenia congénita grave (en un sentido general) [ 19 ] no todas estas se consideran habitualmente como SCN. El uso clínico excluye dos amplias categorías de neutropenia congénita. Se excluyen las enfermedades que afectan abiertamente a múltiples sistemas en lugar de impactar la mielopoyesis de manera más prominente. Por lo tanto, SCN excluye la neutropenia grave que puede ocurrir en enfermedades congénitas como el síndrome de Shwachman-Diamond , el síndrome de Barth , el síndrome de Chédiak-Higashi , el síndrome WHIM y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ib. [ 19 ] Otro grupo de otros trastornos hereditarios diversos, como el síndrome de hiper IgM , el síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS), el síndrome de Griscelli (GS), PN, deficiencia de P14, síndrome de Cohen , enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) pueden mostrar neutropenia congénita, pero carecen de hallazgos de médula ósea típicos de SCN.

Este grupo de enfermedades también puede tener características adicionales como albinismo parcial , retinopatía o neuropatía , y no tienen tendencia a degenerar en leucemia mielógena aguda . [ 3 ]

deficiencia de GATA2

La deficiencia de GATA2 es un conjunto de trastornos causados ​​por un defecto común, a saber, mutaciones inactivadoras familiares o esporádicas en uno de los dos genes parentales GATA2 . Estas mutaciones autosómicas dominantes causan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, GATA2 . La proteína GATA2 es un factor de transcripción fundamental para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre hematopoyéticas , linfáticas y de otros tejidos . Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son deficientes y los individuos desarrollan con el tiempo manifestaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas u otras que pueden comenzar como anomalías aparentemente benignas, pero que comúnmente progresan a un trastorno más grave. Un pequeño pero significativo porcentaje de individuos con deficiencia de GATA2 presenta neutropenia congénita. Esta neutropenia suele ser leve, a menudo persiste durante años y, por lo tanto, no es un trastorno del síndrome de Kostmann. Sin embargo, con el tiempo, la deficiencia suele progresar hasta incluir trombocitopenia , mayor susceptibilidad a infecciones debidas, por ejemplo, a micobacterias atípicas o al virus del papiloma humano , disfunción de órganos no hematológicos, síndrome mielodisplásico y/o leucemia , en particular leucemia mielógena aguda . [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Fisiopatología

Las diversas mutaciones son responsables del inicio prematuro de la apoptosis en los mielocitos, generalmente en la etapa de promielocito, lo que conduce a su destrucción prematura o a la detención de su maduración en la médula ósea. [ 23 ] La producción ineficaz de neutrófilos conlleva una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos y una mayor susceptibilidad a las infecciones. Además, pueden existir otros cambios moleculares/genéticos subyacentes que producen mutaciones en el ADN e inestabilidad genómica, los cuales contribuyen al inicio y la progresión de esta enfermedad.

Diagnóstico

El diagnóstico de neutropenia congénita grave implica un enfoque sistemático que incluye un examen clínico cuidadoso, como análisis de sangre y pruebas genéticas, para confirmar la deficiencia de neutrófilos. [ 24 ] Esto incluye la verificación de mutaciones genéticas específicas asociadas con SCN. Los pacientes con SCN a menudo presentarán infecciones recurrentes y graves debido a recuentos de neutrófilos persistentemente bajos. [ 25 ] [ 26 ] Los pasos diagnósticos iniciales generalmente incluyen un hemograma completo (CBC) para evaluar los niveles reales de neutrófilos de un paciente. [ 27 ] El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) crónicamente menor de 500/mm 3 , generalmente menor de 200/mm 3 , es el signo principal de SCN. Otros elementos incluyen la gravedad de la neutropenia, la cronología (desde el nacimiento; no aparece más tarde) y otros hallazgos normales (hemoglobina, plaquetas, salud general del cuerpo). [ 26 ] Otros elementos incluyen la gravedad de la neutropenia, la cronología (desde el nacimiento; no aparece más tarde) y otros hallazgos normales (hemoglobina, plaquetas, salud general del cuerpo). La neutropenia aislada en lactantes puede ocurrir debido a infecciones virales, neutropenia autoinmune infantil, supresión de la médula ósea por un fármaco o toxina, hiperesplenismo y transferencia placentaria pasiva de IgG materna. [ 24 ]

También se recomienda una biopsia de médula ósea para evaluar la función de la médula ósea y eliminar preocupaciones o descartar otros posibles trastornos hematológicos. [ 28 ] La médula ósea generalmente muestra precursores de granulocitos tempranos , pero el desarrollo mielopoyético se detiene ("se detiene") en la etapa de promielocito y/o mielocito , por lo que se observan pocas formas maduras. [ 29 ] Luego se realiza una prueba genética para detectar mutaciones en genes que se han encontrado comúnmente vinculados a SCN; esto incluye genes como ELANE , HAX1 , G6PC3 y GF1, que son críticos para el desarrollo adecuado de los neutrófilos, así como la producción y función de estas células hematopoyéticas. [ 30 ] [ 31 ] La prueba genética es esencial para distinguir SCN de otros trastornos de neutropenia. El análisis genético también proporciona información sobre los patrones de herencia, ya que SCN puede heredarse de forma autosómica dominante , autosómica recesiva o, en casos muy raros, de herencia ligada al cromosoma X. [ 28 ] Estos procesos de diagnóstico integral permiten una clasificación precisa de la SCN basada en análisis genéticos, sintomáticos y clínicos, lo que lleva a un tratamiento específico para la SCN. [ 28 ]

Tratamiento

La administración regular de factor estimulante de colonias de granulocitos exógeno ( filgrastim ) mejora clínicamente el recuento de neutrófilos y la función inmunitaria, y es el pilar del tratamiento, aunque esto puede aumentar el riesgo de mielofibrosis y leucemia mieloide aguda a largo plazo. [ 32 ]

Más del 90% de los casos de SCN responden al tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos ( filgrastim ), lo que ha mejorado significativamente la supervivencia.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 Dale DC, Makaryan V (2018) [2002]. "ELANE-Related Neutropenia" . GeneReviews . PMID 20301705. Recuperado el 12 de agosto de 2019 . 
  2. 1 2 Boztug, K; Appaswamy, G; Ashikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyán, F; Gatzke, Alaska; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, yo; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Monkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1 de enero de 2009). "Un síndrome con neutropenia congénita y mutaciones en G6PC3" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (1): 32– 43. doi : 10.1056/nejmoa0805051 . PMC 2778311 . PMID 19118303 .  
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Lecturas adicionales

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  • Busque Neutropenia para ver los proyectos en curso. Archivado el 29/08/2021 en Wayback Machine en Orphanet.
  • Neutropenia congénita grave (NCG) asociada a síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (SIMO).
  • Neutropenia congénita grave en la Oficina de Enfermedades Raras de los NIH.