dominio Kunitz

Los dominios Kunitz son los dominios activos de las proteínas que inhiben la función de las enzimas degradadoras de proteínas o, más específicamente, los dominios de tipo Kunitz son inhibidores de proteasas . Son relativamente pequeños, con una longitud de aproximadamente 50 a 60 aminoácidos y un peso molecular de 6 kDa . Ejemplos de inhibidores de proteasas de tipo Kunitz son la aprotinina (inhibidor de tripsina pancreática bovina, BPTI), la proteína precursora amiloide de Alzheimer (APP) y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). El inhibidor de proteasa Kunitz STI , el inhibidor de tripsina estudiado inicialmente por Moses Kunitz , se extrajo de la soja .

Los dominios Kunitz independientes se utilizan como marco para el desarrollo de nuevos fármacos . ^{[ 2 ]}

La estructura es un plegamiento alfa+beta rico en enlaces disulfuro . El inhibidor de tripsina pancreática bovina es una estructura modelo ampliamente estudiada. Ciertos miembros de la familia son similares al péptido anticoagulante de la garrapata (TAP, P17726 ). Este es un inhibidor altamente selectivo del factor Xa en las vías de coagulación sanguínea. ^{[ 3 ]} Las moléculas de TAP son altamente dipolares , ^{[ 4 ]} y están dispuestas para formar una lámina beta antiparalela de dos hebras retorcida seguida de una hélice alfa . ^{[ 3 ]}

La mayoría de las secuencias que tienen este dominio pertenecen a la familia de inhibidores MEROPS I2, clan IB; la familia de inhibidores de tripsina pancreática bovina/Kunitz, inhiben proteasas de la familia S1 ^{[ 5 ]} y están restringidas a los metazoos con una sola excepción: Amsacta moorei entomopoxvirus , una especie de poxvirus . Son proteínas alfa/beta cortas (alrededor de 50 a 60 residuos de aminoácidos) con pocas estructuras secundarias. El plegamiento está restringido por tres enlaces disulfuro. El ejemplo tipo para esta familia es BPTI ^{[ 6 ]} (o inhibidor de proteasa básica), pero la familia incluye muchos otros miembros, ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} como la proteasa básica del veneno de serpiente; inhibidores de inter-alfa-tripsina de mamíferos ; tripstatina , un inhibidor de tripsina de mastocitos de rata; un dominio encontrado en una forma de empalme alternativo de la proteína beta amiloide de Alzheimer; dominios en los extremos C de las cadenas alfa-1 y alfa-3 de los colágenos tipo VI y tipo VII ; precursor del inhibidor de la vía del factor tisular; e inhibidor de la proteasa Kunitz STI contenido en las semillas de leguminosas .

Los dominios de Kunitz son péptidos estables e independientes , capaces de reconocer estructuras proteicas específicas, y también actúan como inhibidores competitivos de proteasas en su forma libre. Estas propiedades han impulsado el desarrollo de fármacos biofarmacéuticos a partir de dominios de Kunitz. Los dominios candidatos se seleccionan de bibliotecas moleculares que contienen más de 10 millones de variantes mediante técnicas de visualización como la visualización de fagos ^{[ 11 ]} , y pueden producirse a gran escala mediante organismos modificados genéticamente .

El primero de estos fármacos en comercializarse fue el inhibidor de la calicreína ecallantide , utilizado para el tratamiento del angioedema hereditario . ^{[ 11 ]} Fue aprobado en Estados Unidos en 2009. ^{[ 12 ]} Otro ejemplo es depelestat , un inhibidor de la elastasa de neutrófilos que se sometió a ensayos clínicos de fase II para el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda en 2006/2007 ^{[ 13 ]} y también se ha descrito como un posible tratamiento inhalable para la fibrosis quística . ^{[ 14 ]}

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

• AMBP , APPL2 , APP
• COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
• PAPLN ,
• SPINLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
• TFPI , TFPI2
• WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2

Varios inhibidores de proteasas vegetales de la familia Kunitz, la familia de proteínas Kunitz-STI , incluyen un pliegue de trébol beta . ^{[ 15 ]}